DE2705735C3 - Dialysemembran für die Hämodialyse - Google Patents
Dialysemembran für die HämodialyseInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist eine Dialysemembran mit verminderter thrombogener Wirkung aus Cellulose,
mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen.
Es ist bekannt, daß Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose bei ihrem Einsatz in künstlichen Nieren
sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen können, wenn nicht durch eine entsprechende medikamentöse
Behandlung vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden. Es ist aber auch bereits schon in der DE-OS
20 087 vorgeschlagen worden, dadurch daß das Polymermaterial der Membran mit einem Alkylhalogenid
umgesetzt und danach das erhaltene Material mit einem Alkalisaiz einer antithrombogenen Verbindung
mit kationischen Rest (ζ. B. Heparin oder eine Heparinoidverbindung) umgesetzt wird, die Gefahr der
Gerinnung des Blutes zu verringern. Zu deii möglichen
Alkylhalogeniden werden dabei auch Halogenalkyldialkylamine gerechnet Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen
Celluloseacetat, zählt zu den möglichen Polymeren.
Wird versucht das bekannte Verfahren auch auf ίο solche Cellulose anzuwenden, die nach dem Kupferammoniumverfahren
regeneriert wird, indem die Cellulose vor der Regenerierung modifiziert und nach der
Regenerierung mit antithrombogenen Verbindungen umgesetzt wird, so erhält man Membranmaterialien mit
is äußerst geringer Festigkeit und zahlreichen Leckstellen.
Die Naßfestigkeit beträgt etwa 0,1 kp/mm2 und liegt damit an der Grenze der Festigkeit die bei der
Verwendung als Dialysemembran mindestens gefordert werden muß. Diese Schwierigkeiten lassen sich dadurch
überwinden, daß nur ein Teil der in die Cuoxamlösung überführten Cellulose modifiziert wird. Damit erhöht
sich zwar die Festigkeit die antithrombogene Wirkung läßt jedoch erheblich nach.
Es wurde nunmehr die Aufgabe gestellt, eine Dialysemembran zu schaffen, für die Hämodialyse mit
verminderter thrombogener Wirkung aus regenerierter Cellulose — und zwar solche, die aus Cuoxamcelluloselösungen
regeneriert wird — mit daran gebundenen antithrombogenen Verbindungen, die eine hohe mechanische
Festigkeit aufweisen und deren Dialyseleistung bei normaler Ultrafiltrationsleistung für die Anwendung
in künstlichen Nieren besonders hoch ist, und die dabei größtmögliche antithrombogene Wirkung zeigt.
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch, daß die Dialysemembran aus zwei oder mehreren
Schichten einer aus Cuoxamcelluloselösungen regenerierten Cellulose besteht, die jeweils aus getrennt
gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden sind, wobei die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht
eine modifizierte Cellulose ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
Eine derartig aufgebaute Dialysemembran hat die gleiche antithrombogene Wirkung wie eine Dialysemembran,
die in vollem Umfang modifzierte Cellulose und den gleichen antithrombogenen Wirkstoff chemisch
gebunden enthält. Die mechanische Festigkeit der erfindungsgemäßen Dialysemembran ist jedoch gegenüber
einer Membran aus nichtmodifizierter Cellulose nur geringfügig verschlechtert, während die antithrombogene
Wirkung und die Dialyseleistung voll den Anforderungen entspricht.
Die Schichtdicke der auf der Blutseite angeordneten Celluloseschicht kann sehr gering gehalten werden und
es ist durchaus möglich, sie nur etwa 1 bis 5 μηι dick
auszubilden, ohne daß dadurch die antithrombogene Wirkung in nennenswertem Umfange nachläßt. Da
bereits eine etwa 5 μπι dicke Schicht aus nichtmodifizierter
Cellulose der Membran eine ausreichende Festigkeit gibt, wird die Dialysemembran in bevorzugter
Weise so gestaltet, daß die Schichtdicke der auf der Blutseite angeordneten Celluloseschicht 10 bis 50% der
Gesamtwanddicke beträgt.
Als modifizierte Cellulose haben sich die Dialkylaminoalkylcellulosen
und unter diesen die Diäthylaminoäthylcellulose als besonders geeignet erwiesen. Dabei
soll der Substitutionsgrad der Cellulose zwischen 0,1
und 3,0 betragen. Unter dem Substitutionsgrad soll dabei die Anzahl Dialkylaminogruppen pro 1 Glucose-
anhydrideinheit der Cellulose verstanden werden. Die
modifizierten Cellulosen können als solche oder im Gemisch mit reiner Cellulose angewendet werden. Der
Substitutionsgrad der Schicht läßt sich auch durch das Mischungsverhältnis in gewünschter Weise einstellen.
Der bekannteste und auch für die Ziele der Erfindung
besonders geeignete antithrombogene Wirkstoff ist das Heparin. Heparin ist ein hochsulfoniertes Mucopolysaccharid
aus D-Glucoseamin und D-Glucoronsäure und hat ein Molekulargewicht von ca. 6000 bis 20 000. Für
die Erfindung besonders geeignet sind Fraktionen mit hohem Molekulargewicht Als weitere antithrombogene
Wirkstoffe kommen noch Acetylsalicylsäure, Di-cumarol
oder Phenylpropyl-4-Hydroxycumarin in Betracht.
Daß sich Heparin an viele Polymere, die sonst im Organismus die Bildung von Thrombosen verursachen
würden, binden läßt, und damit die Thrombosegefahr gebannt wird, ist bekannt und beispielsweise in
»Chemical and Engineering News« 44 (1966) Nr. 15 Seite 37 beschrieben.
Die erfindungsgemäße Dialysemembran ist in allen bekannten Herstellungsformen für Dialysemembranen
wie Flachfolien, Schlauchfolien, Hohlfaden möglich.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Dialysemembran ist die einer Schlauchfolie, die
vorzugsweise eine Breite von 100 bis 250 mm bei einer Gesamtwanddicke von 10 bis ΙΟΟμπι aufweist.
Schlauchfolien, bei denen das Blut durch das Innere des Schlauches geleitet wird, sind deshalb von besonderem
Vorteil gegenüber Flachfolien, weil die antithrombogene Schicht vor Beschädigungen und schäd'ichen
Einflüssen aus der Umgebung geschützt ist.
Die Umsetzung der an der Blutseite angeordneten modifizierten Celluloseschicht mit dem antithrombogenen
Wirkstoff erfolgt zweckmäßigerweise erst unmittelbar vor der Anwendung als Dialysemembran, um
Wirksamkeitsverluste der Wirkstoffe durch die Lagerung der Dialysemembran zu vermeiden. Aber auch
deshalb, weil sich die Umsetzung nach Einbau in den Dialysator ohne größeren apparativen Aufwand einfacher
durchführen läßt, wird die Umsetzung erst zu diesem spaten Zeitpunkt durchgeführt.
In der letzten Zeit haben sich in zunehmendem Maße künstliche Nieren durchgesetzt, bei denen die Dialysemembran
als Hohlfaden ausgebildet ist. Die stark verringerte Baugröße von solchen Dia!ysatoren, die
durch den Einsatz von Hohlfäden ermöglicht wurde, eröffnet darüber hinaus Möglichkeiten, künstliche
Nieren zu schaffen, die vom Patienten mil sich geführt werden können.
Auch die erfindungsgemäßen Dialysemembranen lassen sich als Hohlfaden ausbilden. Der Durchmesser
der Hohlfaden beträgt 50 bis 1000 μπι bei einer
Gesamtwanddicke von 5 bis 100 μπι.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Dialysemembran.
Es ist dadurch gekennzeichnet, daß durch eine mindestens zwei getrennt gespeiste Schlitze enthaltende
Spinndüse eine oder mehrere Cuoxamcelluloselösungen und mindestens eine eine modifizierte Cellulose
enthaltende Cuoxamcelluloselösutig gepreßt werden, und die die Spinndüse verlassenden Ströme unmittelbar
nach dem Austritt aus der Düse zusammengeführt und nach Durchlaufen einer Luftstrecke von höchstens dem
15 bis 500fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander in das Fällbad geleitet werden, in bekannter Weise
gewaschen, getrocknet und aufgewickelt werden, und die die modifizierte Cellulose enthaltende Schicht mit
einem antithrombogeiien Wirkstoff umgesetzt wird.
Für Flachfolien und Schlauchfolien, für die relativ grob gebaute Düsen Verwendung finden, beträgt die
Luftstrecke in bevorzugter Weise das 15 bis 50fache des
Abstandes der Düsenschlitze voneinander, während bei Hohlfäden die Luftstrecke vorzugsweise den 150 bis
500fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander beträgt. Der Abstand der Düsenschlitze voneinander
kann in weitem Umfange variiere.), da sich dieser
ίο Abstand nach den Notwendigkeiten der bestehenden
Anlage richtet
Die Dicke der einzelnen, die Dialysemembran
bildenden Schichten wird sowohl durch die Schlitzbreite, die Viskosität der Cuoxamlösungen und durch die
Länge der Luftstrecke beeinflußt.
Beispiel 1
Herstellung der modifizierten Cellulosespinnlösung
Herstellung der modifizierten Cellulosespinnlösung
In Kupferoxyd-ammoniaklösung wird als modifizierte Cellulose Diäthylaminoäthylcellulose mit einem Substituitionsgrad
von 2,5 zu einer Cuoxamlösung mit einem Gehalt an 9 Gew-% cellulosischen Bestandteilen gelöst.
Nach Filtration wird die Lösung mit einer Cuoxamcellulosplösung
im Verhältnis 1 :5 einem wirksamen Mischer zudosiert, der eine homogene Mischung gewährleistet.
Eine solche Cuoxamcelluloselösung mit einem Substituionsgrad
von 0,5 könnte zwar zu einer Dialysemembran verarbeitet werden, jedoch beträgt die Naßfestigkeit
einer solchen Membran nur etwa 0,1 kp/mm2 und reicht für die Verwendung als Dialysemembran nicht
aus. Darüber hinaus bilden sich bei einer solchen Membran zahlreiche Leckstellen, die eine Verwendung
für die Hämodialyse ausschließen.
Herstellung einer zweischichtigen Schlauchfolie
Die obige Cuoxamlösung einer modifizierten Cellulose wird dem inneren ringförmigen Schlitz einer
Zweischichtschlauchfolienspinndüse zugeführt, während der äußere ringförmige Schlitz mit einer
Cuoxamlösung von reiner Cellulose gespeist wird. Die Lösungen werden durch die Schlitze ausgepreßt und in
einem üblichen Fällbad koaguliert. Durch eine Füllung mit einem durch den zentralen Rohranschluß zugeführtem
Gas oder einer Flüssigkeit, beispielsweise Wasser, im Inneren des frisch ausgepreßten Folienschlauches
wird die innere Schicht fest mit der außenliegenden Schicht verbunden. Beide Spinnlösungen werden im
Verhältnis der gewünschten Schichtdicken in der
^o Dialysemembran zueinander, der Düse zugeführt.
Die von dem frisch gesponnenen Folienschlauch durchlaufene Luftstrecke entsprach dem 30fachen
Abstand der Düsenschlitze voneinander. An einer Umlenkwalze innerhalb des Fällbades wurde die
Schlauchfolie flachgelegt und anschließend in der für das Kupferammoniakverfahren hinreichend bekannten
Weise gewaschen, getrocknet und aufgewickelt. Die Naßfestigkeit betrug 0,7 kp/mm2.
B e i s ρ i e i 2
Herstellung eines Bikomponentenhohlfadens
Die nach Beispiel 1 hergestellte Cuoxamlösung wurde dem inneren Schlitz einer Bikomponentenhohlfadenspinndüse
zugeführt, während der äußere Schlitz mit einer Cuoxamlösung gespeist wurde, die reine Cellulose
enthielt. Entsprechend den gewünschten Schichtdicken in dem Hohlfaden wurde die Förderleistung für die
beiden Lösungen eingestellt. Durch die zentrale Bohrung der Düse wurde als hohlraumbildende
Flüssigkeit Isopropylmyristat zudosiert, die bei der Herstellung des Hohlfadens im Faden verbleibt und erst
nach Fertigstellung des Fadens entfernt wird. Nach dem Verlassen der Spinndüse durchlief der Faden eine
Luftstrecke, die dem 320fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander entspricht und wurde dann in ein
für das Kupferammoniakverfahren übliches Fällbad geleitet. Der Koagulation des Fadens schloß sich dann
das vom Kupferammoniakverfahren bekannte Waschen und Trocknen an, bevor der Bikomponentenhohlfaden
aufgewickelt wurde. Die Festigkeit betrug 0,75 kp/mm2.
Anwendungsbeispiel
Anwendung zur Dialyse und Ergebnisse
Anwendung zur Dialyse und Ergebnisse
Ein Hohlfadenbündel aus Bikomponentenhohlfaden, die gemäß Beispiel 2 hergestellt waren, wurden zu
einem Hohlfadendialysator verwendet. Den im trockenen Zustand gelagerten und zur Klinik versandten
Dialysator ließ man vor der Anwendung beim Patienten V2 Stunde mit einer O,l°/oigen Natriumheparinlösung in
physiologischer Kochsalzlösung durchströmen. Anschließend wurde mit physiologischer Kochsalzlösung
('/21) gespült, bis kein Heparin in der Lösung mehr nachweisbar war. Die Dialysemembran enthielt nur
noch chemisch gebundenes Heparin, und der Dialysator war für den Anschluß an einen Patienten vorbereitet.
Bei diesen Dialysatoren, die mit einer erfindungsgemäßen Dialysemembran ausgestattet waren, konnte die
sonst notwendige Heparindosis im Blutkreislauf des Patienten deutlich, d. h. auf einen geringen Bruchteil
herabgesetzt werden, ohne die Gefahr von Blutgerinnung und damit von Verstopfung des Dialysators
hervorzurufen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Dialysemembran konnte dadurch auch die bei der
Dialyse bestehende latente Gefahr von inneren Blutungen herabgesetzt werden.
Der weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die Fig. 1 bis5. In
F i g. 1 ist eine Spinndüse dargestellt, die für die Herstellung einer erfindungsgemäßen Dialysemembran
in Form eines Bikomponentenhohlfadens geeignet ist
ί und in der 1 die Zuführung der hohlraumbildenden
Flüssigkeit, beispielsweise Isopropylmyristat, darstellt. Durch den ringförmigen Schlitz 2 wird die die
modifizierte Cellulose enthaltende Cuoxamcelluloselösung ausgepreßt, während durch den ringförmigen
Schlitz 2' eine andere Cuoxamcelluloselösung — im allgemeinen eine solche, aus einer reinen Cellulose —
ausgepreßt wird.
Fig.2 zeigt eine Düse, die zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Dialysemembran in Form einer
1') Schlauchfolie geeignet ist. 4 ist der Rohranschluß für ein
Gas oder eine Flüssigkeit, z. B. Wasser, als Füllung für das Innere der Schlauchfolie. Während durch den
ringförmigen Schlitz 2 die eine modifizierte Cellulose enthaltende Cuoxamcelluloselösung ausgepreßt wird,
werden durch die Schlitze 2' und 2" weitere Cuoxamcelluloselösungen ausgepreßt.
F i g. 3 zeigt den Querschnitt einer erfindungsgemäßen Dialysemembran, die als Bikomponentenhohlfaden
hergestellt wurde. Die Schicht, die später die Blutseite der Membran bilden soll, enthält modifizierte Cellulose,
an die ein antithrombogener Wirkstoff gebunden wird.
Die Schicht 4' besteht aus einer reinen Cellulose und bildet die Dialysatseite. In
Fig.4 ist entsprechend der Querschnitt einer
κι dreischichtigen Membran in Form einer Schlauchfolie
dargestellt. Die Schicht 5 enthält die modifizierte Cellulose und dient später als Blutseite der Dialysemembran.
Die Schichten 5' und 5" sind Celluloseschichten, die aus gleichen oder unterschiedlichen Cuoxamcellulo-
j5 selösungen regeneriert wurden. In
F i g. 5 ist der Querschnitt einer erfindungsgemäßen Dialysemembran in Form einer Flachfolie dargestellt.
Darin ist 6 die Blutseite aus modifizierter Cellulose und 6' die später die Dialysatseite bildende Schicht aus
reiner Cellulose.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (7)
1. Dialysemembran für die Hämodialyse, mit verminderter thrombogener Wirkung aus Cellulose,
mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß die Dialysemembran aus zwei oder mehreren Schichten einer Cuoxamcelluloselösungen regenerierten
Cellulose besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten
worden sind, wobei die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht ganz oder teilweise eine modifizierte
Cellulose ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält
2. Dialysemembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtdicke der auf der
Blutseite angeordneten Celluloseschichten 10—50%
der Gesamtwanddicke betrag·.
3. Dialysemembran nach Ansprüchen 1—2, dadurch
gekennzeichnet, daß die für die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht verwendete
modifizierte Cellulose Dialkylaminoalkylcellulose mit einem Substitutionsgrad von 0,1 bis 3 ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Dialysemembran nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß durch eine mindestens zwei getrennt gespeiste Schlitze enthaltende Spinndüse eine oder mehrere
Cuoxamcelluloselösungen und mindestens eine eine modifizierte Cellulose enthaltende Cuoxamcelluloselösung
gepreßt werden, und die die Spinndüse verlassenden Störme unmittelbar nach dem Austritt
aus der Düse zusammengeführt und nach Durchlaufen einer Luftstrecke von höchstens dem 15 bis
500fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander in das Fällbad geleitet werden, in bekannter Weise
gewaschen, getrocknet und aufgewickelt werden, und die die modifizierte Cellulose enthaltende
Schicht mit einem antithrombogenen Wirkstoff umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Luftstrecke von höchstens dem 15
bis 50fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander durchlaufen wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Luftstrecke von höchstens dem
150 bis 500fachen Abstand der Düsenschlitze voneinander durchlaufen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem antithrombogenen
Wirkstoff unmittelbar vor der Anwendung als Dialysemembran erfolgt.
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