DE2755902A1

DE2755902A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen

Info

Publication number: DE2755902A1
Application number: DE19772755902
Authority: DE
Inventors: Renato Broggi; Marco Falciani
Original assignee: Dobfar SpA
Current assignee: Dobfar SpA
Priority date: 1976-12-16
Filing date: 1977-12-15
Publication date: 1978-06-22
Also published as: US4139702A; FR2374326B1; JPS5398990A; CA1077029A; IT1065387B; IL53624A; FR2374326A1; IL53624A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Cephalosporinen.

Bekanntlich kann zur Herstellung von Cephalosporinen nach verschiedenen Verfahren gearbeitet werden, ausgehend von 7-ADCA, 7-ACA und Derivaten des 7-ACA, insbesondere von Verbindungen der Formel

N N

worin R = -H, -OCOCH,, -S-M^ J>~ CH^, -S-^ ^N ist.

-^ S

Diese Verfahren schützen während der Synthese mit Acylie-XO rungsmitteln die Carboxylgruppe mittels Schutzgruppe^beispielsweise mit Resten wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Trlchloräthyl. Diese Schutzgruppen werden anschließend durch chemische Hydrierung oder mittels Zink und Säuren wieder abgespalten. Derartige Verfahren sind beispielsweise in den BE-PSen 7^5 845 und 777 7Ö9 beschrieben.

Gemäß weiteren bekannten Verfahren, welche den vorgenannten ähnlich sind, wird die Carboxylgruppe des Cephalosporans während der Synthese mit acylierenden Stoffen auf labile Art mittels des Trimethylsilyl-Restes geschützt, der nachher mittels einfacher wäßriger Hydrolyse entfernt wird. In diesem Falle ist es zum Abfangen der vom Acylierungsmittel entwickelten Mineralsäure erforderlich, organische Basen als Zusatz zu benutzen, die - weil schwierig abzutrennen - die Qualität des Endprodukts vermindern. Ein

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derartiges Verfahren ist in der US-PS 3 694 437 und in der NL-PS 7 304 227 sowie in der DT-PS 2 364 192 beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Cephalosporinen, welches leicht und einfach durchzuführen ist und weder die Anwendung organischer Basen noch die Durchführung chemischer Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe des Cephalosporanderivates erfordert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren, in welchem ein Cephalosporanderivat der Formel

(D

COOH

N N

:_v -S-K_x JL CH, oder -S * S^ 3

worin R = -H, -OCOCH

bedeutet, bei Raumtemperatur mit einem wasserfreien, polaren organischen Lösungsmittel versetzt wird, welches aus der Gruppe Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und/oder Chloroform gewählt ist, worauf eine tertiäre oder sekundäre organische Base aus der Gruppe Dialkylamin und/oder Trialkylamin zugesetzt wird, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die so erhaltene Mischung auf eine Temperatur zwischen -45°C und -25°C gekühlt wird, dann ein cyclisches Derivat des Bors aus der Gruppe Äthylenchlorboronat, Propylenchlorboronat und Phenylenchlorboronat in Mengen von mindestens 2 Mol pro Mol des Ausgangs-Cephalosporanderivats zugesetzt wird und die Temperatur auf etwa OC gesteigert wird, wodurch die Bildung einer neuen Zwischenverbindung der Formel

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B-NH

-N-O I

COOB"^~

ausgelöst wird, worin R die zuvor angegebene Bedeutung hat, woraufhin bei Temperaturen zwischen -10⁰C und 0⁰C ein Acylierungsmittel aus der Gruppe Hydrochlorid des D(-)-oc-Amino-a-phenylessigsäurechlorids, Hydrochlorid des D(-)-a-Amino-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäurechiorids, Hydrochlorid des D(-)-a-Amino-p-hydroxy-a-phenylessigsäurechlorids, Cyanessigsäurechlorid, lH-Tetraazolylessigsäurechlorid, Hydrochlorid des 4-(Pyridylthio)-essigsäurechlorids und 2-Thienyl-essigsäurechlorid zugesetzt wird und schließlich nach der Acylierung eine Mischung aus Wasser und wasserlöslichem Alkohol unter Bildung einer wäßrigen Lösung zugesetzt wird, aus welcher die Cephalosporinverbindung nach bekannten Verfahren isoliert wird.

Die oben erwähnte Zwischenverbindung kann aus dem Reaktionsmedium, in welchem sie entstanden ist, isoliert werden, um zur Weiterführung der Reaktion benutzt zu werden, sie kann aber auch im Reaktionsmittel belassen werden, insbesondere um ein kontinuierliches Verfahren durch- j zuführen. Die Bildung des Zwischenproduktes aus der Formel I und der cyclischen Borhalogenverbindung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart wenigstens äquimolarer Mengen der basischen Substanz, vorzugsweise der organischen Basen.

Die cyclischen zuvor erwähnten Borderivate sind an sich bekannt und können beispielsweise gemäß dem von J.A. Blau in J. Chem. Soc. 4116 (1957) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wo im einzelnen die Herstellung des Äthylenchlorboronats, d.h. des 2-Chloro-1,3,2-Dioxaborinans, beschrieben ist.

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voNKREiSLER schonwalu meyef eishoi2>755902

FUES VON KREISLER KELLER SELTING PATENTANWÄLTE

Dr.-Ing. von Kreisler "f" 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln

Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln

Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden

Dr. J. F. Fues, Köln

Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln

Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln

Dipl.-Ing. G. Selling, Köln

5 Köln ι 12. Dezember 1977

DEICHMANNHAUS AM HAUPTIiAHNHOF

DOBFAR S.p.A., Via Cesare Battisti 21, Milan, Italien.

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen

809825/0882

Telefon : 1022t) 73 45 41 - 4 Tole» : 8882307 dopa d · Telegramm: Dompotent Köln

Im Folgenden werden Ausführungsbeispiele in nicht einschränkender Weise beschrieben.

Beispiel 1

Zweistufige Herstellung des Monohydrats der J-/_~O(-)-a-Amino-a-phenylacetamidp_7-desacetoxy-Cephalosporansäure (Cephalexin-Monohydrat).

6 g 7-Amino-desacetoxy-Cephalosporansaure (7-ADCA) werden in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Bei Raumtemperatur werden J,8 ml Triäthylamin zugetropft, wobei eine nahezu völlige Auflösung der 7-ADCA eintritt.

Man kühlt auf -35°C. Während des Zeitraums von 50 Minuten werden 48,9 ml einer 1,2-molaren Lösung von Ä'thylenchlorboronat in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionswärme der exothermen Reaktion wird abgeführt, dann erwärmt man allmählich auf 0 C während 2 Stunden und anschließend bis auf +15⁰C.

Die Triäthylamin-hydrochlorid in Suspension enthaltende Mischung wird unter Vakuum bei 20°C bis auf 50 ml eingeengt. Der Niederschlag wird filtriert und mit wenig Tetrahydrofuran gewaschen. Es wird erneut zum sirupartigen Zustand verdampft. Dann wird mit Hexan aufgenommen, die gebildeten Feststoffe gesammelt und filtriert, wobei 10,4 g eines hellen amorphen Pulvers erhalten werden. Hierbei handelt es sich um ein neues Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinverbindungen, welches als 1,3,2-Dioxaboranyl-7-(1,3,2-dioxaboran-2-yl-amino)-desacetoxy- cephalosporanat identifiziert wird.

10,2 g dieser in Form eines amorphen Pulvers vorliegenden neuen Zwischenverbindungen werden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -5⁰C gekühlt, dann werden 5,7 g D-(-)-a-Amino-a-phenylessigsäurechlorid-

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hydrochlorid zugesetzt. Die exotherme Reaktion wird kontrolliert, dann wird langsam bis auf +25⁰C während eines Zeitraums von 2 Stunden erwärmt. Man kühlt auf O°C ab und gießt 90 ml einer wäßrigen 50$igen Methanollösung zu. Man läßt stehen und trennt die gebildeten Phasen. Die organische Phase wird mit 30 ml Wasser gewaschen.

Die vereinigten wäßrigen Extrakte sind stark sauer und enthalten das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid. Man behandelt die Lösung mit Entfärbungskohle und Kieselgur aus Diatomeenerde. Man filtriert und gibt 15 ml Aceton zu. Anschließend wird mit Ammoniumhydroxydlösung auf pH 4,2 eingestellt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag.

Man filtriert und wäscht mit Wasser und Aceton. Anschließend wird das Produkt bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Es fallen 6,9 g des Monohydrats der 7-/.~D-(-)-a-Amino-aphenylacetamid£7-desacetoxy-Cephalosporansäure zu 97*5 % an, Schmelzpunkt l82°C (unter Zersetzung), spezifische Drehung C^aJ_O = +151⁰C auf Trockne, H₂O (K.F.) = 7,1 %.

Beispiel 2

Herstellung des Monohydrats der 7-^~D-(-)-a-Amino-aphenylacetamid£7-desacetoxy-Cephalosporansäure (Cephalexin-Monohydrat).

10,7 g 7-ADCA werden in 120 ml Methylenchlorid suspendiert. Der Suspension werden 13»9 ml Triäthylamin zugegeben. Man rührt bei Raumtemperatur. Die Lösung wird dann auf -30°C gekühlt. Tropfenweise werden 92,5 ml einer 1,1-molaren Lösung von 2-Chlor-l,3,2-dioxaborinan in Methylenchlorid zugesetzt. Man überwacht die exotherme Reaktion und erwärmt dann bis auf -10⁰C. Der Reaktionsmischung werden in kleinen Mengen 12,5 g D-(-)-a-Amino-oc-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktions-

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gemisch wird 30 Minuten bei -10°C gehalten, darauf wird die Temperatur allmählich im Zeltraum von 1,5 Stunden auf +15⁰C gebracht. Man kühlt auf 0⁰C, dann werden der Mischung 80 ml einer 50%igen wäßrigen Methanollösung zugegeben. Nach Ausbildung des Niederschlages werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit 30 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Entfärbungskohle behandelt. Man filtriert und setzt dem Piltrat 4o ml Aceton zu. Mit einer Ammoniumhydroxydlösung wird der pH 4,2 eingestellt. Dann läßt man während 2 Stunden bei 0⁰C kristallisieren. Anschließend wird filtriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 4o°C getrocknet. Man erhält 12,9 g der 7-_z/~(D)-a-Amino-a-phenylacetamido7-desacetoxy-Cephalosporansäure, Schmelzpunkt l82°C, Reinheitsgrad 97,9 %, spezifische Drehung Z~^a_7_D +151,5° auf Trockene, H₃O (K.F.) = 6,9 %.

Beispiel 3

Herstellung des Monohydrats der 7-₍/~D-(-)-a-Amino-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamid£7-desacetoxy-Cephalosporansäure (Cephradin-Monohydrat).

Gemäß dem in Beispiel 2 geschilderten Verfahren und unter Benutzung der darin angegebenen Mengen - ausgehend von 10,7 S der 7-ADCA und Äthylenchlorboronat - wird eine Lösung von l,3,2-Dioxaboranll-7-(l,3»2-dioxaboran-2-ylamino)-desacetoxy-cephalosporanat in Methylenchlorid hergestellt.

Die Mischung wird von -35°C auf -5°C erwärmt und portionsweise mit 12,7 g D(-)-a-Amino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Die Reaktions- ^⁰ mischung wird eine Stunde lang bei -5°C gehalten, dann wir d allmählich während eines Zeitraums von 2 Stunden

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auf 15°C erwärmt. Man kühlt auf O⁰C ab und gießt 90 ml einer 50#igen wäßrigen Methanollösung zu. Nach Ausbildung des Niederschlages trennt man die Phasen. Man wäscht die organische Phase mit 30 ml Wasser.

Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Entfärbungskohle behandelt. Man filtriert und setzt dem Filtrat 40 ml Aceton zu. Mit wäßrigem Triäthylamin wird ein pH von 4,8 eingestellt. Man läßt 2 Stunden bei O⁰C kristallisieren und filtriert unter Waschen mit Wasser und Isopropanol. Anschließend wird das Produkt bei 4o°C getrocknet. Es werden 12,1 g des Monohydrats der 7-/~D(-)-a-Amino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamid£7-desace toxy-Cephalosporansäire erhalten, Schmelzpunkt l84°C, Reinheitsgrad 97,8 %, </~ci_7_D = +87,2° auf Trockene, H₂O (K.F.) = 7,1 %.

Beispiel 4

Herstellung der 7-Z~^D(~)~^a~^Ami^no~P~hy^droxy~^a~Phenylacetamido7-3-/~ (1,2,3- tr iazol-5-yl)- thiome thyl/-3-cephem-4-carbonsäure (Cephatrizin).

3,l6 g 7-Amino-3-(l,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert.

In die Suspension werden 2,1 g Triäthylamin gegeben.

Man rührt bei Raumtemperatur 30 Minuten lang und kühlt bis -30⁰C. In die Mischung werden 21 ml einer 1,1-molaren Lösung von 2-Chlor-l,3*2-dioxaborinan in Methylenchlorid gegeben. Man kontrolliert die exotherme Reaktion bei -30°C und erwärmt auf -5°C. In der Lösung befindet sich 7(1,3,2-Dioxaboranyl-amino)-3-(1,2,3-triazol-5-y1-thiomethyI)-3-cephem-4-(l,3,2-dioxaboranil)-carboxylat. Der Mischung werden 2,2 g D(-)-a-Amino-p-hydroxy-phenylessigsäurechloridhydrochlorid zugesetzt. Man hält, eine Stunde lang bei 0°C und erwärmt allmählich bis auf +15°C während eines Zeitraums von zwei Stunden. Man kühlt auf 0°C ab und setzt

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30 ml einer 5O$igen wäßrigen Methanollösung zu. Nach Ausbildung des Niederschlags werden die Phasen getrennt. Man wäscht die organische Phase mit 30 ml Wasser. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Entfärbungskohle gereinigt. Man filtriert und setzt dem Filtrat 30 ml Isopropanol zu.

Mittels Triäthylamin wird der pH auf 4,3 gestellt. Man läßt eine Stunde bei O⁰C kristallisieren und filtriert. Dann wird mit wenig Wasser und anschließend mit Methylisobutylketon und Aceton gewaschen. Das Produkt wird bei 4o°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,9 g eines Produkts, das identisch ist mit einem Standardmuster von 7£~Ό(-)-α-Amino-p-hydroxy-a-phenylacetamido_j7-3-^~(l»2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 5

Herstellung der 7-(2-cyanacetamido)-Cephalosporansaure (Cephacetril).

2j72 g 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACA) werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert. In die Suspension werden 2,2 g Triäthylamin gegeben. Man hält 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und kühlt dann auf -35°C. Anschliepend gießt man in die Mischung 21 ml einer 1,1-molaren Lösung von 2-Chlor-l,3,2-dioxaborinan in Methylenchlorid. Man überwacht die exotherme Reaktion und erwärmt dann während 2 Stunden bis auf 0°C. In der Lösung befindet sich 1,3,2-dioxaboranil-7-(1,3,2-dioxaboranil-amino)-cephalosporanat. Man hält eine Stunde lang bei 0⁰C und setzt 1,68 g Chlorid der Cyanessigsäure, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, zu. Man hält die Mischung 2 Stunden bei 0⁰C. Dann wird während 30 Minuten auf 20⁰C erwärmt. Anschließend wird auf 0⁰C gekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Nach Ausbildung des Niederschlages werden die Phasen getrennt. Die orga-

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nische Phase wird mit 35 ml einer mit Natriumbicarbonat
gesättigten wäßrigen Lösung behandelt.

Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2
angesäuert. Man engt im Vakuum auf ein kleines Restvolumen
ein und läßt bei 1O⁰C für 30 Minuten kristallisieren.

Dann wird unter Waschen mit Wasser und wenig Isopropanol
filtriert. Man trocknet das Produkt im Vakuum bei 4o°C
und erhält 2,5 g der 7-(2-cyanacetamido)-Cephalosporansäure,
Schmelzpunkt 170°C.

Beispiel 6 .

Herstellung der 7-(l-Tetrazolylacetamido)-3-^~2-(5-methyl-

1,3,4-thiadiazoly1)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure _; (Cephazolin).

3,4 g der 7-Amino-3-</~2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)- ■

thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure werden in 70 ml \

Chloroform suspendiert. Man gießt bei Raumtemperatur 1,6 g ;

Diäthylarain zu. Dann kühlt man auf -4o°C ab und setzt ■ tropfenweise 20 ml -'einer 1,2-molaren Lösung von 2-Chlor-

1,3,2-dioxaborinan in Chloroform zu. Man kontrolliert die j

exotherme Reaktion und erwärmt dann bis auf -10⁰C. In \

^der Lösung befindet sich 7-(l,3,2-dioxoboranyl-amino)- ι 3-</~2- (5-me thyl-1,3,4-thiadlazolyl) - thiome thyl/-3-cephem-

4-(l,3,2-dioxaboranyl)-carboxylat. Der Mischung werden i

2,1 g 1-Tetrazolylessigsäurechlorid zugesetzt. Man hält i

2 Stunden lang bei 0°C. In die Mischung werden dann 30 ml j

Wasser gegossen. Man läßt die Phasen entmJs chen. Die organische Phase wird mit 40 ml einer verdünnten Natriumdicarbonatlösung behandelt. Man trennt die Phasen, die

wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 i

eingestellt. Die wäßrige Phase wird eingedampft, bei 5°C |

läßt man kristallisieren. Man filtriert unter Waschen mit j

einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung und |

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wenig Wasser. Man trocknet im Vakuum bei 4o°C und erhält 2,4 g der 7-(l-Tetrazolylacetamido)-3-_</"2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 198⁰C.

Beispiel 7

Herstellung der 7-_</~oc-(4-Pyridyl-thio)-acetamido7-Cephalosporansäure (Cephapyrin).

5,4 g der 7-ACA werden in 100 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Man gibt der Mischung bei Raumtemperatur 4,5 Triäthylamin zu. Dann wird auf -25⁰C gekühlt. Es werden 42 ml einer molaren Lösung von Äthylenchlorboronat in Tetrahydrofuran zugegeben. Man hält 45 Minuten lang bei -25°C und erwärmt dann auf -5°C. Bei dieser Temperatur werden 4,9 g 4(Pyridylthio)-essigsäurechlorid-hydrochlorid zugegeben, dann wird 2 Stunden lang gerührt. Man erwärmt auf +5⁰C und gießt 30 ml Wasser zu. Man rührt 30 Minuten lang und konzentriert im Vakuum bis auf sirupartige Konsistenz. Anschließend wird mit 65 ml einer Natronlösung aufgenommen. Man verdünnt mit 100 ml Wasser. Schließlich wird mit Salzsäure auf pH 1,8 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit zwei Portionen von 135 ml Methylenchlorid gewaschen. Der wäßrige Extrakt mit mit Triäthylamin auf pH 3 eingestellt. Man behandelt mit Entfärbungskohle und Kieselgur. Man filtriert und setzt der Lösung langsam 400 ml Aceton zu . Das Produkt kristallisiert, es wird filtriert und mit Aceton gewaschen. Man trocknet im Vakuum bei 40°C und erhält 4,9 g der 7-/~ot-(4-Pyridyl-thio-acetamido7-Cephalosporansäure.

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Beispiel 8

Herstellung der 7-(2-Thienylacetamido)-Cephalosporansaure (Cephalotin).

2,72 g der 7-ACA werden in 6o ml Methylenchlorid suspen- , diert. Man setzt 2,2 g Triäthylatnin zu. Dann wird auf -4o°C gekühlt. In die Mischung werden 21 ml einer 1,1-molaren fithylenchlorboronatlösung in Methylenchlorid gegeben. Man erwärmt bis auf -1O°C und gibt 1,9 g Thienylessigsäurechlorid zu. Man hält zwei Stunden lang bei O⁰C unter Umrühren. Dann werden 40 ml Wasser zugegeben. Man läßt entmischen und gibt dann der organischen Phase Natriumbicarbonatlösung bis zu einem konstanten pH von 7*5 zu. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Diese Phase wird mit Entfärbungskohle und mit Kieselgur behandelt. Es wird filtriert, das Piltrat wird auf pH 2 angesäuert, nachdem zuvor , 65 ml Aceton zugesetzt worden waren. Man läßt bei +5⁰C 2 Stunden lang kristallisieren und filtriert dann erneut. Der Niederschlag wird mit Wasser und Aceton gewaschen. Man trocknet im Vakuum bei 4o°C. Es entstehen 2,8 g der 7-(2-Thienylacetamido)-Cephalosporansaure.

Beispiel 9

Herstellung der 7-/~D(-)-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido7-desacetoxy-Cephalosporansäure.

2,14 g der 7-ADCA werden in 40 ml Methylenchlorid suspendiert. Bei Raumtemperatur und unter Umrühren werden der Suspension 2,8 ml Triäthylamin zugegeben. Dann wird die Mischung auf -JO⁰C gekühlt. Anschließend werden tropfenweise 18,2 ml einer 1,1-molaren Lösung von 2-Chlor-l,;5,2-dioxaborinan in Methylenchlorid zugegeben. Die exotherme Reaktion wird überwacht, dann wird die Temperatur auf -12 C erhöht.

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-yS-

Dann werden 2,4 g D(-)-a-Amino-4-hydroxy-a-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid zugesetzt. Dann wird 30 Minuten lang bei -10⁰C gehalten. Anschließend wird die Temperatur langsam während eines Zeitraums von 1,5 Stunden auf +l8°C gebracht. Die Mischung wird auf O⁰C gekühlt und mit 30 ml einer 30$igen wäßrigen Methanollösung versetzt. Anschließend läßt man stehen. Es tritt Trennung in zwei Phasen auf. Die wäßr9ge Schicht wird mittels Holzkohle und durch Filtrieren gereinigt. Die Lösung wird filtriert, durch Zusatz verdünnter Natriumhydroxydlösung wird pH 5 eingestellt.

Die gebildete kristalline Masse wird eine Stunde lang bei O⁰C gerührt, dann wird filtriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 35 C getrocknet. Erhalten werden 2,4 g der 7-/_~D(-)-ot-Amino-4-hydroxyphenylacetamidoZ-desacetoxy-Cephalosporansäure, Schmelzpunkt +150⁰C, spezifische Drehung C^aJ^ ⁼ ¹^ (^{c =} °>°9» Wasser).

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen, bei dem ein Cephalosporan-Derivat der Formel

(D

COOH

worin R =

-H, -OCOCH,, -S-Ij^ JL CH, oder -S

bedeutet, bei Raumtemperatur mit einem polaren, wasserfreien organischen Lösungsmittel aus der Gruppe Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und/oder Chloroforom versetzt und eine tertiäre oder sekundäre organische Base aus der Gruppe Dialkylamin und/oder Trialkylamin zugesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die so erhaltene Mischung auf eine Temperatur zwischen -45°C und -25°C gekühlt wird, dann eine cyclische Borverbindung aus der Gruppe Äthylenchlorboronat, Propylenchlorboronat und Phenylenchlorboronat in einer Menge von mindestens 2 Mol pro Mol des Ausgangscephalosporanderivates zugesetzt wird, worauf die Temperatur bis O⁰C gebracht wird, hierbei eine neue Zwischenverbindung der Formel

B — NH

(II)

CH₂R

JOOB

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ORIGINAL INSPECTED

gebildet wird, worin R die vorstehende Bedeutung hat, daß dann bei Temperaturen zwischen -10 C und O C ein Acylierungsmittel aus der folgenden Gruppe zugegeben wird: Hydrochlorid des Chlorids der D(-)-a-Amino-aphenylessigsäure, Hydrochlorid des Chlorids der D(-)-α-Amino-(1,h-cyclohexadienyl)-essigsaure, Hydrochlorid des Chlorids der D(- )-a-Amino-p-hydroxy-oc-phenylessigsäure, Cyanessigsäurechlorid, 1-H-Tetrazolylessigsäurechlorid, Hydrochlorid des Chlorids der 4-Pyridylthioessigsäure und 2-Thienylessigsäureohlorid, daß man nach der Acylierung eine Mischung aus Wasser und wasserlöslichem Alkohol unter Bildung einer wäßrigen Lösung zusetzt und aus dieser die Cephalosporinverbindung in bekannter Weise isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) gearbeitet wird, in denen der Rest R = -H ist und daß als Acylierungsmittel D(-)-a-Amino-a-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) arbeitet, in denen der Rest R = -H ist und als Acylierungsmittel D(-)-a-Amino-(l,4-Cyclohexadienyl)-essigsäurechlorid-hydrochlorid Verwendung findet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II)

gearbeitet wird, in denen R = -S-L JJ bedeutet und

daß als Acylierungsmittel D(-)-a-Amino-p-hydroxy-aphenylessigsäurechlorid-hydrochlorid Verwendung findet.

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5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gearbeitet wird, in denen der Rest R = -OCOCH-, bedeutet und daß als Acylierungsmittel Cyanessigsäurechlorid Verwendung findet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gearbeitet wird, in denen der Rest R =

N N

CH, bedeutet und daß als Acylierungsmittel 1-H-Tetrazolylessigsäurechlorid eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gearbeitet wird, in denen der Rest R = -OCOCH, bedeutet und daß als Acylierungsmittel 4-(Pyridylthio)-essigsäurechlor id eingesetzt wird. 1
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ' mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) \ gearbeitet wird, in denen der Rest R = -OCOCH, bedeutet und als Acylierungsmittel 2-Thienyl-essigsäurechlorid i

eingesetzt wird. j
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß | zur Herstellung von 7-^~D(-)-oc-Amino-4-hydroxyphenyl- ; acetamidoZ-desacetoxy-Cephalosporansäure mit Verbindungen j der allgemeinen Formeln (I) und (II) gearbeitet wird, j in denen der Rest R = -CH-, ist und als Acylierungsmittel j das Hydrochlorid des D(-)-a-Amino-a-phenylessigsäurechlorids verwendet wird.