DE2350124A1

DE2350124A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2350124A1
Application number: DE19732350124
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr Buechel; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-10-05
Filing date: 1973-10-05
Publication date: 1975-04-10
Also published as: FR2247232A1; US3987180A; FR2247232B1; LU71043A1; JPS5063121A; IE39933L; NL7413137A; IL45765A0; ZA746346B; IL45765A; GB1462498A; IE39933B1; BE820704A; AU7401974A

Description

¹^i /He- ^⁵ Leverkusen. Bayerwerk

^{11 (Eha)} Zh. Okt. 1973

Antimikrobielle Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 1 -Propylimidazolyl-derivaten und deren Salze als antimikrobielle
Mittel, insbesondere als Antimykotika.

Es wurde gefunden, daß die 1-Propyl-imidazolyl-derivate der Formel

!H
■ - . . - ^r3 (D

C
I

in welcher

R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
R² für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,

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R für Alkyl, Cycloalkyl und weiterhin für Wasserstoff

2
stehen kann, wenn R nicht Wasserstoff bedeutet,

und deren nichttoxische, physiologisch verträglichen Salze gute antimikrobiell, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Überraschenderweise zeigen die 1-Propyl- imidazolyl-derivate der Formel I und ihre Salze eine hervorragende antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden 1-Propyl-imidazolyl-derivate sind durch die Formel I allgemein definiert.

2 3

Als Alkyl R und R steht vorzugsweise geradkettiges oder

verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff-

2 3 atomen. Beispielhaft seien als Alkyl R und R^y folgende Reste genannt: Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und n-,i- und t-Butyl.

2 3

Besonders bevorzugt stehen als Alkyl R Methyl und alo Alkyl R

t-Butyl.

Ale Cycloalkyl R^ stehen vorzugsweise Reste mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien als Cycloalkylreste R folgende Reste genannt: Cyclohexyl, Cyclopentyl. Gegebenenfalls substituiertes Aryl R und R und gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R enthält vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und im Falle von Aralkyl 1 bis 2 Kohlenstoff atome im Alkylteil. Beispielhaft seien der Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylrest genannt.

Die Aryl- oder Aralkylreste R können einen oder mehrere, vorzugsweise

1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise infrage: Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n- und i-

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Propyl oder η-, i- und t-Butyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, z.B. Methoxy, Äthoxy, Trifluorraethoxy, Trifluormethylthio, Pentafluoräthoxy, Nitro, Amino, o- und p-ständiges Phenyl.

Aryl R kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise infrage: Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl oder n-, i_r und t-Butyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Halogenatomen, wobei als Halogenatome insbesondere Fluor und/oder Chlor stehen, z.B. Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, und im Falle von Halogenalkoxy und Halogenalkylthio 3 bis 5 Halogenatomen, wobei als Halogenatome insbesondere Fluor und/oder Chlor stehen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluormethylthio, Chlordifluormethylthio, Pentafluoräthoxy, Nitro, Amino, ο- und p-ständiges Phenyl und Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil.*

Besonders bevorzugt steht Aryl R für.gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, t-Butyl und/oder Phenyl ein bis

dreifach substituiertes Phenyl. Aryl R steht besonders bevorzugt für Phenyl.

Besonders bevorzugt sind Yerbindungen der Formel I, in welchen R für die Reste Phenyl, Chlorphenyl, insbesondere m- und p-Chlorphenyl, Dichlorphenyl, insbesondere 2,4-Dichlorphenyl, Fluorphenyl, insbesondere p-Fluorphenyl, Bromphenyl, insbesondere p-Bromphenyl, und Chlormethylphenyl, insbesondere A-Chlor^-methyl-phenyl, R² und R⁵ für Alkyl mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und t-Butyl oder R für Wasserstoff stehen und im Falle eines Salzes das Salz

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einer anorganischen Säure, insbesondere das Hydrochlorid oder das Nitrat vorliegt. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der !Formel I, in welcher R¹ für 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl,

•ζ. ρ

R^J für t-Butyl und R für Wasserstoff oder Methyl stehen und im Falle eines Salzes das Hydrochlorid oder Nitrat vorliegt.

Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in der erythro- wie in der threo-Form erhältlich; die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation oder über ihre weinsauren Salze. Vorwiegend liegen sie als Razemate vor.

Die erythro- wie auch die threo-Form können nach den allgemein üblichen Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Physiologisch verträgliche, nichttoxische Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze mit allen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendbaren Säuren. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktioneile Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Corbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien genannt:

1-(Imidazolyl-1 * )-2-(p-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-

pentan,

1 -(Imidazolyl-1')-2-(m-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-

pentan,

1-(Imidazolyl-1 · )-2-(2,4-dichlorphenoxy)-3-hydroxy-4,4-dime thyl-pentan,

1-(Imidazolyl-1') -2- (p-f luorphenoxy )-3-hydroxy-4,4-dime thylpentan,

1-(Imidazolyl-1' )-2-phenoxy-3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan, Le A 15 270 _4_

00815/1220

1-(Imidazolyl-1')-2-(p-chlorphenoxy)-3-hydroxy-3,4,4-trimethyl-

pentan,

1-(Imidazolyl-1')-2-(o-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-

pentan,

1-(Imidazolyl-1·)-2-(p-chlorphenoxy)-3-hydroxy-3-benzyl-4,4-

dimethyl-pentan,

1-(Imidazolyl-1')-2-(2-methyl-4-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4t4-

dime thyl-pentan,

1-(Imidazolyl-1')-2-phenoxy-3-cyclohexyl-3-hydroxy-propan.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt. Sie können gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden^ indem man 1- Propyl-imidazole der Formel

(II)

in welcher

R und Ir die oben angegebene Bedeutung haben,

nach allgemein üblichen Methoden gegebenenfalls bei gleich-

zeitiger Einführung des Restes R , welcher die oben angegebene Bedeutung hat, reduziert.

Die Reduktion kann (a) z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Raney-llickel, und eines polaren Lösungsmittels, z. B. Methanol, bei 2o bis 5o°C oder (b) mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei 2o bis 12o°C und darauffolgender Hydrolyse, oder (c) mit komplexen Hydriden (z. B. mit Natriumborhydrid) in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, z. B. Methanol, bei O bis 3o°C und darauffolgender Hydrolyse, z. B. mit wässriger- Salzsäure, oder (d) mit Pormamidinsulfinsäure und Alkalihydroxid, z. B. Natriumhydroxid in wässriger Lösung bei 2o bis 1oo°C in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, z. B*. Äthanol, erfolgen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der

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Formel I können auch hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel II reduzierend alkyliert, cycloalkyliert, aralkyliert oder aryliert mittels Grignard-Reagenzien, wie Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden (vorzugsweise Jodiden und Bromiden), z. B. mit Methylmagnesium- ;jodid in wasserfreiem Diäthyläther bei 2o bis 80⁰C und anschließend hydrolysiert, z. B. mit wässriger Ammoniumchloridlösung. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden nach üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt, z. B. indem man gegebenenfalls nach Abdeatillieren des Lösungsmittels das Gemisch mit Wasser und organischen Lösungsmitteln, z. B. Essigsäureäthylester oder Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene Rückstand wird gegebenenfalls durch Umkristallisation oder Salzbildung gereinigt.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z. B. durch Lösen der Base in Äther, z. B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure, z. B. Chlorwasserstoff, erhalten werden und in bekannter Weise, z. B. durch Abfiltrieren isoliert und gewünschtenfalls gereinigt werden.

1-Propyl-imidazole der Formel II können-gemäß einem eigenen älteren Vorschlag ^/"Deutsche Patentanmeldung P 22 42 454.0

vom 29· August 1972_J7 hergestellt werden, indem man

a) Verbindungen der Formel

R¹O - CH - C - R⁵ _(III) CH₂-R₄

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in welcher

R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

R für Chlor, Brom oder die Hydroxylgruppe steht,

mit Imidazol gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, beispielsweise Toluol, bei Temperaturen von 80 bis 150⁰C umsetzt, oder indem man

b) Verbindungen der Formel -

-Hal O R¹O-C-C-R³ (IV)

CH₃

in welcher

R und R die oben angegebene Bedeutung haben und Hai für Chlor oder Brom steht,

mit Imidazol in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, bei Temperaturen von 60 bis 120⁰C in Gegenwart von Säurebindern umsetzt. Die Verbindungen der Formel II werden in üblicher Weise isoliert und gereinigt.

Die bei der Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III, in denen R für die Hydroxylgruppe steht, sind bislang noch nicht bekannt, können aber nach allgemein üblichen Methoden hergestellt werden. Sie werden beispielsweise erhalten, indem man Phenole oder Naphthole der Formel

R¹OH (V)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

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mit Halogenketonen der Formel

HaI-CH₂-CO-R³ (Vl)

in welcher

R³ die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für Halogen, insbesondere Chlor und Brom, steht

in bekannter Weise kondensiert und das erhaltene Keton der Formel

R¹O-CH₂-CO-R³ (VII)

in welcher

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

nach üblichen Methoden in Gegenwart von Alkali, z.B. wäßriger Natronlauge, mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Mitteln, z.B. eine 4O$ige wäßrige Formaldehydlösung, in einem inerten organischen lösungsmittel, z.B. Äthanol, bei erhöhter Temperatur, z.B. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und das gewünschte Produkt auf die übliche Weise isoliert und reinigt.

Die bei der Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (III), in denen E für Halogen steht, sind noch nicht bekannt, können aber nach üblichen Methoden hergestellt werden, z.B. indem man das Ätherketon der Formel (VI) wie oben erläutert, in Gegenwart von Alkali mit Formaldehyd

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oder Formaldehyd abgebenden Mitteln zur Reaktion bringt und ■ anschließend die erhaltene Verbindung der Formel (III), in welcher K für OH steht, mit einem Halogenierungsmittel, vrle Thionylchlorid, in einem Inerten, polaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, bei Raumtemperatur umsetzt und das gewünschte Endprodukt in üblicher Weiae isoliert und gegebenenfalls reinigt.

Die bei der Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenverbindungen der Formel (IV) sind bislang noch nicht bekannt, sie können jedocn nach allgemein üblichen Methoden hergestellt werden, z. B. dadurch, daß man Phenole oder Naphthole der Formel (V) in üblicher Weise mit einem Halogenketon der Formel .

HaI-CH-CO-H⁵ (VII)

CH,

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und Hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet,

umsetzt. Das aktive oC-ständige Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise, z. B. mit elementarem Brom in Tetrachlorkohlenstoff, bei 4o bis 5o°C gegen Halogen ausgetauscht. Das gewünschte Produkt wird in bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisch.es Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermöphyton-

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Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune und biphasische Pilze wie Histoplasma, Coccidioid.es, Sporotrichum. Die Aufzählung dieses Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der. Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

AUe Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,

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deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen', inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, "halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g). Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole, oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. C^.-Alkohol mit C^-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler

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und Emulgatoren, ζ. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben.dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstüffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, wie z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa o,1 bis 99,5_f vorzugsweise von etwa o,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 1o bis etwa 3oo, vorzugsweise 5o bis 2oo mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und. der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall^ innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden.

1. Ermittlung der antimykotischen Wirksamkeit in vitro. (Reihenverdünnungstest)

Versjuchsbeschreibung:

Als· Nährsubstrat diente Sabourauds' milieu d'epreuve. Die Bebrütungstemperatur"betrug 28°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden. Als Testerreger wurden Candida albicans und Trichopyton mentagrophytes sowie Penicillin commune, Aspergillus niger und Micosporon felineum, Cocciodiodes immitis, Torulopsis glabrata und andere weniger bedeutsame Erreger eingesetzt.

Tabelle A gibt an, bei welcher Konzentration kein Wachstum mehr feststellbar ist.

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^, Tabelle A : In vitro-Prüfung

^φ Minimale Hemmkonzentration bei

Nährmedium

_Μ Wirkstoff ο

Beispiel Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus Nr. mentagrophytes albicans commune niger

O (O OO

OH

^)-O-CH-CH-C (CHi), < I ⁵

L/X ί/lln

!' N

ro ro co

_ OH /"" ¹Vo-CH-CH-C(CH,),

Ol ^qH2

>64

C 1-/'

OH -CH-C (CH,)

CH

64

* Fortsetzung Tabelle A

i> "

VJI

Wirkstoff Beispiel Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus

Nr. mentagrophytes albicans commune niger

O XD OO

OH

V-/

^NVO-CH-CH-C(CH₃ )₃ ^2

I' ¹L

64⁺

OH

Cl-' vVo-CH— C — C(CH,).,

2 V-

64⁺ >64

> 64

CH,

OH ι

Cl-(^v)-O-CH-CH-C (CH₃)

6h έ

-2

-N 64

>64

ro co cn

(D

Fortsetzung Tabelle A

Ul

ro -j ο

Wirkstoff Beispiel Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus

Nr. mentagrophytes albicans commune niger

OH

CH,

ι <■

64

Λ 64

00

OH ι -CH- C-¹

CH,

Ii

64

'OH

CH,

32

64

> 64

2. Antimykotische Wirkung, der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen im Tierexperiment.

a) Lokalanwendung bei der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie (Erreger: Trichophyton mentagrophytes)

Versuchsbeschreibung:

Eine l$ige Lösung· der Wirkstoffe in einem Dimethylsulfoxid/ Glycerin/Wasser-Gemisch (1:3:6) oder in Polyäthylenglykol 400 wurde während 11 bis 14 Tagen lokal appliziert, nachdem die Trichophytie experimentell erzeugt worden war.

Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle B wieder-gegeben.

Tabelle B

Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bei der Meerschweinchen-Trichophytie

Verbindung aus Wirkung bei

Beispiel Nr. Trichophyton mentagrophytes

7 xx

9 xx

Zeichenerklärung: xx schwache Wirkung d.h. langsames Abheilen

der Infektion

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-ίο. ^{: :}

b) Wirkung "bei oraler Applikation auf die Quinckeanum Trichophytie der weißen Maus.

Mit Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht, täglich zweimal
Ms zum achten Tag der Infektion per os gegeben, konnte das Angehen der Quinckeanum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden.

Das Ergebnis ist aus Tabelle C zu entnehmen.

Tabelle C

Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bei der Qüinckeanum-Trichophytie der weißen Maus.

Verbindung aus Orale Wirkung bei

Beispiel Nr. Trichophyton mentagrophytes

7 xx

9 xx

XX = Wirkung, weniger als 30 % der Tiere zeigte Infektionszeichen.

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c) Candidose der Mäuse.

Versuchsbeschreibung:

Mäuse ,vom Typ SPP-CF₁ wurden intravenös mit l-2x IO logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt. Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Tiberlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5$·

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle D zusammengefaßt.

Tabelle D	Mäuse-Candidose. ·
Wirkung bei	aus Wirkung bei Mäuse-Candidose
Verbindung Beispiel Nr
6	•f+ +
7
9	++
3

Zeichenerklärung Tabelle D:

+++++ sehr gute Wirkung=9C$ Überlebende am 6.Tag p.i.

++++ gute Wirkung=80#· Überlebende am 6.Tag p.i.

+++ Wirkung=60-80% Überlebende am 6.Tag p.i.

++ schwache Wirkung=5O-6O$ Überlebende am 6.Tag p.i.

Le A 15 27o · -.. 21 -

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Beispiele für als Arzneimittel verwendbare Lösungen, Salben, Suspensionen und Tabletten:

a)- l$ige Lösung zur lokalen Behandlung:

Zu 1 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird unter Umrühren und leichtem Erwärmen so viel Polyäthylenglykol 400 zugegeben, daß insgesamt 100 g Lösung entstehen.

b) l$ige Salbe zur lokalen Behandlung:

1 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird mit 5 g dickflüssigem Paraffinöl angerieben. Anschließend wird so viel Salbengrundlage aus Paraffinöl und Polyäthylen zugegeben, daß insgesamt 100 g Salbe entstehen.

c) !Obiger Suspensionssaft zur oralen Applikation: -

Zu einer Mischung von 10 g des gemäß Beispiel 1 erhältlichen Wirkstoffes und 0,05 g Saccharinnatrium und 2 g kolloidaler Kieselsäure und 0,2 g Pfefferminzöl wird so viel Pflanzenöl zugefügt, daß insgesamt 100 g Suspensionssaft entstehen.

d·) 200 mg Wirkstoff enthaltende Tablette zur oralen Applikation:

2 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung werden zusammen mit 1 g Milchzucker und 0,3 g Maisstärke mit 0,1 g Maisstärkekleister granuliert. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit ca. 4 bis 6 mm Maschenweite geschlagen und getrocknet. Dieses getrocknete Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,8 bis 1 mm Maschenweite homogenisiert und dann mit 0,15 g Stärke und 0,02 g Magnesiumstearat vermischt. Die so erhaltene Mischung wird zu IC Tabletten verpreßt.

Die übrigen Wirkstoffe können in gleicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden.

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BAD ORIGINAL

-η-

Chemische Herstellungsbeispiele Beispiel 1

-O-CH-CH-

C(I

^!H2

15,3 g (ö,o5 Mol) 1-(Imida'zolyl-1')-2-(p-chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-pentan-3-on werden in 15o ml Methanol gelöst. Dazu werden bei O bis 5⁰C 2,9 g (o,o8 Mol) Natriumborhydrid gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wird vorsichtig mit 1o ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, das Reaktionsgemisch nochmals über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in 25o ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nach dem Extrahieren mit zweimal je 1oo ml Methylenchlorid wird die organische Phase zweimal mit je 1oo ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 1oo ml Cyclohexan aufgekocht, heiß abgesaugt und getrocknet.

Man erhält 13,4 g (87 # der Theorie) 1-(Imidazolyl-1·)-2-(p-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan vom Schmelzpunkt 163 bis 17o°C.

Das Ausgangsprodukt wird folgendermaßen hergestellt:

Le A 15 27.0 - 23 -

509 8 15/122 9

-Mr-

Cl-^)-O-CH-GO-C(CH,)

-N Variante a):

16,0 g (0,05 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on werden in 120ml Acetonitril mit 12g (0,207 MoI) Imidazol 12 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bis fast zur Trockne abdestilliert, anschließend werden 50ml Äther und 50ml gesättigte ätherische Chlorwasserstofflösung zugegeben. Das entstandene Öl wird abdekantiert, mit dreimal je 50ml Äther aufgekocht und die Ätherphase abdekantiert. Das hinterbleibende Öl wird mit 120ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 50ml V/asser versetzt, 20g festes Natriumbicarbonat zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit zweimal je 50ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 50ml Wasser zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Öl wird mit Ligroin/Petroläther angerieben, wobei es kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin/Petroläther erhält man 2,6 g !-(Imidazolyl-l¹)-2-(p-chlorphenoxy)-4,4-dimethylpentan-3-on (das sind 17% der Theorie) vom Schmelzpunkt 68-73⁰G.

Das Ausgangsprodukt 2-(4-Chlorphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on wird durch Bromierung von 2-(4-Chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-pentan-3-on mit elementarem Brom in Tetrachlorkohlenstoff bei 40⁰-50°C gewonnen; Schmelzpunkt: 95⁰G.

Le A 15 27o . - 24 -

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Variante b);

1-(Imidazolyl-1·)-2-(p-chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-pentan-3-on kann aber auch hergestellt werden, wenn man 22,6 g (o,1 Mol) 1_(p_Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-butan-2-on in 2oo ml Äthanol löst und dazu 2o g (o,24 Mol) 4o proz. Formaldehydlösung und danach etwa 5 ml 1o#ige Natronlauge bis zum pH 9 zugibt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther gut nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein Öl; rohes 2-(p-Chlorphenoxy)-1-hydroxy-4,4-dimethylpentan-3-on.

25,6 g (o,1 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-1-hydroxy-4_t4-dimethylperitan-3-on werden in 2oo ml Toluol aufgenommen, dazu 1o,2 g (o,14 Mol) Imidazol zugetropft und die Reaktionslösung 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das erhaltene Öl wird mit 1oo ml Wasser versetzt und zweimal mit je 1oo ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit zweimal 5o ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält ein öl, das in 5ο ml Äther aufgenommen und mit 5ο ml mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Äther versetzt wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, das resultierende Öl mit einem Gemisch aus 5oo ml Ligroin und 3oo ml Essigester aufgenommen und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem vorsichtigen Abgießen der entstandenen Lösung und Abkühlen derselben fallen 16,8 g (49 $> der Theorie) 1-(Imidazolyl-1' )-2-(p-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4,4-dimethylpentan-hydroChlorid aus, die abfiltriert werden. Hieraus kann die Base in üblicher Weise, z. B. durch Auflösen in Wasser, Alkalisch-Steilen und Extraktion mit Äther oder Essigester, gewonnen werden.

Le A 15 27o - 25 -

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Beispiel 2

Zu einer Suspension von 2,4 g(o,1 Mol) Magnesiumspänen in 3o ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 1o,7 g (o,1 Mol) Benzylchlorid in 5o ml wasserfreiem Äther so zugetropft, daß eine langsame, aber stetige Reaktion eintritt. Wenn alles Benzylchlorid zugegeben ist, läßt man noch 3o Minuten weiterreagieren und tropft dann eine lösung von 15,3 g (o,o5 Mol) 1-(lmidazolyl-1')-2-(p-chlorphenoxy)-4,4-dimethylpentan-3-on in 25o ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach 15stündigem Rückflußerhitzen wird die Lösung, wenn sie abgekühlt ist, in 5oo ml wässrige 1o proz. Ammoniumchloridlösung eingerührt und 5o ml konzentrierte Ammoniaklösung zugegeben. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 1oo ml Essigester zugegeben, die organische Phase abgetrennt, viermal mit je 5o ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 1oo ml Cyclohexan aufgekocht, heiß abgesaugt und getrocknet·.

Man erhält 12,5 g (63 $> der Theorie) 1-(lmidazolyl-1»)-2-(p-chlorphenoxy)-3-benzyl-3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan vom Schmelzpunkt 179 bis 181⁰C

Analog werden die Beispiele der folgenden Tabelle 1 hergestellt.

Le A 15 27o - 26 -

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Tabelle 1

OH

R¹O - CH-C- R³
ι i2

CHo R
ι *-

Beispiel R¹ R² R³ Schmelzpunkt ⁰C

H C(CH,), 162-163

H C(CH₃) 3 132-133.

H G(CH,), ' 198-202

^νσι

H C(CH₃)3 ^; 146-148

H C(CH₃)3 163-164

^x- τι π (πτΐ ^ ίτ β

. ζ ίΐ ^ V^-Ti₂ J ~ JLJ.Ö

^σ1 ,_-/ ^CH3 C(CH₃)₃ 155

Le A 15 27ο "- 27 -

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Claims

Patentansprüche

1.) Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-Propyl-imidazolyl-d.erivat der Formel

OH

R¹O-CH-Q-R⁵

CH₂ I

in welcher

R für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, R² für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegeDenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,

R^ für Alkyl, Cycloalkyl und weiterhin für Wasser-

2 stoff stehen kann, wenn R nicht Wasserstoff

bedeutet,

und/oder deren nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salzen.

2.) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 - Propyl-imidazolyl-derivate gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

3·) Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Propyl-imidazolyl-derivate gemäß der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.

Le A 15 27o - 28 -

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