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DE2752659A1 - Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number
DE2752659A1
DE2752659A1 DE19772752659 DE2752659A DE2752659A1 DE 2752659 A1 DE2752659 A1 DE 2752659A1 DE 19772752659 DE19772752659 DE 19772752659 DE 2752659 A DE2752659 A DE 2752659A DE 2752659 A1 DE2752659 A1 DE 2752659A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydrogen
carbon atoms
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19772752659
Other languages
English (en)
Inventor
Janos Dr Less
Max-Peter Dr Seiler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2752659A1 publication Critical patent/DE2752659A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Sandoz Patent G,m.b,H, Case 10Q~4713
Lörrach
Neue Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
809823/0654
- 10 - Case 100-4713
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I
worin R1 Viasserstoff, Mkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine -CO-(CH2)n~R_-Gruppe,
η eine Zahl von 0 bis 5, R_ eine Gruppe der Formel
809823/065C
.- 11 - Case 100-4713
Y. und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder
Y. und Y7 an benachbarten C-Atomen zusammen
eine Methylendioxygruppe
R2 Hasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1 bis C-Atomen, eine -0-CO-(CH2) -R_-Gruppe, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylarainogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, CF SO-NH,
CCl-SO-NH, CH-OH, CH--O-CCH (CH,) -R_ oder
■*·ν j λ i .. i i 2n/
CH2-O-CO-R_-Gruppe, worin R- für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 19 C-Atomen steht,
R_ Wasserstoff oder, falls R2 für Chlor steht, auch. Chlor,
R4 Wasserstoff, CH2OH, CH2O-CO-R8 oder
CH0-O-CO-(CH,) -R,,
2 2 η 7
R_ Wasserstoff, Alkyl rait I bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder
R- eine Gruppe der Formel
Y-
3, Y., Y- unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl nit I bis 4 C-Atomen, Alkoxy
Bit 1 bis 4 C-Atomen, OH, 0-CORg, 809823/0654
- 12 - Case 100-4713
-0-CO-(CH0) -R_ oder Y, und Y. an benach-2 η / j 4
harten C-Atomen zusammen eine "ethylendioxygruppe,
R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ο
oder R5 und R- zusammen eine -(CH ).-,
-(CH )_- oder - (CH-),-Gruppe
bedeuten, v/obei, wenn zwei oder mehrere der Reste OR , R2, Y3, Y. und Y5 für eine freie oder acylierte OH-Gruppe stehen, sie identisch sind, bzw. wenn die R3- und R.-Substituenten beide für eine freie oder acylierte CHjOH-Gruppe stehen, diese ebenfalls identisch sind, mit der Massgabe, dass, falls R. für Wasserstoff und
R2 für Wasserstoff, OH, eine Alkylgruppe oder eine acylierte OH-Gruppe stehen, NR_R- keine freie oder durch
D O
Alkyl oder Benzyl substituierte Aminogruppe cder keinen Heteroring bedeuten kann, ausser in den folgenden Fällen:
a) wenn OR in Stellung 6 steht und R- Wasserstoff ist, dann kann NR5R6 eine NH2~Gruppe oder
b) wenn OR1 in Stellung 5 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NR..R, eine NH-- oder NHCH -Gruppe bedeuten,
JD i J
sowie ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von Enantiomeren oder in Form von Racematen auftreten.
in der Formel I steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
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-13- Case 100-4713
In der -CO-(CH-) -R -Gruppe bedeutet n vorzugsweise 0.
R1 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Die OR.-Gruppe steht bevorzugt in den Stellungen 5, 6 oder 7,
R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, OH, Halogen oder eine Alkylsulfonylaminogruppe, besonders Wasserstoff.
Bedeutet R2 eine Alkyl- oder Alkylsulfonylaminogruppe, dann steht die Alkylgruppe bevorzugt für Methyl.
R. steht vorzugsweise für Wasserstoff oder die freie CH2OH-Gruppe.
R5 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl oder die - (CH2)n-Rg-Gruppe.
In der -(CH,) -R -Gruppe steht η vorzugsweise für 2 und R_ für einen 3,4-Dihydroxy- oder 3,4-Diir.ethoxyphenylrest.
R5 als Cycloalkylgruppe hat vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome.
Rß steht bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl. Erfindungsgemäss gelangt man
zu Verbindungen der Formel Ia
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- 14 - Case 100-4713
worin R' die gleichen Bedeutungen wie R_ hat,
jedoch nicht für eine Alkanoyloxy- oder "0-CO-(CH2) -R-"Gruppe stehen kann, und
R' die gleichen Bedeutungen wie R5 hat,
jedoch nicht für eine (CH ) -R -Gruppe,
worin die RQ-Gruppe einen 0-COR0- oder y ο
0"CO-(CH0) -R -Rest enthält, stehen kann, 2. η 7
indem man in Verbindungen der Formel II
II
worin R Q für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für
Benzyl steht, und
R11 die gleichen Bedeutungen wie R' hat und
zusätzlich noch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy bedeuten kann,
die Alkoxy- bzw. Benzyloxygruppen durch Aetherspal- tung in die freien OH-Gruppen überführt,
b) zu Verbindungen der Formel Ib
R_
3 R
R"
5
R[O R6
Ib
worin R' für Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder -CO-(CH0) -R_ steht,
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-15 - Case 100-4713
R? die gleichen Bedeutungen wie R. hat, jedoch nicht für die freie OH-Gruppe stehen kann,
R" die gleichen Bedeutungen wie R5 hat, jedoch nicht für eine (CH2) ^Rg-Gruppe, worin die R_-Gruppe eine freie OH-Gruppe enthält, stehen kann,
indem man Verbindungen der Formel III
III
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel Rg-COOH oder R7-(CHj)n-COOH acyliert,
c) zu Verbindungen der Formel Ic
N- (CH2) n,- R.
worin R™ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder CH2OH,
RJ Wasserstoff oder CH2OH und
n1 1 bis 5 bedeuten und
R' die gleichen Bedeutungen wie R. hat,
jedoch keine 0-CORg- oder 0-C0-(CH2)n~R7-Gruppe enthalten kann,
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-16- Case 100-4713
indem man Verbindungen der Formel IV
IV
Das Verfahren a) kann in einer für die Spaltung von Aethern bekannten Weise durchgeführt werden. Das Verfahren erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung von abspaltenden Agentien wie beispielsweise Jodwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Wasser oder Essigsäure, zweckmässigerweise bei Temperaturen von 0 bis 100°, oder Bortribromid, vorzugsweise in Methylenchlorid, zweckmässigerweise von 0 bis 50°. Bei Verwendung von Chlorwasserstoff arbeitet man vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 10 Atm.
Falls R für Benzyl bzw. R für Benzyloxy stehen, kann die Abspaltung der Benzylgruppe auch durch katalytische Hydrierung erfolgen. Hierbei ist es zweckrcässig, einen Edelmetallkatalysator, z.B. Platin- oder Palladiumkatalysator in Anteilen von 2 bis 10% (Gew./ Vol.), zu verwenden und die Reaktion in Aethanol durchzuführen.
Falls Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden sollen, worin Y , Y und/oder Y_ Alkoxy bedeuten, muss man von entsprechenden Verbindungen der Formel II ausgehen, in denen R Benzyl bedeutet, wobei nach diesem
809823/065*
- 17 - Case 100-4713
Verfahren ausschliesslich die Benzylgruppe selektiv
abgespaltet wird.
Das Verfahren b) kann in einer für die Acylierung von phenolischen Aminoverbindungen bekannten Weise durchgeführt werden. Die Acylierung kann z.B. unter Verwendung von Acylierungsmitteln, beispielsweise Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Das Verfahren c) kann nach an sich für die Reduktion
von Amiden zu Aminen bekannten Methoden durchgeführt
werden. Vorteilhafterweise verwendet man Diboran oder ein Metallhydrid, z.B. LiAlH., als Reduktionsmittel.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten
Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 25 und 70°.
Falls RJ1, X3, Y4 und/oder Y5 für Halogen stehen, ist Diboran als Reduktionsmittel zu verwenden, da sonst die Halogenatome mindestens partiell aus den Benzolringen entfernt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Racemate lassen sich auch auf an sich bekannte Weise in ihre optisch aktiven Isomere trennen.
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"18 - Case 100-4 713
Zu den Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R. für Wasserstoff steht, gelangt man im allgemeinen ausgehend von bekannten oder nach bekannten Verfahren herstellbaren 5,6,7- oder 8-Alkoxy- (oder Benzyloxy-)-2-aminotetralinen, die noch eine zweite Alkoxy- (bzw. Benzyloxy-) oder eine Alkylgruppe im Benzolring tragen können und gegebenenfalls schon durch Alkylgruppen am Stickstoffatom substituiert sind.
Solche Verbindungen, die eine freie Aminogruppe in Stel- lung 2 enthalten, können durch Alkylierung, Arylierung
bzw. Aralkylierung in Verbindungen, die eine N -Gruppe
in Stellung 2 tragen, umgesetzt v/erden. Diese Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch reduktive Alkylierung oder mittels Alky!halogeniden.
Zur Einführung der Substituenten R"1 und R kann wie folgt vorgegangen werden:
a) Einführung der Alkylsulfonamido- bzw. Trifluor- oder Trichlormethylsulfonamidogruppe:
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Alkoxyaminotetraline (worin die Aminogruppe gegebenenfalls vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt sein kann) werden zuerst nach üblichen Methoden nitriert, z.B. mit Salpetersäure in Methylenchlorid, die entstandenen Isomere-Gemische durch Chromatographie getrennt, dann die erhaltene Nitroverbindung zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, z.B. mittels Palladium auf Kohle, und schliesslich die Aminoverbindung mit einem
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- IS - Case 100-4713
Alkylsulfonylhalogenid bzw. Tri fluorine thy 1- oder Trichlormethylsulfonylhalogenid in die Alkyl- bzw. Trifluor- oder Trichlormethylsulfonylamin-Derivate überführt.
b) Bromierung, Chlorierung, Jodierung:
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R^1 (und gegebenenfalls R.) für Chlor, Brom oder Jod stehen, können hergestellt werden, indem man die Alkoxyaminotetraline (worin die Aminogruppe eventuell vorübergehend durch-eine Acylgruppe geschützt wird) mit einem entsprechenden Halogenierungsraittel umsetzt. Als Halogenierungsmittel werden z.B. verwendet: Sulfurylchlorid, Brom oder Jod (in Gegenwart einer äquivalenten Menge Silbertrifluoracetat) in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Man erhält üblicherweise Gemische von in o- oder p-Stellung zur Alkoxygruppe halogenierten Produkten, die sich durch Chromatographie am Kieselgel voneinander trennen lassen.
c) Fluorierung:
Als Ausgangsprodukte verwendet man Alkoxyaminotetraline, die im Benzolkern eine NH2~Gruppe tragen (Herstellung siehe unter a), welche durch die BaIz-Schiemann'sche Reaktion in die entsprechenden Fluorderivate umgewandelt werden können. Die Ausgangsprodukte werden dabei zuerst diazotiert, in Form ihrer Fluoroborate gefällt, isoliert und thermisch zersetzt.
d) Einführung der CH OH-Gruppe:
Die Einführung der CH_OH-Gruppe erfolgt vorteilhafterweise via Formylierung und anschliessender Reduktion
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« 20 - Case 100-4713
der Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe. Als Ausgangsprodukte verwendet man Alkoxyaminotetraline, worin die Aminogruppe gegebenenfalls vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt sein kann. Die Formylierung erfolgt beispielsweise nach Gattermann mit Cyanwasserstoff in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators. Nach Auftrennung der Isomere aus dem Reaktionsgemisch wird die Formylgruppe in der gewünschten Verbindung zur Kydroxymethy1gruppe reduziert, beispielsweise mit Reduktionsmitteln wie Diboran oder LiAlH. in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R für eine CH-OH-Gruppe, R3, R' und Rg für Wasserstoff und R11 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Benzyloxy stehen, geht man von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R. für eine COOH- oder COOR-Gruppe (R = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) steht, aus. Diese letzten Verbindungen sind bekannt oder können unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung von α-Aminosäuren hergestellt werden. Beispielsweise kann man zu ihnen aus den entsprechenden Tetraionen durch Umsetzung mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat über das Hydantoinderivat gelangen.
Die Reduktion der erhaltenen Verbindungen, worin R. für eine COOH- oder COOR-Gruppe steht, zu den Verbindungen, worin R4 für CH2OH steht, erfolgt in einer für die Reduktion der Carboxylgruppe zur Hydroxymethylgruppe bekannten Weise. Die Reduktion kann beispielsweise mit Reduktionsmitteln wie Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran
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- 21 - Case 100-4713
oder Dloxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100° durchgeführt werden. Die Reduktion von Verbindungen der Formel III, worin R Alkyl bedeutet, wird zweckmässigerweise mit einem Borhydrid, vorzugsweise einem Alkaliborhydrid wie Natriumborhydrid, in Aethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Wasser durchgeführt.
In den Verbindungen der Formel II, worin R. für CH3OH steht, kann die Einführung der weiteren Substituenten R3, R11, RI und Rg in der gleichen Weise vorgenommen werden, wie für die Verbindungen, worin R. für Wasserstoff steht, dargelegt wurde. Meistens wird man diese Substitution jedoch schon in der Vorstufe, d.h. in den Verbindungen, worin R. für eine COOH- oder COOR-Gruppe steht, vornehmen.
Verbindungen der Formel II, worin R-- und/oder R. für eine acylierte CH20H-Gruppe stehen, können durch Acylierung, z.B. wie im Verfahren b) beschrieben, der entsprechenden Verbindungen, worin R11 und/oder R für eine freie CH20H-Gruppe stehen, hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III werden nach den Verfahren a) oder c) hergestellt.
Die AusgangsVerbindungen der Formel IV kann man herstellen, indem man die entsprechenden am Stickstoffatom nicht acylierten Verbindungen mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure R'-(CH2) J-1-COOH umsetzt: Als reaktionsfähige Derivate kann man beispielsweise die Säurechloride oder die N-Hydroxysuccinimidester verwenden.
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- 22 - case 100-4713
Die Verbindungen der Formel I besitzen ausgeprägte pharmakodynamische Wirkungen, Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine stimulierende Wirkung auf α- und ß-Adrenorezeptoren sowie auf Dopaminrezeptoren aus. Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I zur Behandlung des Herzversagens, Herzinfarktes, des erhöhten Blutdrucks sowie der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt v/erden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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- 23 - Case 100-4713
Beispiel 1; 2-Amlno-l , 2 , 3,4-tetrahydro-B-hvdroxv*2-hydroxymethy!naphthalin
Zu einer Suspension von 50 g 8-Methoxy-2-tetralon in 350 nl Isopropanol werden 28 g Kaliumcyanid gefolgt von 76,5 g Ananoniumkarbonat gegeben. Das Gemisch wird bei 60° während 20 Stunden gerührt« abgekühlt auf Raumtemperatur, mit 400 ml Wasser versetzt und bei 4° zur Kristallisation stehengelassen, wobei e-Methoxy-2-spirohydantointetralin
XO vom Smp. 216-217° auskristallisiert. Eine Suspension von 21 g 8-Methoxy-2-spirohydantointetralin in 130 ml Propylenglykol wird mit 42 ml einer 40 % wässerigen Natriumhydroxidlösung versetzt und während 24 Stunden unter Rühren auf 190° erhitzt. Die erkaltete Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und die Mutterlauge mit einer Natriumbikarbonat/Essigsäurepufferlösung auf pH 5,5 gestellt. Die daraus kristallisierende Titelverbindung weist nach Isolierung und Trock- nung einen Smp. von 228-230° auf.
naphthalin
Eine Suspension von 14,5 g 2-Amino-2-carboxy-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxynaphthalin in 400 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren (Apparatur unter Stickstoff) zu 525 ml einer 1-ir.olaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionslösung wird nun wahrend 12 Stunden an Rückfluss gekocht, anschH essend auf Zimmertempernliir abgekühlt.
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~ 24 - Case 1OO-4713
■It 400 ml Hethanol versetzt und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 300 ml einer 2N äthanolischen Chlorwasserstofflösung, kocht während 2 Stunden am Rückfluss, dampft die abgekühlte Lösung ein und schüttelt den Rückstand anschliessend mit IN wässeriger Natriumhydroxid/Methylenchloridlosung aus. Die organische rhase wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand an KieseIgel alt einem Gemisch von 10 1-iger Ammoniak-Metliylenchlorldlösung und »!ethanol (9:1) chromatographiert. Die als OeI anfallende Titel verbindung wird zur Ueberführung in Ihr Ilydrochlorid in Aethanol/Aether (1:1) gelöst, mit einem Aequivalent einer 4N ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt und bei 4° zur Kristallisation stehen gelassen, wobei man das Hydrochlorid der Titel verbindung vom Smp. 153-154° erhalt.
c) 2-^χ naphthalin
5 g 2-Junino-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-hydroxy!iiethylnaphthalln-hydrochlorid werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 6,8 ml Bortribromid versetzt. Man rührt die Reaktionslösung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt sie anschliessend mit 10 ml Methanol und dampft sie ein. Der Rückstand wird durch 5-irnllncs Abdampfen mit je 50 ml Aethanol von Borestern befreit, mit einen
Gemisch von IN wässeriger Kaliumbikarbonatlösung und
Methylenchlorid/Isopropanol (2:1) ausgeschüttelt und der Rückstand der getrockneten, eingeengten organischen Phase
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- 25 - Case 100-4713
an Kieselgel mit einem Gemisch von 10 % Ammoniak-Methylenchloridlösung und Methanol (7:3) chromatographiert. Die als Schaum erhaltene Titelverbindung wird in Aethanol gelöst, mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt und bei -10° stehen gelassen, wobei man die Titel verbindung in Form ihres Hydrochlorides vom Snip. 191-193° erhalt.
Beispiel 2. 2-Amino-l,2,3f4-tetrahydro-6-acetoxy-2-acetoxyme thyInaphth alin
Eine Suspension von 1 g 2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-hydroxymethylnaphthalin-hydrobroiBid in 12 ml Trifluoreesigsäure wird mit 1 ml Acetylchlorid versetzt, worauf alles sofort unter Gasentwicklung in Lösung geht. Dann wird noch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und an schliessend lyophilisiert. Man verreibt den Rückstand mit 50 ml Aether, saugt ab und wuscht mit 50 ml Aether.
NMR-Spektrum (CDCl3): S « 1,7 (3H,s)> 1,8 (3H,s)j
2,2 - 3,3 (6H,m)f 3,8 (2H,s); 6,4 - 7,0 (3H,m)
Beispiel 3: N-[2- (3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-2-methyl-
amino-1 ,2, 3 , 4-tetrahydro-6-hydroxynaphthallnhydrochlorid
4,6 g N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin werden unter Rühren in 70 ml Tetrahydrofuran suspendiert, 65 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran dazugetropft und die Reaktionslösung während drei Stunden bei Zimmertemperatur, anschliessend während drei Stunden
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- 2$ - Case 100-4713
bei 60° gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung versetzt man mit einem Ueberschuss an 4n-Salzsäure. Anschliessend wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Methanol versetzt, abgedampft und diese
Operation mehrere Male wiederholt. Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit
Methylenchlorid/Methanol = 9/1. Die so isolierte Titelverbindung wird in Methanol gelöst, mit methanolischer Salzsäure versetzt und zur Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand in 50 ml Isopropanol und fällt die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorides durch
Zugabe von 300 ml Aether aus (Smp.: sintert ab 95°).
Das als Ausgangsprodukt verwendete K-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl) acetyl] -2-methylaitiino-l, 2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin wird durch Umsetzen von 6-Hydroxy-2-methylamino-l,2,3f4-tetrahydronaphthalin mit dem
Hydroxysuccinimidester der 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure in Dimethylformamid bei Zimmertemperatur erhalten.
Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu den in den folgenden Tabellen angeführten Verbindungen .
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~27 -
Case 100-4713
T a b e 1 1 e I
(Verbindungen der Formel J, worin R3 = H, R4 =
Bsp.
Nr. 		5 OR1 R2 «14 *5 *6 Step.
4a 6 6-OH H H H H 248° (Hydrobromid) X)
b 7 6-OH H H _ H H 300° Zers. (Hydro- 2)
Chlorid)
C 8 6-OH H H H H 293° Zers. (Hydro- 3)
Chlorid)
9 6-p-Toluoyloxy H p-Toluoyl H H 115° Aufschäumen
(Hydrobromid)
10 6-Pivaloyloxy H Plvaloyl H H 100° Aufschäumen
(Hydrobromid)
11 5-OH H H H H 218-21° (Bydrochlorid)
12 6-OH H H CH3 H 233° (Hydrobromid)
13 6-OH H H CH3 CH3 226° (Hydrobromid)
14 6-OH H H 1-C3H7 H 175° (Hydrobromid)
15 6-OH H H Benzyl H 235° (Hydrochlorid)
6-OH 5-Cl H H H 235° (Hydrobromid)
6-OH 7-OH H H H 85° Aufschäumen
(Hydrobromid)
7-OH H H H H 216-18° (Hydrochlorid)
5-OH H H B-C3H7 B-C3H7 210-12° (Hydrochlorid)
Racemat
2)
L-Form
3)
D-Fora
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Case 100-4713
Tabellen
(Verbindungen der Formel I, worin R. = H)
Bsp.
Nr.		 OR1 R2 R3 R5 R6 Smp.
16 5-OH H H H H 244-47° (Hydrobromid)
17 6-OH H H H H 302-05° (Hydrobromid)
18 5-OH H H CH3 H 258-62° (Hydrobromid)
19 5-OH 8-Cl H H H 202-04° (Hydrobromid)
20 6-OH 5-Cl H n-C3H7 H 270-72° (Hydrobromid)
21 6-OH 5-Cl H H H 333-39° (Hydrobromid)
22 5-OH 6-Cl H H H 273-75° (Hydrobromid)
23 5-CH COO H H H H 225-26° (Hydrobromid)
24 6-OH 5-Br H H H 288-89° (Hydrochlorid)
25 6-OH 5-Cl 7-Cl H H >300° (Hydrobromid)
26 6-CH3COO H H H H 239-40° (Hydrobromid)
27 8-OH 5-Cl H H H 305-08° (Hydrobromid)
28 6-OH 5-Cl H n-C3H7 n-C3H7 220-23° (Hydrochlorid)
29 6-OH 7-CH3SO2NH H H H 227-30° (Hydrochlorid)
30 6-OH -CH3SO2NH H H H >300° (Hydrochlorid)
31 8-OH -CH3SO2NH H H H s. 220° (Hydrochlorid)
32 5-OH -CH3SO2NH H H H s. 276° (Hydrochlorid)
33 0-OH -CH SO NH H H H s. 160° (Hydrochlorid)
34 6-OH -CH3SO2NH H CH3 CH3 207-10° (Hydrochlorid)
35 5-OH -CH3SO2NH H H H >300° (Hydrochlorid)
36 5-OH -CH3SO2NH II n-C3H7 H-C3H7 222-25° (Hydrochlorid)
37 6-OH -CH SO NH H n"C3H7 n-C3H7 237-39° (Hydrochlorid)
38 5-OH -CH SO NH H n-C3H7 n-C3H7 s.l 35-40° (Hydrochlorid)
39 5-OH 8-Cl H n-C3H7 n-C3H7 210-12° (Hydrochlorid)
40
.		 5-OH 6-Cl 8-Cl H-C3H7 n-C3H7 218-20° (Hydrochlorid)
sintert
809823/0654
Case 100-4713
T a b e 1 1 e III
(Verbindungen der Formel I, worin FL, R-, R. = H und R5
Bsp.
Nr. 		OR1 R6 Y3 Y4 4-OH H Srap.
41 6-OH H 3-OH 4-OH 3,4-Methylendioxy H 207° Aufschäumen
4-OCH3 (Hydrobromid)
42 6-OH H 3,4-Methylendioxy 4-OH 224-28° (Hydrochlorid)
43 6-OH CH3 3-OH s.1* 70° (Hydrobromid)
44 6-OH CH3 192-96° (Hydrochlorid)
45 5-OH CH3 177-80° (Hydrochlorid)
46 5-OH CH3 170° (Hydrochlorid)
^sintert
3700/RC/KZ
809823/0654

Claims (1)

  1. -X- Case 100-4713
    Patentansprüche
    ί} Neue Verbindungen der Formel I
    worin R- Hasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine -CO-(CH3)n-R_-Gruppe,
    η eine Zahl von 0 bis 5,
    R- eine Gruppe der Formel
    X- und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder
    Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Y1 und Y2 an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1 bis C-Atomen, eine -0-CO-(CH2) -R -Gruppe, Halogen,
    Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, CF SO-NH, CCl3SO2NH, CH2OH, CH2-O-CO-(CH2)n-R? oder CH^-O-CO-R_-Gruppe, worin R_ für Wasser-
    £ ο ö
    Stoff oder Alkyl mit 1 bis 19 C-Atomen steht,
    809823/0654
    Case 100-4713
    R- Wasserstoff oder, falls R_ für Chlor steht, auch. Chlor,
    Wasserstoff, CH OH, CH O-CO-Rg oder CH2-O-CO-(CH2Jn-R7,
    R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder
    R_ eine Gruppe der Formel
    ^3' Υ4' Υ5 unabhän9ig voneinander Wasserstoff,
    Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy
    mit 1 bis 4 C-Atomen, OH, 0-COR0,
    •O-CO-(CH-) -R_ oder Y- und Y. an benach-2 η / 3 4
    barten C-Atomen zusammen eine Methylen-. dioxygruppe,
    ■ 1
    R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ο
    oder R und Rg zusammen eine -(CH-).-, -(CH2J5- oder - (CH2)6-Gruppe
    bedeuten, v/obei, wenn zwei oder mehrere der Reste R2' Y3' Y4 und Y5 fÜr eine freie oder acylierte Gruppe stehen, sie identisch sind, bzw. v/enn die R2~
    und R^-Substituenten beide für eine freie oder acylierte 4
    809823/0654
    - iT- Case 100-4713
    CH-OH-Gruppe stehen, diese ebenfalls identisch sind, mit der Massgabe, dass, falls R' für Wasserstoff und für Wasserstoff, OH, eine Alkylgruppe oder eine
    acylierte OH-Gruppe stehen, NR_R- keine freie oder durch
    b ο
    Alkyl oder Benzyl substituierte Aminogruppe cder keinen Heteroring bedeuten kann, ausser in den folgenden Fällen:
    a) wenn OR in Stellung 6 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NR-Rg eine NH.-Gruppe oder
    b) wenn OR^ in Stellung 5 steht und R- Wasserstoff ist, dann kann NR5R- eine NH2- oder NHCH.-Gruppe bedeuten,
    sowie ihre Säureadditionssalze.
    2· Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
    worin R. Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen
    oder eine -CO-(CH-) -R--Gruppe,
    η eine Zahl von 0 bis 5, R_ eine Gruppe der Formel
    t 2
    809823/0654
    Case 100-4713
    Y. und Y- unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl rait 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder
    Y. und Y_ an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1 bis C-Atomen, eine -O-CO-(CH-) -R -Gruppe, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, CF SO NH,
    CCl0SO0NH, CH-OH, CH_-O-CO-(CH-) -R_ oder
    Sl. Z 2. 2 η 7
    CH_-0-C0-Ro-Gruppe, worin R0 für Wasser- stoff oder Alkyl mit 1 bis 19 C-Atomen steht,
    R- Wasserstoff oder, falls R_ für Chlor steht, auch Chlor,
    R- Wasserstoff, CH-OH, CH-O-CO-R0 oder
    4 2 ö
    CH2-O-CO-(CH2Jn-R7,
    Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder
    Rq eine Gruppe der Formel
    Y-, Y., Y_ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy
    809823/0654
    - β" - Case 100-4713
    iait 1 bis 4 C-Atomen, OH, 0-COR0,
    «-0-C0- (CH-) -R- oder Y, und Y. an benach-2 η 7 3 4
    barten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe,
    R- V7asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
    oder R_ und Rc zusammen eine -(CH-).-, - (CH2)5- oder - (CH2)g-Gruppe
    bedeuten, v/obei, wenn zwei oder mehrere der Reste OR., R2, Y3, Y4 und Y5 für eine freie oder acylierte OHGruppe stehen, sie identisch sind, bzw. wenn die R_- und R.-Substituenten beide für eine freie oder acylierte CH2OH-Gruppe stehen, diese ebenfalls identisch sind, mit der Massgabe, dass, falls R. für Wasserstoff und
    R- für Wasserstoff, OH, eine Alkylgruppe oder eine acylierte OH-Gruppe stehen, NR_R_ keine freie oder durch
    D ο
    Alkyl oder Benzyl substituierte Aminogruppe oder keinen Heteroring bedeuten kann, ausser in den folgenden Fällen!
    a) wenn OR in Stellung 6 steht und R- Wasserstoff ist, dann kann NR1-R,- eine NH--Gruppe oder
    b) wenn OR. in Stellung 5 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NReR, eine NH-- oder NHCH-Gruppe bedeuten,
    DD-Z i
    sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia
    809823/0654
    Case 100-4713
    Ia
    worin R' die gleichen Bedeutungen wie R_ hat,
    jedoch nicht für eine Alkanoyloxy- oder "0-CO-(CH-) -R_^Gruppe stehen kann, und
    R* die gleichen Bedeutungen wie R5 hat,
    jedoch nicht für eine (CH_) -R -Gruppe,
    worin die RQ-Gruppe einen 0-COR0- oder y ο
    0-CO-(CH-) -R -Rest enthält, stehen kann, ^n 7
    in Verbindungen der Formel II R3 R5 R10° R6
    worin R für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für . Benzyl steht, und
    R11 die gleichen Bedeutungen wie R' hat und zusätzlich noch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Ben'zyloxy bedeuten kann,
    die Alkoxy- bzw. Benzyloxygruppen durch Aetherspaltung in die freien OH-Gruppen überführt.
    809823/0654
    - jf - Case 100-4713
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
    Ib
    worin R· für Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder -CO-(CH2)n-R? steht,
    R! die gleichen Bedeutungen wie R_ hat, jedoch nicht für die freie OH-Gruppe stehen kann,
    R" die gleichen Bedeutungen wie R- hat, jedoch nicht für eine (CH2) -Rg-Gruppe, worin die Rg-Gruppe eine freie OH-Gruppe enthält, stehen kann,
    Verbindungen der Formel III
    III
    ■dt einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel Rg-COOH oder R7-(CH2)n~COOH acyliert,
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic
    R3 „ R«
    - (CH2) n,- IC
    809823/0654
    - ST - Case 100-4713
    worin RJJ1 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder CH OH,
    R' Wasserstoff oder CH-OH und η' 1 bis 5 bedeuten und
    R' die gleichen Bedeutungen wie R_ hat,
    jedoch keine 0-COR0- oder 0-CO-(CH-) -R,-
    ο £ η 7
    Gruppe enthalten kann,
    Verbindungen der Formel IV
    _ f O ·" tr**i \ ν* ι XV
    reduziert
    und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten.
    809823/0654
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