DE2719562A1 - 3, 4-dihydrocarbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

29 251 o/wa

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD., TOKYO/JAPAN

3,4-Dihydrocarbostyrilderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft 3 ^-Dihydrocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I)

R-

OH
OCH₂-CHCH₂N

NHR

R-

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(D

worin R₁ eine Alkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, R~ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenoxyalkylgruppe, oder worin R₂ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden können, nämlich Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino und 1-Piperazinyl, wobei diese Gruppe durch eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, mit dem Proviso, dass, wenn die Gruppe -NHR.. in der 8-Stellung des 3,4-Dihydrocarbostyrilkerns gebunden ist, bei dem R.. eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet und einer der R₃-und R^-Reste ein Wasserstoffatom bedeutet, die andere R_- und R.,-Gruppe keine Alkylgruppe darstellen kann. Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, sowie das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und der Salze.

Es ist bekannt, dass gewisse Carbostyrilderivate brauchbare pharmakologische Aktivitäten aufweisen. Typische Verbindungen dieser Art werden beispielsweise in Journal öf Medical Chemistry, Bd. 15, Nr. 3, S. 260-266 (1972), japanische Patentanmeldung Nr. 38789/1971 und Chemical Abstracts, 62, 16212e (1965) und dergleichen beschrieben. Diese Literaturstellen lehren, jedoch nicht, dass Verbindungen mit einer grossen Vielfältigkeit von substituierten Aminogruppen an der 6-, 7- oder 8-Stellung des 3,4-Dihydroearbostyrilrectec auegezeichnete ß-adrsnorezeptorische Blockierungsaktivitäten aufweisen.

Es sind schon verschiedene Carbostyrilverbindungen mit

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ß-adrenorezeptorischen Blockierungsaktivitäten beschrieben worden. Hierzu wird beispielsweise auf die US-Patentschriften 3 340 266, 3 910 924 und 3 953 456, sowie auf die DT-OS 2 549 889 verwiesen, aus welcher 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate mit einer (2-Hydroxy-3-substituierten-amino)propoxygruppe in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des 3,4-Dihydrocarbostyrilkerns bekannt sind und die ß-adrenorezeptorische Blockierungsaktivitäten aufweisen, d.h. ß-Blocker sind. Auch in der japanischen Patentanmeldung 48676/1976 ( am 26. April 1976 offengelegt) sowie 52177/1976 (veröffentlicht am 8. Mai 1976) werden 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen mit einer (2-Hydroxy-3-substituierten-amino)propoxygruppe in der 5-Stellung und einer Nitrogruppe, einer Acetamidogruppe oder einer Aminogruppe in der 8-Stellung beschrieben, die als ß-Blocker geeignet sind.

Diese ß-Blocker sind jedoch im allgemeinen contraindiziert bei Patienten, die unter Bronchialasthma leiden und es besteht deshalb ein Bedürfnis, solche ß-Blocker zu entwickeln, die eine hohe Cardioselektivität aufweisen.

In der DT-AS 2 615 406 und der US-Patentanmeldung Serial Nr. 778 539 vom 17. März 1977 (DT-AS 2 711 719, eingereicht am 17. März 1977) werden Carbostyrilverbindungen beschrieben, mit einer (2-Hydroxy-3-substituierten-amino)propoxygruppe in der 5-Stellung des Carbostyril- oder 3,4-Dihydrocarbostyrilkerns, wobei diese Verbindungen eine cardioselektive ß-adrenorezeptorische Blockierungsaktivität aufweisen.

Solche cardioselektiven ß-Blocker wären für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Angina Pectoris, Herzarrhythmien und Hochdruck sehr brauchbar. Die Verbindungen der vorliegenden

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Erfindung weisen ebenfalls eine ausgezeichnete Cardioselektivität auf, die besser als bei den bekannten Verbindungen ist und sie sind geeignet für die Behandlung und für die Prophylaxe bei Flerzkrankheiten und bei Patienten die an chronischen verschliessenden Lungenkrankheiten, wie Bronchialashtraa, leiden.

Aufgrund von ausführlichen Untersuchungen wurde festgestellt, dass 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der Formel (I) und deren pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze eine ausgezeichnete cardioselektive ß-Blockierungsaktivität aufweisen.

Die Erfindung betrifft 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I)

OH
OCH₂-CHCH₂N

NHR

worin R₁ eine Alkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenoxyalkylgruppe, oder worin R₂ und R₃ zusammen

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mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden können, nämlich Piperidino, Pyroolidino, Morpholino und 1-Piperazinyl, wobei diese Gruppe durch eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, mit dem Proviso, dass wenn die Gruppe -NHR₁ in der 8-Stellung des 3,4-Dihydrocarbostyrilkerns gebunden ist, bei dem R₁ eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet und einer der R_?- und R₃-Reste ein Wasserstoffatom bedeutet, die andere R₃- und R₃-Gruppe keine Alkylgruppe darstellen kann, die als cardioselektive ß-Blocker geeignet sind.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)

OH
OCH₂-CHCH₂N

/«2

R.

(D

NHR,

worin R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (II)

0-CH₂Y

(ID

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in welcher R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y eine

-CH - CH₀ - Gruppe

oder eine OH

-CHCH₂X - Gruppe

darstellt und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Aminverbindung der Formel (III)

hn' (in)

in welcher R- und R₃ die vorher angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 100 C umsetzt.

Der Begriff "Alkylcarbonyl" wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Alkylcarbonylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die durch Halogenatome substituiert sein kann und beispielsweise Acetyl, Trifluoracetyl, Propionyl, Pentafluorpropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dergleichen einschliesst.

Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl" wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylrest und schliesst beispielsweise ein Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl,

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Cycloheptylcarbonyl und dergleichen.

Der Ausdruck "Alkylsulfonyl" wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Alkylsulfonylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und schliesst beispeilsweise ein Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl und dergleichen.

Der Ausdruck "Carbamoyl" wie er hier verwendet wird, bedeutet

τ»

eine Carbamoylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und schliesst beispielsweise ein Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N,N-Diäthylcarbamoyl, N-Äthyl-N-methylcarbamoyl und dergleichen.

Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an eine Carbonylgruppe bebunden ist und schliesst beispielsweise ein Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dergleichen.

Der Ausdruck "Alkyl" wie er hier verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und schliesst beispielsweise ein Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergleichen.

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-X-

Der Ausdruck "Phenylalkyl" wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Phenylalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und schliesst beispielsweise ein Benzyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Methyl-2-phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 6-Phenylhexyl, 1,1-Dimethyl-2-phenyläthyl, 2-Methyl-4-phenylbutyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl und dergleichen.

Der Ausdruck "Phenoxyalky1" wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Phenoxyalkylgruppe mit einer geradekttigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und schliesst beispielsweise ein Phenoxymethyl, 2-Phenoxyäthyl, 1-Phenoxyäthyl, 2-Methyl-2-phenoxypropyl, 4-Phenoxybuty1, 6-Phenoxyhexyl, 1,1-Dimethy1-2-phenoxyäthyl, 2-Methyl-4-phenoxybutyl, 2-Methyl-3-phenoxypropyl und dergleichen.

Die vorgenannten Phenyl-, Phenylsulfonyl-, Phenylalkyl- und Phenoxyalkylgruppen können 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, enthalten. Beispiele für solche Substituenten schliessen ein Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen, eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy und dergleichen, ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom oder eine Carbamoylgruppe,

Typische Beispiele für Gruppen mit den vorgenannten Substituenten sind beispielsweise 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl,

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3-Äthoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 5-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Propylphenyl, 4-Methylphenyl, p-Toluolsulfonyl, 3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl, 4-Chlorphenylsulfonyl, 3,4-Dichlorphenylsulfonyl, 2-Fluorphenylsulfonyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl, 2-(4-Fluorphenyl) äthyl, 2-(3 ,4-Dichlorphenyl) äthyl, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)äthyl, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)butyl, 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)äthyl, 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)propy1, 2- (4-Carbamoylphenyl)äthyl, 2-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)äthyl, 2-(2-Isopropoxyphenyl)-äthyl, 2-(4-Methoxyphenyl)äthyl, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenoxy)äthyl, 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)äthyl, 2-(3,4-Äthylendioxyphenoxy)äthyl, 2-(4-Fluorphenoxy)äthyl, 2-(3,4-Dichlorphenoxy)äthyl, 2-(4-Carbamoy1-phenoxy)äthyl, 2-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)äthyl, 2-(4-Methoxyphenoxy)äthyl, 4-(4-Methoxyphenoxy)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenoxy)äthyl und dergleichen.

Der Ausdruck "pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze" wie er hier verwendet wird bedeutet solche Salze, die mit pharmakologisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, die an sich aus dem Stande der Technik bekannt sind, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure. Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulf onsäure, Benzoesäure und dergleichen.

Die 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (II), beispielsweise eine

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-VQr-

2,3-Epoxypropoxy-3,4-dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (IIa) oder eine 2-Hydroxy-3-halopropoxy-3^-dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (lib) mit einer Aminverbindung der Formel (III) nach dem folgenden Reaktionsschema umsetzt:

Reaktionsschema 1

0-CH₂Y

(ID

O-CH-CH-CH.

H NHR.,

(Ha)

OH 0-CH₂CHCH₂X

NHR,

II

(Hb)

HN

(in)

OH
OCH₂CHCH₂N.

NHR₄

(D

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worin R₁, R- und R_ die vorher angegebene Bedeutung haben und Y eine

OH

-CH - CH₂-Gruppe oder eine -CHCH-X-Gruppe bedeutet, worin X ein Halogenatom darstellt.

Die Ausgangsverbindung, nämlich die 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (II), kann entweder in der Epoxyform der Formel (Ha) vorliegen odef in der 2-Hydroxy-3-halopropoxyform der Formel (lib) oder als Mischung davon.

Die Umsetzung zwischen einer 2,3-Epoxypropoxy-3,4-dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (Ha) und einem Am in der Formel (III) kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln vorgenommen werden aber sie wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Äthers, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, niedrigen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon und dergleichen, Wasser, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen, und vorzugsweise in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, vorgenommen.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 100 C, vorzugsweise 0 bis 70°C unter Verwendung von annähernd äquimolaren Mengen oder einem molaren überschuss, vorzugsweise 3 bis 8 Molen des Amins der

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- νϊ -

Formel (III) pro Mol der 2,3-Epoxypropoxy-3,4-dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (Ha) .

Die Umsetzung zwischen einem 2-Hydroxy-3-halopropoxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel (lib) und einem Amin der Formel (III) kann vorteilhaft durchgeführt werden in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, aber die Umsetzung kann auch in Abwesenheit einer solchen Base vorgenommen werden.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100⁰C, vorzugsweise 50 bis 80°C in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, aber sie wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, beispielsweise eines Äthers, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, eines niedrigen Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und dergleichen, Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon und dergleichen, Wasser, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen, vorzugsweise in Gegenwart von niedrigen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen.

Bei der vorgenannten Umsetzung wird das Amin der Formel (III) in einem molaren überschuss, vorzugsweise 3 bis 8 Molen pro Mol der 2-Hydroxy-3-halopropoxy-3,4-dihydrocarbostyrilvernlndung der Formel (lib) verwendet.

Die Umsetzung zwischen einer Mischung der 3,4-Dihydrocarbostyril-

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- 13 -

- jar-

Verbindungen der Formel (Ha) und (lib) und einer Aminverbindung der Formel (III) kann in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base, wie vorher dargelegt wurde, vorgenommen werden, bei einer Temperatur zwischen O und 100 C, vorzugsweise 50 bis 80°C. Die Art des Lösungsmittels und die Menge des Amins der Formel (III), welches bei dieser Umsetzung verwendet werden kann, sind die gleichen wie sie für die Umsetzung der Verbindung der Formel (Ha) oder (lib) mit einem Amin der Formel (III) beschrieben worden sind.

Die für die Vervollständigung der Umsetzung der 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (Ha) , (lib) oder einer Mischung davon mit einem Amin erforderliche Zeit variiert und hängt von der angewendeten Temperatur ab, aber sie beträgt im allgemeinen 0,5 bis etwa 30 Stunden und insbesondere 2 bis 14 Stunden.

Typische Amine der Formel (III) sind beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, tert·-Butylamin und dergleichen, Phenäthylamin, 3,4-Dimethoxyphenäthylamin, 3,4-Methylendioxyphenäthylamin, 2-(4-Methoxyphenoxy)äthylamin, 2-(4-Carbamoylphenoxy)äthylamin, 3,4,5-Trimethoxyphenäthylamin, Benzylisopropylamin, N-Benzyl-N-^2-(4-carbamoylphenoxy)äthyl/-amin, 1-Methyl-2-phenoxyäthylamin, Phenylpiperazin, m-Chlorphenylpiperazin, p-Methoxyphenylpiperazin, o-Methoxyphenylpiperazin, o-Tolylpiperazin, m-Methoxyphenylpiperazin, m-Tolylpiperazin, o-Chlorphenylpiperazin, p-Chlorphenylpiperazin, p-Tolylpiperazin, o-St.hyl phenyl pipprazi.n, n-Broinphenyl nj.pera7.in, o-Styrylpiperazin, p-Jodphenylpiperazin, p-Äthoxyphenylpiperazin, m-Propyloxyphenylpiperazin, p-Propylphenylpiperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und dergleichen.

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Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind neue Verbindungen und können aus den entsprechend bekannten Nitro-3,4-dihydrocarbostyrilverbindungen der Formel (IV) auf verschiedenen Wegen erhalten werden, wie in der japanischen offengelegten Patentanmeldung Nr. 6971/1976 (veröffentlicht am 20. Januar 1976) beschrieben wird.

Das heisst, dass die Ausgangsverbindungen der Formel (II) hergestellt werden können durch Reduzieren eines nitrosubstituierten 3,4-Dihydrocarbostyrils der Formel (VII) nach dem in der japanischen Offenlegungsschrift 6972/1976 beschriebenen Verfahren, wobei man ein entsprechendes aminosubstituiertes 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (IV) erhält, worauf man das gebildete aminosubstituierte 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (IV) einer Acylierung, Alkansulfonierung, Allensulfonierung, Carbamoylierung oder Alkoxycarbonisierung in üblicher Weise unterwirft, je nach der Art des gewünschten Substituenten R₁ und wobei man eine 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (V) erhält, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel (V) mit einem Epihalogenhydrin der Formel (VI) nach der im Reaktionsschema 2- angegebenen Weise umsetzt.

- 15 -

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Reaktionsschema 2

(VII)

(IV)

XCH₂CH-CH₂

OCH₂Y

(V)

(ID

worin R₁, Y und X die vorher angegebene Bedeutung haben.

Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) gemäss der vorliegenden Erfindung wird später im grösseren Detail beschrieben.

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Die Reduzierung der Verbindung der Formel (VII) kann mit einem üblichen Reduktionsmittel vorgenommen werden, beispielsweise einer Kombination von Zinnchlorid und Chlorwasserstoff, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 150 C oder Hydrierung in Gegenwart eines üblichen Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumschwarz, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 bis etwa 100°C.

Das erhaltene aminosubstituierte 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (IV) wird dann der vorher erwähnten Umsetzung unterworfen. Die Acylierung, Carbamoylierung und Alkoxycarbonylierung kann unter Verwendung eines Säurehalogenids oder eines Säureanhydrids vorgenommen werden und die Alkansulfonierung und Phenylsulfonierung kann durchgeführt werden unter Verwendung eines Sulfonierungsmittels wie eines Sulfonsäurehalogenide der Formel RSO₂X* worin R eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt und X die vorher angegebene Bedeutung hat.

Die erwähnte Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium, Kalium, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumacetat, Natriumacetat, Ammoniumacetat und dergleichen durchgeführt oder in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin und dergleichen in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur oberhalb 0 bis etwa 200°C, vorzugsweise 10 bis 100°C.

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- vr-

Geeignete Lösungsmittel, die bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung verwendet v/erden können, sind Wasser,niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und dergleichen, Ester wie Äthylacetat und dergleichen, organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Buttersäure und dergleichen. Alternativ kann eine der vorher erwähnten organischen Basen, wie Pyridin, als Lösungsmittel verwendet werden.

Das Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Sulfonsäurehalogenid kann in Mengen von annähernd äquimolaren bis zu etwa 5 Molen, vorzugsweise 1 bis 1,5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (IV) verwendet werden.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und einem Epihalogenhydrin der Formel (VI) kann in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 150 C, vorzugsweise 50 bis 1OO°C, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen werden.

Geeignete Beispiele für Basen, die bei der vorgenannten Reaktion verwendet werden können, sind anorganische Basen, beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, und dergleichen, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat,- Kaliumcarbonat und dergleichen, Alkalialkoxide, wie Natriumäthylat, Natriummethylat und dergleichen, Alkalihydride, wie Natriumhydrid und dergleichen, Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium und dergleichen, oder organische Basen,

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wie Pyridin, Piperidin, Triäethylamin und dergleichen.

Geeignete Beispiel für Lösungsmittel, die bei der vorgenannten Reaktion verwendet werden können, sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und dergleichen,und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, vorzugsweise niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen.

Das Epihalogenhydrin der Formel (VI) kann Epichlorhydrin, Epibromhydrin oder Epijodhydrin sein und wird in annähernd äquimolaren Mengen bis zu einem molaren überschuss, vorzugsweise 5 bis 10 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (V) verwendet.

Bei der vorgenannten Umsetzung wird die Hydroxylgruppe in der 5-Stellung der Verbindung der Formel (V) in eine (2,3-Epoxy)propoxygruppe oder eine 3-Halogen-2-hydroxypropoxygruppe umgewandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel (II) stellt gewöhnlich eine Mischung der entsprechenden 5-(2,3-Epoxy)propoxyverbindung und 5-(3-Halogen-2-hydroxypropoxy)verbindung dar. Die als solche erhaltene Mischung wird im allgemeinen für die nachfolgende Umsetzung mit einem Amin der Formel (ΙΙΪ) verwendet, ohne dass die einzelnen Verbindungen isoliert werden können, aber gewünschtenfalls kann jede der Verbindungen isoliert und nach üblichen Verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch eine fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatografie, worauf dann die Umsetzung mit einem Amin der Formel (III) erfolgt.

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- vr -

Eingeschlossen in die vorliegende Erfindung sind die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie sie vorher erwähnt worden sind und die optischen Isomeren von 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen der Formel (I).

Für den Fachmann ist ersichtlich, dass die 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen der Formel (I) auf verschiedenen Wegen hergestellt werden können. Typische Wege werden im nachfolgenden Reaktionsschema 3 gezeigt.

Reaktionsschema 3

OH XCH₂CHCH₂N (XI)

)H

XCH₂CHCH (VI)

(VII)

Reduktion

OCH₂Y

(IV)

A XCH₂CHCH₂

(VI)

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^von (IVl7

OH OCH^CHCH₂N.

Nitrierung

^von (IV].

(XIII)

XCH₂CHCH₂N (XI)

(IX)

(XII)

XCH₀CHCH₀N i 2 \

(D

NHR₁ H

- 21 -

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Typische erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) sind:

e-Acetylamino-5-(3-amino-2-hydroxy)propoxy-3, 4-dihydrocarbostyril

-S-^S-(3,4-dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxyypropoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Butyrylamino-5-^3- (4-carbamoylphenoxyäthylamino) -2-hydroxyypropoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Isobutyrylamino-5-^3-(3,4-methylendioxyphenäthylamino)-2-hydroxyy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-/[3- (4-phenylbuty lamino) -2-hydroxy^7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-^3- (3,4 ,5-trimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxy_/-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-^2-hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-1-piperazinyl]_7-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Acetylamino-S-^^-hydroxy-S-(3,5-dimethoxyphenäthylamino}ypropoxy-3,4-dihydrocarbostyril

b-Acetylamino-5-/2-hydroxy-3-(4-p-methoxyphenyl-1-piperazinyl^7-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

- 22 -

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- 2-2" -

-S- (4-m-tolyl-1 -piperazinyl]^" propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Isobutyrylamino-S-^-hydroxy^- (4-p-methoxyphenyl-1 -piperazinyl]/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-^2-hydroxy-3- (4-p-bromphenyl-1 -piperazinylj_7~ propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Valerylamino-5-^2-hydroxy-3-(4-p-propoxyphenyl-1-piperazinyl^/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Trifluoracetylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-propoxy 3,4-dihydrocarbostyril

e-Trifluoracetylamino-S-^S-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Trifluoracetylamino-5-^3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxy/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S-^S- (3,4-dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxy_7-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Propionylamino-S-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S- (3, S-dimethoxyphenoxyäthylainino^- propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

- 23 - .

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-5-£3-^1 ,1-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl) äthylamino7-2-hydroxy^propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Acetylamino-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S-^S-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxyy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Trif luoracetylamino-5- (2-hydreⁱxy-3-isoprDpylamino) -propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Trifluoracetylamino-5-^3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxy_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S- (4-p-methoxyphenyl-i-piperazinyl)^/-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Cyclohexylcarbonylamino-S-^-hydroxy-S- (3 ,4-dimethoxyphenäthylaminoi_7p^roPOxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Cyclopentylcarbonylamino-S-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Cyclohexylcarbonylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Cyclohexylcarbonylamino-S-^S-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

- 24 -

7098A7/0796

8-Cyclohexylcarbonylamino-5-/2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxyäthylamino^/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

phenyl)äthylamino/2-hydroxy- propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Cycloheptylcarbonylamino-S-(2-hydroxy-3-phenäthylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Cyclohexylcarbonylamino-S-^S-hydroxy-S-(4-phenyl-i-piperazinyl]y propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Cyclohexylcarbonylamino-S-^S-hydroxy-S-(4-o-tolyl-1-pipera zinyl^/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

T-Cyclohexylcarbonylamino-S-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Cyclohexylcarbonylamino-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino) 2-hydroxyy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S-^S-(4-methoxyphenoxyäthyIamino)-2-hydroxy_/propoxy-3 ,4-dihydrocarbostyril

ö-Cyclohexylcarbonylamino-S-^S-(1-methylbenzylamino)-2-hydroxy.7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Cycloheptylcarbonylamino-S-^S-(3,4-methylendioxyphenäthylamino)-2-hydroxY7piOpoxy-3,4-dihydrocarbostyril

709847/0796

-S-^S-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxy_/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Cyclohexylcarbonylamino-S-^S-(4-phenyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy_/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

ino-B-^B-(3,4-dimethoxyphenäthylamino) 2-hydroxy_/propoxy-3 ,4-dihydrocarbostyril

e-Methylsulfonylamino-S- (2^yUrOXy-S-ISOPrOPyIaTOInO) propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Äthylsulfonylamino-5-(3-ainino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Propylsulfonylamino-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxY/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Methylsulfonylamino-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Methylsulfonylamino-S-^f-hydroxy-S-(4-o-tolyti-piperazinyl]^· propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Propylsulfonylamino-S-^I-hydroxy-S-(4-m-methoxyphenyl-1-piperazinyl].7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Butylsuifonyiamino-5-^3-^T,1-dimethyi-2-(4-methoxyphenoxy)-äthylamino7-2-hydroxy]propoxy-3_/4-dihyärocarbostyril

- 26 -

709847/0796

7-Methylsulfonylamino-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Isopropylsulfonylamino-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxj[7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Äthylsulfonylamino-5-^2-hydroxy-3-(3,5-dimethoxyphenäthy1-amino]/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Methylsulfonylamino-5-(3-isopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Isopropylsulfonylamino-S-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Äthylsulfonylamino-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthy1amino)-2-hydroxy_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Butylsulfonylamino-S-/!-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxY/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Methylsulfonylamino-5-{3-^i,1-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthylamino/-2-hydroxyJpropoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S-/^- (6-phenylhexylamino) -2-hydroxy_>7-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S-(4-m-methoxyphenyl-1-piperazinyl].7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

- 27 -709847/0796

8-p-Toluolsulf onylamino-5- O-isopropylainino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-(3,4-dichlorphenylsulfonylamino)-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-p-Toluolsulfonylamino-5-^2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxyäthylamino}_7propoxy-3 ,4-dihydrocarbostyril

8-p-Toluolsulfonylamino-^3-(3,5-dimethoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxy_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-p-Toluolsulfonylamino-^3-(4-carbamoylphenoxyäthylamino)-2-hydroxy.7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-p-Toluolsulfonylamino-5-^2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylaminoi_7propoxy-3_/4-dihydrocarbostyril

e-Phenylsulfonylamino-B-^-hydroxy-S- (3,4-dimethoxyphenäthyl amino2_/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-p-Toluolsulf onylamino-5 -(T. -hydroxy-3- (4-o-methoxyphenyl-1-piperazinyl7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-(3,4-dimethoxyphenylsulfonylamino)-S-^S-hydroxy-S-(3,4-diraethoxyphenäthylamino}.7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S-^S-(3,4-dimethoxyphenäthylamino) 2-hydroxyy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

- 28 709847/0796

7-p-Toluolsulfonylamino-5-^2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)_7p^ropoxy~3,4-dihydrocarbostyril

7-p-Toluolsulfonylamino-5-^3-(4-p-tolyl-1-piperazinyl)-2-hydroxyy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-(3,4-dimethoxyphenylsulfonylamino)-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxY7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-p-Toluolsulfonylamino-S-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-p-Toluolsulfonylamino-5-^3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxyy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-p-Toluolsulfonylamino-5-[3-^T,1-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthylamino/-2-hydroxy^propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-p-Toluolsulfonylamino-5-^3-(4-phenylbutylamino)-2-hydroxjf7~ propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-p-Toluolsulfonylamino-5-^3-(4-m-chlorphenyl-1-piperazinyl)-2-hydroxyy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-(3-amino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydro-Cdibostyxii

8-Ureido-5-^3-(4-carbamoylphenoxyäthylamino)-2-hydroxY7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

- 29 -

709847/0796

e-N-Propylcarbamoylamino-S-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-^3- (3 ,4-dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxy_7propoxy 3,4-dihydrocarbostyril

-S- (4-methoxyphenoxyäthylamino)_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-(2-hydroxy-3-phenäthylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-^2-hydroxy-3-(3,S-dimethoxyphenäthylamino^Propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-{.3-^T, 1 -dimethyl-2- (3 ,4-dimethoxyphenyl) äthylaminoj* 2-hydroxy\propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-^2-hydroxy-3- (4-o-methoxyphenyl-1 -piperazinyl}_7-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-^2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl^7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-^2-hydroxy-3-(4-o-chlorphenyl-1-piperazinyl^7~ propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-/2-hydroxy-3-(4-o-tolyl-1-piperazinyl^7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

- 30 -

7098A7/0796

e-N-Methylcarbamoylainino-S-^S-hydroxy-B- (4-o-äthoxyphenyl-1 piperazinyl]_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-N^-Diäthylcarbamoylamino-S-^-hydroxy-S- (4-o-tolyl-i piperazinyljypropoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Ureido-S-Z^-hydroxy-S-(4-o-styril-1-piperazinyljypropoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-N,N-Methyläthylcarbamoyl-3-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxY7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Ureido-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

7-Ureido-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxyypropoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Ureido-5-(3-isopropylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Ureido-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxY7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Ureido-5-^3-( 4-methoxyphenenoxyäthylamino)-2-hydroxy,7propoxy 3,4-dihydrocarbostyril

6-üreido-5-{3-^T-methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthylamino7-2-hydroxy}propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

- 31 -

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ö-N-Äthylcarbanioylamino-S- (3-phenäthylamino-2-hydroxy) propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Ureido-5-^3- (3,5-dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxy_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Methoxycarbonylamino-5-(3-isopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S-^S-(4-cafbamoylphenoxyäthylamino)-2 hydroxy_/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Isopropoxycarbonylamino-S-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S-^S- (4-methoxyphenoxyäthylamino) -2-hydroxyy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Äthoxycarbonylamino-S-^-hydroxy-S- (3,5-dimethoxyphenäthyl amino ).7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Äthoxycarbonylamino-5-/2-hydroxy-3-^3,4-dimethoxyphenäthyl aminoi7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Äthoxycarbonylamino-S-^-hydroxy-S- (4-o-methoxyphenyl-1 piperazinyl^7pr°po^xy~3,4-dihydrocarbostyril

ß-Butoxycarbonylamino-S-^S-hydroxy-S-(4-m-chlorphenyl-1-piperazinyl^7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

709847/079 6

8-Äthoxycarbonylamino-5-L3-^T,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenoxy) äthylaming/2-hydroxy-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

V-Äthoxycarbonylamino-S-(3-isopropylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

T-Äthoxycarbonylamino-S-^S-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxyy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Xthoxycarbonylamino-S-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy)propoxy 3,4-dihydrocarbostyril

-S-^S-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxY7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

-S-ZS-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy,7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Isopropoxycarbonylamino-S-^- (3,4-äthylendioxyphenäthylamino) -2-hydroxy_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

o-Xthoxycarbonylamino-S-^3-^Τ,1-dimethyl-2-(3,4-dimethoxy)-äthylamino7-2-hydroxy-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Äthoxycarbonylamino-S-^-hydroxy-S- (4-o-methoxyphenyl-1 piperazinyl}_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

6-Methoxycarbonylamino-5-^2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyll7" propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

- 33 -

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-w-

e-Äthoxycarbonylamino-S-^-hydroxy-S-Ce-phenylhexylamino)^" propoxy-3_f4-dihydrocarbostyril

e-Äthoxycarbonylamino-S-^-hydroxy-S-(3,5-dimethoxyphenäthyl aming7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-^2-hydroxy-3-(3,5-dimethoxy-4-chlorphenoxyäthylaminojy propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-^2-hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxyäthylamino)/~ propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-^2-hydroxy-3-(4-methylphenäthylamino2_-7-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-p-Toluolsulfonylamino-S-^S-hydroxy-S-(3,5-dimethylphenoxy äthylaminoi7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

e-Äthoxycarbonylamino-S-^S-hydroxy-S-(4-chlor-3,5-dimethylphenoxyäthylamino]_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-(2-hydroxy-3-morpholino)propoxy-3,4-dihydrocarbo styril

e-Äthoxycarbonylamino-S-(2-hydroxy-3-pyrrolidino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-p-Toiuolsulfonylamino-5-(2-hydroxy-3-pyrrolidino)propoxy-3/4-dihydrocarbostyril

- 34 709847/0796

Vt

8-Methylsulfonylamino-S-(2-hydroxy-3-piperidino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-(2-hydroxy-3-piperidino)propoxy-3,4-dihydro carbostyril

8-Äthoxycarbonylamlno-5-(2-hydroxy-3-piperidino)propoxy-3,4 dihydrocarbostyril

8-Cyclohexy1carbonylamino-5-(2-hydroxy-3-morpholino)propoxy 3,4-dihydrocarbostyril

8-Acetylamino-5-(2-hydroxy-3-morpholino)propoxy-3,4-dihydro carbostyril

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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, aber diese Beispiele sind nur für Beschreibungszwecke vorhanden und sollen nicht limitierend ausgelegt werden. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozente und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen.

Bezugsbeispiel 1

2 g S-Hydroxy-e-amino-S^-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden aus Wasser umkristallisiert, wobei man 2 g farblose nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 286°C (unter Zersetzung) erhielt. Das so erhaltene Produkt ist 5-Hydroxy-8-acetamido-S^-dihydrocarbostyril, wie durch KMR-und IR-Spektral- und Elementaranalyse festgestellt wurde.

Bezugsbeispiel 2

8 g e-Acetylamino-S-hydrox-S^-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Epichlorhydrin suspendiert und die Suspension wurde bei 60°C 2 Stunden in Gegenwart von 1,0 ml Piperidin als Katalysator gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und Diäthyläther wurde zu dem Rückstand gegeben, wobei unter Eiskühlung das Produkt kristallisierte. Die so

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gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit 200 ml Diäthyläther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,01 g 8-Acetamido-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 158,0 bis 16O,4°C erhielt.

Bezugsbeispiel 3

4,5 g ö-Acetylamino-S-hydroxy-S,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Epichlorhydrin suspendiert und die Suspension wurde 3 Stunden bei 70 C gerührt in Gegenwart eines Tropfens Piperidin als Katalysator. Nach Beendigung der Umsetzung wurde jeder überschuss an umgesetztem Epichlorhydrin unter vermindertem Druck entfernt und zu dem rückständigen teerähnlichen Produkt wurde Wasser gegeben und darauf wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Dann wurde ein geringes Volumen an Methanol zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, der mit Eis gekühlt wurde, um das Produkt zu kristallisieren. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und umkristallisiert aus Methanol, wobei man 3,56 g 6-Acetylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 177,0 bis 178,4°C erhielt.

Bezugsbeispiel 4

6,0 g e-Cyclohexylcarbonylamino-S-hydroxy-S,4-dihydrocarbostyril

- 37 - * 709847/0796

-ar-

wurden in 50 ml Epichlorhydrin suspendiert und die Suspension wurde 5 Stunden bei 70 C in Gegenwart von 1 ml Triäthylamin gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 300 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml heissem Äthanol gelöst und alle unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das FiItrat wurdedann abkühlen gelassen, wobei das Produkt auskristallisierte. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit kaltem Äthanol gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,53 g 8-Cyclohexylcarbonylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als farblose pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 204,0 bis 205,6°C erhielt.

Bezugsbeispiele 5 bis 8

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem im Bezugsbeispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:

OH OCH₂CHCH₂X

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Bezugsbeispiel Nr.

Lösungsmittel für die
ürakristallisation

Schmelzpunkte (⁰C)

Cl -CONH.

Chloroform/ allmähliche Methanol Zersetzung über 180°C

Cl -COOC₂H₅

Äthanol

183,2-185,8

Cl -SO₂CH₃

Methanol

233,8-237,0

Cl -SO

CH₃ Methanol

187,8-189,4

Bezugsbeispiel 9

10,7 g 8-Amino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden in 300 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 4.06 g Kaliumcyanid, gelöst in 100 ml Wasser, wurden bei einer Temperatur von 50°C unter Rühren zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren der Mischung bei 50°C wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen, nacheinander mit 1 1 Wasser und Methanol gewaschen, wobei man 8,75 g 5-Hydroxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril als farblose, amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 209,0 bis 211,2°C erhielt.

- 39 -

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Bezugsbeispiel 10

10,7 g 8-Amino-5-hydroxy-3^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden in 200 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 5,4 g Äthylchlorcarbonat zu der Lösung gegeben, worauf anschliessend 1 Stunde bei 30°C gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren der getrockneten Kristalle aus Äthanol erhielt man 7,95 g e-Äthoxycarbonylamino-S-hydroxy-S^- dihydrocarbostyril als farblose nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 283,8 bis 284,6°C.

Bezugsbeispiel 11

5,0 g 8-Amino-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 30 ml Essigsäure suspendiert und 4,0 g Natriumacetat wurden unter Rühren zu der Suspension gegeben. Dann wurden zu der Mischung 3,5 g Methansulfonylchlorid gegeben und anschliessend wurde unter Rückfluss 7 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde zu 200 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,89 g 5-Hydroxy-8-methansulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 269,4 bis 269,8°C erhielt.

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MS

Bezugsbeispiel 12

8,00 g S-Hydroxy-e-ureido-S^-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Äthanol suspendiert und zu der Suspension wurden 50 ml Epichlorhydrin und 2 ml Piperazin gegeben und anschliessend wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden mit Methanol gewaschen und aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei man 8,36 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 23O°C (unter Zersetzung) erhielt.

Bezugsbeispiel 13

10,7 g e-Amino-S-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Pyridin gelöst und 10,0 g Cyclohexylcarbonylchlorid wurden zu der Lösung unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur gegeben, worauf dann 30 Minuten bei 50°C gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Äthanol gewaschen, getrocknet und in 200 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Zu der Lösung wurde Aktivkohle gegeben und die Mischung wurde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 6,6 g e-Cyclohexylcarbonylamino-S-hydroxy-S,4-dihydrocarbostyril als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 304,2 bis 304,8°C.

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WS-

Beispiel 1

3,0 g e-Acetylamino-S-iS-chlor^-hydroxyJpropoxy-S^-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol suspendiert und 3,0 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin und 1,0 ml Triäthylamin wurden zu der Lösung gegeben, worauf man anschliessend 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und 30 ml Diäthyläther wurden zu dem rückständigen teerähnlichen Produkt gegeben. Die Mischung wurde gründlich verrührt und die ätherische Schicht wurde durch Dekantieren entfernt und die vorgenannte Verfahrensweise, d.h. die Zugabe von Diäthyläther unter Rühren und anschliessende Dekantierung wurde 3 mal wiederholt und der hierbei schliesslich erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Isopropanol gelöst. In die Lösung wurde dann Chlorwasserstoffgas eingeleitet und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 2,67 g 8-Acetylamino-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)^-hydroxy/propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 203,8 bis 206,4°C erhielt.

Beispiel 2

1,0g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureldo-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Methanol suspendiert und 1,3 g 4-Methoxyphenoxyäthylamin wurden zu der Lösung zugegeben, worauf man 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und die

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ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden mit 200 ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 100 ml einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstoffsäure gelöst und nach einer Entfärbungsbehandlung mit Aktivkohle wurde die Lösung mit Eis gekühlt, wobei das Produkt kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 0,94 g 5-^2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxyäthylamino2/propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 191,8 bis 193,6°C erhielt.

Beispiel 3

0,8 g S-O-Chlor-S-hydroxyJpropoxy-e-äthoxycarbonylainino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 10 ml Äthanol suspendiert und 1,4 g 3.4-Dimethoxyphenäthylamin wurden zu der Lösung gegeben, worauf anschliessend 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde zu 300 ml Diäthyläther unter Rühren gegeben. Die ausgefallene, teerähnliche Substanz wurde abgetrennt und in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde dann auf einen pH von etwa 3 bis 4 mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure eingestellt und entfärbt. Zu der Lösung wurde Diäthyläther gegeben bis die Lösung trübe wurde und die Mischung wurde abkühlen gelassen, wobei man 0,38 g 5-^3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxY7propoxy-8-äthoxycarbonylamino-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als

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farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 154,0 bis 157,O°C (unter Zersetzung) erhielt.

Beispiel 4

0,5 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-cyclohexylcarbonylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 0,73 g 4-Methoxyphenoxyäthylamin gegeben, worauf man anschliessend 10 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde unter kräftigem Rühren zu 200 ml Diäthyläther gegeben. Ein ätherunlösliches Material wurde abgetrennt und in 50 ml Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung wurde auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 4 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt, mit Aktivkohle zum Entfärben der Lösung behandelt und anschliessend zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,37 g 8-Cyclohexylcarbonylamino-5-/2-hydroxy-3-(4-methoxyphenoxyäthylamino}_7p^rDP⁰xy~3 »4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 188,0 bis 190,O⁰C erhielt.

Beispiel 5

1,0g 6-Acetylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 50 ml Isopropylamin gegeben und anschliessend

- 44 709847/0796

wurde die Suspension 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene konzentriert und der zurückbleibende teerähnliche Stoff wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Alles unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf einen pH von etwa 10 mit 10 %-iger wässriger Natriumcarbonatlösung eingestellt. Die erhaltene alkalische wässrige Lösung wurde dann 5 mal mit 1OO ml Anteilen Chloroform extrahiert und die vereinten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und anschliessend filtriert zur Entfernung des Natriumcarbonats. Das Chloroform wurde abdestilliert und der rückständige teerähnliche Stoff wurde in 50 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt zur Entfärbung der Lösung, auf einen pH von etwa 4 bis 5 mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton eingestellt und abkühlen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, gründlich mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 0,73 g 6-Acetylamino-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyriloxalat als farblose pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199,0 bis 201,0⁰C erhielt.

Beispiel 6

0,67 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-p-toluolsulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 1,2 g 3,4-Diniethoxyphenäthylamin gegeben, worauf man anschliessend 10 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand

- 45 -

709847/0796

wurde zu 200 ml Diäthyläther gegeben und anschliessend wurde gründlich gerührt. Das ausgefallene ätherunlösliche Material wurde abgetrennt und in 50 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf einen pH von etwa 4 mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit Aktivkohle zur Entfärbung der Lösung behandelt. Zu der Lösung wurden 50 ml Isopropanol gegeben und die Mischung wurde abkühlen gelassen, wobei das Produkt kristallisierte. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, gründlich mit kaltem Isopropanol gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,37 g 5-^3- (3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxyy-8-p-toluolsulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 147,0 bis 149,O⁰C erhielt.

Beispiel 7

3,0 g 5-Hydroxy-8-methansulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 10 ml Epichlorhydrin suspendiert und 2 ml Triäthylamin wurden zu der Suspension gegeben, worauf man anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss auf 70⁰C erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und die zurückbleibende teerähnliche Substanz wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde 3 mal mit 100 ml Anteilen Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 1OO ml Wasser gegeben und die Mischung wurde wiederum konzentriert. Der zurückbleibende teerähnliche Stoff wurde in Methanol gelöst und 50 ml Isopropylamin wurden zu der Lösung zugegeben, worauf man anschliessend 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach

709847/0796 .,

- 46 -

Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 10 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Alles unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf einen pH von etwa 10 mit 10 %-iger wässriger Natriumcarbonatlösung eingestellt, worauf man anschliessend mit 200 ml Chloroform extrahierte. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, das dann durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert unter vermindertem Druck und der Rückstand wurde in 10 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH von etwa 4 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus Isopropanol, wobei man 0,27 g 5-^2-Hydroxy-3-(isopropylamino)ypropoxy-8-methansulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril als farblose pulverförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 149,0 bis 151,0⁰C erhielt.

Beispiele 8 bis 21

Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

OH OCH₂CHCH₂NR₂R₃

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- 47 -

Bei- Position spiel der R₁HN-Nr. Gruppe yer-HX fahren

Lösungsmittel für

die Um- Schmelzkristalli- punkt sierung (⁰C)

C₂H₅OCO-

-CH₂CH₂-O-

-CONH,,

Bei- Methanol 212,5-spiel 1 214,0

H -CH

Beispiel 3

Wasser/

Methanol

178,0-178,8

CD CD

ο

12

H -CH

-CH₂CH₂

OCH₃ OCH.

HCl Bei- Äthanol 213,6-spiel 3 214,8

HCl Bei- Äthanol 179,0-spiel 3 181,O

HCl Bei- Äthanol 216,4-spiel 5 217,2

ro

CD

Bei- Position spiel der RjHN-Nr. Gruppe Ver-HX fahren

Lösungsmittel für
die Umkristalli-
sierung

Schmelzpunkt (⁰C)

13

OCH₃ OCH.

Beispiel 5

Äthanol

153,2-155,8

O CO OO

14

15

C₃H₅O-C-

H -C-CH t J

CH,

H -C-CH,

1 -

CH,

HCl Bei- Äthanol/
spiel 3 Wasser

199,0-201,0 (unter Zer setzung)

HCl Bei- Äthanol/ 194,6-spiel 4 Äthylacetat 196,0

16

OCH.

HCl Bei- Methanol/ 187,0-spiel 7 Isopropanol 189,0

17 8 CF₃CO-

CH.

CH.

COOH

COOH Bei-

spiel 6

Äthanol/
Aceton

193,0-195,0

ro

CO

cn ro

Bei- Position spiel der R₁HN-Nr. Gruppe

^Rl

^R2 Lösungsmittel für die Um-

SchmelzVerHX fahren

kristalli- punkt sierung (⁰C)

6 CH CO-

Beispiel 1

Methanol

178,0-181,0

0CH

OO ■Τ

20

CH₃CO-

CH₃CO-

-CH₂CH₂-

-CH₂^

Bei- Isopropanol 161,2-spiel 1 163,4

CONH₂ HCl Bei- Methanol/ 173 spiel 7 Isopropanol 176

'o~ <n ^

21

CONH₂ HCl Bei- Methanol/ 181,5-spiel 7 Isopropanol 185,0

ro

CD

cn

N)

Beispiel 22

2,0 g 5- (3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3.4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 2,0 g 1-p-Methoxyphenylpiperazin gegeben, worauf man anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und dann mit kaltem Methanol, und anschliessend getrocknet. Die getrockneten Kristalle wurden in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und alles unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Zum dem Filtrat wurde die doppelte Volumenmenge des Filtrates an Äthanol gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Alles unlösliche Material wurde dach Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Aktivkohle zur Entfärbung behandelt, wobei man 0,72 g 5-^2-Hydroxy-3- (4-p-methoxyphenyl-i -piperazinylj_/· propoxy-e-ureido-S^-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 22O°C (unter Zersetzung erhielt.

Beispiel 23

2,0 g 8-Acetylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Methanol suspendiert und 2,0 ml 4-o-Methoxyphenylpiperazin wurden zu der Suspension gegeben worauf anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde, Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch

- 51 -

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abkühlen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden mit kaltem Äthanol gewaschen und zu 100 ml einer gesättigten äthanolischen Chlorwasserstofflösung gegeben, worauf man 1 Stunde unter Rückfluss erhitzte. Nach Entfernung von allen unlöslichen Stoffen durch Filtration wurde dasFiltrat einer Entfärbungsbehandlung mit Aktivkohle unterworfen und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus 50 ml einer Mischung aus Äthanol und Methanol (1:1 V/V) umkristallisiert, wobei man 0,92 g 8-Acetylamino-5-^2-hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-i-piperazinyl}ypropoxy-S^-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218,0°C (unter Zersetzung erhielt.

Beispiel 24

3,0 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril und 3,0 g 1-o-Tolylpiperazin wurden in 100 ml einer Mischung aus Acetonitril mit Methanol (2:1 V/V) gelöst und die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml verdünnter Chlorwasserstoff säure gelöst, worauf man anschliessend die Lösung kühlte. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bis zu einem Volumen von 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Konzentrat wurde Äthanol gegeben, bis die Mischung trübe wurde und die Mischung

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wurde dann erhitzt, wobei man eine klare Lösung erhielt, die einer Entfärbungsbehandlung mit Aktivkohle unterworfen wurde und dann abgekühlt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 1,33 g 5-^2-Hydroxy-3-(4-o-tolyl-1-piperazinyl^7p^ropoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 232°C erhielt.

Beispiel 25

3,0 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril und 4,0 g 1-o-Methoxyphenylpiperazin wurden 8 Stunden unter Rückfluss in einer Mischung aus Acetonitril und Methanol (2:1 V/V) erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zu 200 ml Diäthyläther gegeben. Nach kräftigem Rühren Hess man die Mischung stehen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Diäthyläther gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden in Methanol gelöst und die Mischung wurde gekocht. Alle unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde mit Eis gekühlt. Dann wurde in das Filtrat unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,80 g 5-^2-Hydroxy-3-(4-o-methoxyphenyl-ipiperazinyl}_7pEOpoxy-8-ureido-3, 4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose pyramidenartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213,O⁰C (unter Zersetzung) erhielt.

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Beispiel 26

3,0 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3, 4-dihydrocarbostyril vnirden in 100 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 3,0 g 1-m-Chlorphenylpiperazin-Hydrochlorid und 3,0 g Natriumcarbonat gegeben und anschliessend wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, um alle verbliebenen anorganischen Bestandteile zu entfernen und die Kristalle wurden dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Kristalle wurden zu 150 ml einer 50 %-igen wässrigen äthanolischen Lösung gegeben und die Mischung wurde dann mit Chlorwasserstoff säure sauer gestellt, worauf man anschliessend unter Rückfluss erhitzte und dabei eine klare Lösung erhielt. Die Lösung wurde zur Entfernung von allen unlöslichen Stoffen filtriert und das FiItrat wurde einer Entfärbungsbehandlung unterworfen, worauf man anschliessend das Filtrat kühlte. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,86 g 5-/2-Hydroxy-3-(4-m-chlorphenyl-1-piperazinyl)_7-propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222,5°C (unter Zersetzung) erhielt.

Beispiel 27

1,5 g 5-(3-Chlor-2-hydroxy)propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 20 ml Methanol suspendiert und 5 ml

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1-Phenylpiperazin wurden zu der Suspension gegeben, worauf man anschliessend 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt, wobei das Produkt auskristallisierte. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Methanol gewaschen und in 50 ml 1 η Chlorwasserstoff säure gelöst. Die Mischung wurde dann zur Entfernung aller unlöslichen Materialien filtriert und das Piltrat wurde einer Entfärbungsbehandlung unterworfen. Zu dem FiI-trat wurde Äthanol gegeben, bis das Filtrat trübe wurde und die Mischung wurde erhitzt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, wobei man 0,54 g 5-^2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)propoxy-8-ureido-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198°C (unter Zersetzung) erhielt.

Beispiel 28

5,0 g e-Äthoxycarbonylamino-S-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Methanol suspendiert und 50 ml Epichlorhydrin wurden zu der Suspension gegeben, worauf man 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte in Gegenwart von 3 Tropfen Piperidin als Katalysator. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Umsetzungsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Eine geringe Menge Äthanol und 4 g 1-o-Methoxypiperazin wurden zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde

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unter Rückfluss 8 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde ein überschuss an Diäthyläther zu dem Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren gegeben, worauf man anschliessend die Mischung abkühlen liess. Die überstehende Flüssigkeit wurde entfernt und der Niederschlag wurde mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde in 50 ml einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure unter Erhitzen gelöst und alle unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,6g e-Äthoxycarbonylamino-S-^-hydroxy-S- (4-o-methoxyphenyl-1 piperazinyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218,0 bis 221,0⁰C (unter Zersetzung) erhielt.

Beispiel 29

5,0 g 5-Hydroxy-8-methansulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Methanol suspendiert und 50 ml Epichlorhydrin und 1 ml Piperidin wurden zu der Suspension gegeben, worauf man 8 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst. 5,0 g 1-o-Tolylpiperazin-Hydrochlorid und 5,0 g Kaliumcarbonat wurden zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene konzentrierte. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Wasser wurde dieser in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und

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CO

alles unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle einer Entfärbungsbehandlung unterworfen und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,93 g 5-^2-Hydroxy-3-(4-o-tolyl-1-piperazinyl^?- propoxy-8-methansulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 209,O⁰C (unter Zersetzung) erhielt.

Beispiel 30

3,0 g 8-Cyclohexylcarbonylamino-5-(3-chlor-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 50 ml Methanol gelöst und 8 g 1-Phenylpiperazin wurden zu der Lösung gegeben, worauf man anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzte. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und anschliessend getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und nach Entfernung von allen unlöslichen Bestandteilen durch Filtration, wurde das Filtrat einer Entfärbungsbehandlung unterworfen und dann wiederum zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g 8-Cyclohexylcarbonylainino-5-^2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl^7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 190°C (unter Zersetzung) erhielt.

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Bezugsbeispiel 14

Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:

Ausgewachsene männliche Mischlingshunde mit einem Gewicht von 10 bis 16 kg wurden mit Natriumpentobarbital, das intravenös verabreicht wurde, in einer Menge von 30 mg/kg Körpergewicht anästhesiert und in die Trachea der anästhesierten Hunde wurde eine Kanüle eingelegt. Zur Verhinderung einer Blutkoagulation wurde Heparin intravenös in einer Menge von 1000 Einheiten verabreicht und anschliessend wurde eine Kanüle in die rechte femorale Arterie gelegt. Die Versuche wurden unter künstlicher Beatmung in einer Menge von 20 ml/kg, 18 Upm durchgeführt.

Der Blutdruck wurde mittels eines Druckumwandlers (MPU-O,5-Typ, Handelsname der Nippon Koden Co., Japan) bestimmt und der Pulsschlag (HR) wurde von der Pulswelle des Blutdruckes unter Anwendung eines Pulsschlagmessers (2130-Typ, Handelsname der Sanei Sokki Co., Japan) gemessen. Der Luftweg-Widerstand (AR) wurde nach der Methode von Könzett-Rössler bestimmt (Könzett H. & Rössler R., "Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulator" Arch. Exp. Path. Pharmak. 195, 71-74, 27-40 (194O)) unter Verwendung eines Niederdruck-Druckumwandlers (LPU-O,1, Handelsname der Nippon Koden Co., Japan).

Die vorstehenden Parameter wurden kontinuierlich mit einem Vielfachschreiber (8S 28 Typ, Handelsname der Sanei Sokki Co.

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Japan) aufgezeichnet. Während des Versuches wurde Gallamin intravenös in einer Dosierung von 3 mg/kg in einstündigen Abständen verabreicht, um eine Schwankung des Luftweg-Widerstandes zu vermeiden.

Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der geprüften Verbindungen wurde bewertet in Form des Antagonismus (Inhibierung %) zu der Depression bei dem diastolischen Blutdruck (dBP) und hinsichtlich der Erhöhung der durch die intravenöse Verabreichung von Isoprenalin (1 ug /kg) verursachten Erhöhung des Herzschlages und in Form des Antagonismus (Inhibierung %) der Unterdrückung der Erhöhung des Luftweg-Widerstandes der durch intravenöse Verabreichung von Histamin (5ug/kg) verursacht wurde, mittels Isoprenalin. In diesem Falle wurde das Histamin 45 Sekunden nach Verabreichung von Isoprenalin verabreicht.

Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der geprüften Verbindungen wurde 10 Minuten nach der intravenösen Verabreichung der geprüften Verbindungen in einer Menge von 300 ug/ kg gemessen und die erhaltenen Resultate werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt, in welcher Protactolol, Atenolol, 5-(3-t-Butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid, 8-Acetylamino-5-(3-t-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-3^-dihydrocarbostyril-Hydrochlorid und 5-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als Kontrollverbindungen verwendet wurden.

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Tabelle 1

Probe Art und Stellung Nr. der -NHRj-Gruppe

1 6-NHCOCH.

2 8-NHCOCH

3 8-NHCONH,

4 8-NHCOC₂H₅

-n:

NHCH

CH.

•CH.

OCH.

Inhibierung (%)

HA HR*¹ dBP*² AR*³

HCl 25,3 17,8 11,3

HCl 30,2 25,5 10,8

HCl 39,6 31,8 14,7

HCl 47,3 3,4 2,5

Fortsetzung Tabelle

Inhibierung (%)

Probe Art und Stellung Nr. der -NHR.-Gruppe

-N.

5 8-NHC

6 6-NHCCH.

10

8-NHSO₂CH₃

Il

8-NHC-NH,

O 8-NHCCH.

HA HR*¹ dBP*² AR*³

HCl 53,3 42,4 23,2

frei 37,2 11,3 12,6 HCl 26,8 11,4 10,2

HCl 21,0 6,4 7,1

HCl 23,6 15,3 8,9

HCl 21,7 11,6 6,2

OCH.

CD cn CD

- frf-

Fortsetzung Tabelle

Probe

Nr. Kontrollverbindungen

CHCH NHC-CH

CH

3 . HCl Inhibierung (%)

*1 *2
HR dBP AR

IOO 1OO 1OO

OH 12 OCH ...CHCH_nNHCH

CH.

HCl

CH CNH	H	^) OCH
Il O
		' HCl
OCH	CHCH NHCH CH <^ /^ \
Λ	A
U	Ci

36,8 44,2 47,6

87,2 65,6 79,1

CH CNH

(Proctolol)

(Atenolol)

OCH„CHCH„NHCH 2, 2 ν

OH XH

OCH CHCH NHCH

OH CH. 44,6 1,7 36,2

32,8 17,2 4,9

*1 HR = Pulsschlag

*2 dBP= diastolischer Blutdruck

*>'3 AR = Luftweg-Widerstand

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Weiterhin wurden die akuten Toxizitäten der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) bestimmt durch intravenöse Verabreichung (i.v.) und orale Verabreichung (p.o.), an 5 bis 6 Gruppen von Ratten (dd Stamm, Körpergewicht 18 bis 22 g, jeweils 10 Ratten in einer Gruppe) die 12 Stunden vor dem Versuch nichts zu Fressen bekommen hatten. Typische Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), d.h. Verbindungen der Proben 2, 3, 4, 6, 7 und 10 der vorher gezeigten Tabelle 1, zeigten LD_5Q-Werte (50 %-ige lethale Dosis) gemäss den Angaben in der nachfolgenden Tabelle 2.

	Tabelle	2	p.o.
Verbindung	Geschlecht		1350 mg/kg
(Probe Nr.)	der Ratten	i.v.	1230 mg/kg
2	männlich	158 mg/kg	1340 mg/kg
2	weiblich	142 mg/kg	1210 mg/kg
3	männlich	156 mg/kg	1380 mg/kg
4	männlich	145 mg/kg	1120 mg/kg
6	männlich	160 mg/kg	1170 mg/kg
7	männlich	115 mg/kg
10	männlich	125 mg/kg

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Dosierungsmengen von etwa 40 ug bis etwa 2 mg/kg/Tag oral, intravenös,

- 63 -

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intramuskulär und intrarektal verabreicht werden. Typische Beispiele für geeignete Formulierungen werden nachstehend angegeben, aber es soll hier betont werden, dass andere ^ormulierungsformen auch hergestellt werden unter Verwendung von anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und unter Verwendung von anderen Exzpientien, wie sie dem Fachmann auf dem hier angesprochenen pharmakologischen Gebiet bekannt sind.

Formulierung 1

Tabletten mit der jeweils folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Verbindung Menge

8-Acetylamino-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxy/propoxy-3,4-dihydro-

carbostyril 5 mg

Maisstärke 142 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg

Gesamt 200 mg

Formulierung 2

Tabletten, welche jeweils die folgenden Komponenten enthielten, wurden hergestellt:

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Verbindung Menge

-S-^S-(3,4-dimethoxyphenäthylainino) -^-hydroxy/propoxy-S, 4-dihydro-

carbostyril 10 mg

Maisstärke 140 rag

Magensiumstearat 18 mg

Lactose 42 mg

Gesamt 200 mg

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Claims (1)

1. 29 251

   OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD., TOKYO/JAPAN

   3,4-Dihydrocarbostyrilderivate und Verfahren zu deren Herstellung

   PATENTANSPRÜCHE

   Ein 3 ^-Dihydrocarbostyrilderivat der allgemeinen For mel (I)

   OH
   )CH^-CHCH₀N'

   (D H ^w

   worin R₁ eine Akkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, eine Carbomoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; R₂ und R₃, die gleich oder verschieden

   709847/0796 " ² "

   ORIGINAL i^or-tCTED

   sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenoxyalkylgruppe bedeuten oder R- und R-, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden und zwar Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino oder 1-Piperazinyl, wobei diese Gruppen mit einer Phenylgruppe oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, mit dem Proviso, dass, wenn die Gruppe -NHR₁ in 8-Stellung zu dem 3,4-Dihydrocarbostyrilkern gebunden ist, in welcher R₁ eine Alkylcarbonylgruppe darstellt und einer der R- oder R_-Reste die Bedeutung Wasserstoff hat, die andere Gruppe R- und R~ nicht eine Alkylgruppe sein kann,

   sowie die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.

   2. 8-Acetylamino-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-

   hydroxY7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 1.

   . 8-Ureido-5-{3-/2- (4-methoxyphenoxy) äthylamino7-2-hydroxyl-

   propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 1.

   4 . e-Äthoxycarbonylamino-S-χ.3-^2- (4-carbamoylphenoxy) -

   äthylaming7-2-hydroxyj-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 1 .

   5. 6-Acetylamino-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-

   hydroxY7propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 1.

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   6. 8-p-Toluolsulfonylamido-5-i3-^2-(4-carbamoylpherioxy)-äthylamino/-2-hydroxyl-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 1.

   7. 8-Ureido-5-^3-(4-m-chlorphenyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy/-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, gemäss Anspruch 1.

   8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man eine

   3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (II)

   0-CH₂Y

   worin R₁ die vorher angegebene Bedeutung hat und Y eine

   -CH - CH- - Gruppe darstellt oder eine -CHCH₂X - Gruppe bedeutet, worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Aminverbindung der Formel (III)

   ^ ^R2
   HN (III)

   in welcher R_ und R₃ die vorher angegebene Bedeutung

   haben, b< umsetzt.

   haben, bei einer Temperatur zwischen 0 bis etwa 100⁰C

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   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , dass die Umsetzung in Gegenwart einer Base vorgenommen wird, wenn die Gruppe Y der genannten 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung der Formel (II) eine

   OH

   -CHCH₂X - Gruppe darstellt, in welcher X ein Halogenatom bedeutet.

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass die Base Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ist.

   11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

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