[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE2639718A1 - Neue phenylaethylamine - Google Patents

Neue phenylaethylamine

Info

Publication number
DE2639718A1
DE2639718A1 DE19762639718 DE2639718A DE2639718A1 DE 2639718 A1 DE2639718 A1 DE 2639718A1 DE 19762639718 DE19762639718 DE 19762639718 DE 2639718 A DE2639718 A DE 2639718A DE 2639718 A1 DE2639718 A1 DE 2639718A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
outset
compound
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762639718
Other languages
English (en)
Other versions
DE2639718C2 (de
Inventor
Volkhart Dipl Chem Dr Austel
Juergen Dr Daemmgen
Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein
Joachim Dipl Chem Dr Heider
Rudolf Prof Dr Kadatz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE2639718A priority Critical patent/DE2639718C2/de
Priority to PH20177A priority patent/PH16512A/en
Priority to FI772262A priority patent/FI63225C/fi
Priority to AT600477A priority patent/AT357536B/de
Priority to US05/826,853 priority patent/US4137318A/en
Priority to BG037254A priority patent/BG31377A3/xx
Priority to CS775664A priority patent/CS197300B2/cs
Priority to RO7791507A priority patent/RO71931A/ro
Priority to ES462006A priority patent/ES462006A1/es
Priority to DD7700200828A priority patent/DD132585A5/de
Priority to IL52867A priority patent/IL52867A/xx
Priority to SE7709865A priority patent/SE437515B/xx
Priority to FR7726566A priority patent/FR2363556A1/fr
Priority to PT66987A priority patent/PT66987B/de
Priority to LU78066A priority patent/LU78066A1/xx
Priority to NZ185081A priority patent/NZ185081A/xx
Priority to ZA00775311A priority patent/ZA775311B/xx
Priority to BE180664A priority patent/BE858383A/xx
Priority to NO773038A priority patent/NO147986C/no
Priority to AU28516/77A priority patent/AU513325B2/en
Priority to PL1977200630A priority patent/PL109757B1/pl
Priority to GR54280A priority patent/GR63605B/el
Priority to DK392877A priority patent/DK392877A/da
Priority to NL7709678A priority patent/NL7709678A/xx
Priority to PL1977212691A priority patent/PL112814B1/pl
Priority to CA286,009A priority patent/CA1086726A/en
Priority to GB36812/77A priority patent/GB1548844A/en
Priority to SU772517658A priority patent/SU659081A3/ru
Priority to PL1977212692A priority patent/PL110397B1/pl
Priority to JP52105032A priority patent/JPS6026107B2/ja
Priority to IE1831/77A priority patent/IE45674B1/en
Priority to ES465526A priority patent/ES465526A1/es
Priority to ES465527A priority patent/ES465527A1/es
Priority to ES465525A priority patent/ES465525A1/es
Priority to ES465524A priority patent/ES465524A1/es
Priority to ES465529A priority patent/ES465529A1/es
Priority to ES465528A priority patent/ES465528A1/es
Priority to ES465523A priority patent/ES465523A1/es
Publication of DE2639718A1 publication Critical patent/DE2639718A1/de
Priority to SU782611303A priority patent/SU700061A3/ru
Priority to SU782611302A priority patent/SU688127A3/ru
Priority to AT313179A priority patent/AT359502B/de
Priority to AT312979A priority patent/AT359500B/de
Priority to AT313279A priority patent/AT359503B/de
Priority to AT313079A priority patent/AT359501B/de
Priority to AT312779A priority patent/AT359498B/de
Priority to AT312879A priority patent/AT359499B/de
Priority to SG450/82A priority patent/SG45082G/en
Priority to HK540/82A priority patent/HK54082A/xx
Priority to MY244/83A priority patent/MY8300244A/xx
Application granted granted Critical
Publication of DE2639718C2 publication Critical patent/DE2639718C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Case 5/696
Dr. Fl./pf.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERAClI AN DER RISS
Neue Phenyläthy!amine
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Phenyläthylamine der allgemeinen Formel
- (CH2)n - N - CH - CH2-/7 ^ , (ι) ! R6 R8
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende Wirkungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1, Rp, R1- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen oder R^ auch eine Benzy]} gruppe,
R, eine niedere Alkoxygruppe,
Rj, eine niedere Alkoxy gruppe oder zusammen mit R die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
809811/0048
R„ ein fefasserstoffatom oder eine niedere Okoxygruppe, Rq eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe»
m die Zahl 1 oder 2 und
η die Zahl 2 oder 3- "
Unter dem bei der Definition der Reste R1, R^, Rc «nd Rg benutzten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist Insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste R,, R^, R7 und Rg benutzten Ausdruck "niedere Alkoxygruppe111 Insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Für die Reste R1, R2* R^ und/oder R,- kommt somit insbesondere die Bedeutung des Masserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder für R1- auch die der Benzy!gruppe, für die Reste R,, Rj,» Ry und/oder Rg Insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R7 auch die des Wasserstoff atoms bzw. für R-, zusammen mit Ru und/oder R7 zusammen mit Rg die der Methylendloxy- oder Äthylendioxygruppe In Betracht.
Besonders bevorzugte Yerblndungen geüiaiS der vorliegenden Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel 1, in der
R1, R~ und Rp-, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- ·
stoff atome oder Methylgruppen, - - _ . -
R-, die Methoxy gruppe, ■ ; Ru die Methoxy gruppe oder zusammen mit R-, die Methylendloxy— oder Äthylendioxygruppe,
R^ ein Wasserstoffatom,
R7 ein Wasserstoff atom oder die Methoxygruppe, :
Ro die Methoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendloxy- oder ;
Äthylendioxygruppe, :
m die Zahl 1 oder 2 und . j
η die Zahl 2 oder 3 darstellen. |
ErfindungsgemäÄ lassen sich die neuen Verbindungen der allge- '
meinen Formel I nach folgenden Verfallen herstellen: j
■ ' i
a) umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
, (II)
in der
R-, Rp, R-,, Rh, m und η wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Älkylsulfonyloxy- oder ÄryIsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem PhenyläthylaHtin der allgemeinen Formel
H-N-CH-CH2 —/7 "^ , (in)
in der
R^t Ret ^7 untä Rß wie eingangs definiert sind. :
Die umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Äther, Tetrahydrofuran, Methy!formamid, Dimethylformamid, Dimethyls ulf oxid, Chlorbenzol oder Benzol, und zweckroäj&igerweise; je nach der Reaktionsfähigkeit des Kestes Z bei Temperaturen zwischen -50 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetempe- ! ratur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt, Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels» wie z.B. eines Alkoholate, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin» oder eines Reaktionsbeschleunigers wie ; beispielsweise Kaliumiodid. - '
8O9811/OO4§
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
, (IV)
in der
R1, R2, R , R11 und m wie eingangs definiert sind, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel
Z - (CH2Jn -N-CH- CH2
in der j
R , Rg, R„, Rp und η wie eingangs definiert sind und ;
Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine j Alkylsulfonyloxy- oder AryIsulfonyIoxygruppe darstellt. j
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen O und 150°C, vorzugsweise jedoch bei; der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines· Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid oder einer tertiären organischen! Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumiodid.
809811/0043
G> Umsetzung eines Aldehydes der allgemeinen Formel
- CHO
in der ι
R , Rp, R-., Rjj, m und η wie eingangs definiert sind* oder dessen; Acetal mit einem Amin der allgemeinen Formel
R5 R -
H-N-CH- CHo —(' ^y , (III)
R8
in der · '
R^ bis Rg wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C,· vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C, durchgeführt.
d) Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
1 If X ( C1Vi
J 		2}m - N
(cVn
R4 I
(VII)
9811/0048
in der
Rc»
η wie eingangs definiert sind, mit
einer Aralky!verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH- CH.
in der ;
Rg, R„ und Rg wie eingangs definiert sind und
Z «ine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine ; Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B.
in Aceton, Methylenchlorid, Dimethylformamid, DimethyIsulfoxid
oder Chlorbenzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktions- .' fähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C,
vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels, durchgeführt, vorteilhaft ist die Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholate, eines
Alkalihydroxyds, eine Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat oder , einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, I oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kalium- \ :- jodid. ■
e) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel !
(CH2)n - N
, (IX)
8Ü9811/0048
R,, bis Rg und η wie eingangs definiert sind und X eine Gruppe der Formel
OH
R„
[1
-C-
(CH-) -CH-I 2 m-1
2
oder eine Gruppe der Formel
OH
wobei R1, R2 und m wie eingangs definiert sind, darstellt.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Wasser, Äthanol oder Essigester mit ziascierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink/Eisessig, Zinn/Salzsäure oder Zinxi-(II)-Chlorid/Salzsäure, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle und einem Wasserstoffdruck von 1-7 Atmosphären, bei Temperature^ zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 25 und 110 C, durchgeführt.
f) Umsetzung einer Aralkylverbxndung der allgemeinen Formel
(X)
in der
R1 bis Rj, und m wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
(CH2)n - N - CH - CH2 —fl *C , (XI) R6
809811/0048
in der
Rj- bis Rg und η wie eingangs definiert sind, und anschließende Hydrolyse der erhaltenen 1-Imino-Verbindung.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel , z.B. ! in Aceton, Äthanol, Dimethylformamid t DimethyIsulfoxid oder Methylenchlorid, und zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxids,, eines Alkalicarbonate oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reationsbesehleunigers, wie beispielsweise Kaliumiodid.
■ Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat'oder in'Gegenwart einer Säure.wie :·'"-" Salzsäure in einem wässrigen Medium wie Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen zwischen 5G°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
g) Umsetzung einer Aralky!verbindung der allgemeinen Formel
C - (CH ) - Z j
Zm !
,(XII) i
CO-Y
in der
R1 bis R1. und m wie eingangs definiert sind, ■
Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine
Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe und Y eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel
809811/0048
H2N - (OT ) - N - CH - CH2_^V ^ , (ΧΙ)
in der ·
R1- bis Rg und η wie eingangs definiert sind..
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Losungsmittel, z.B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Methylenchlorid, und zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 1500Cj durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds wie Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie ί Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumiodid.
Hierbei kann das in situ gebildete Benzamid-Derivat der allge meinen Formel
C - (CH ) - A
, (XIII) 'CO-B
in der
R1 bis R1, und m wie eingangs definiert sind, einer der Reste A oder B die oben für Z oder Y erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste A oder B eine Gruppe der Formel
U7 ' -N- (CH2)n - N - CH - CH2 " ***
H R6
809811/0048
darstellt, wobei B1-, bis Rg und η wie eingangs definiert sind, gewünschtenfalls isoliert und-anschließend weiter■umgesetzt werden :. ;
h) Umsetzung einer Carbony!verbindung der .allgemeinen Formel
* (XIV)
in der
Rg bis ng wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal bzw. Ketal mit einem Ämin der allgemeinen Formel
R3 "I.- Jfe
N - (CH2>n - N- (VII)
R * H-
R4 O
in der
R1 bis Rx-, m und η wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C, durchgeführt.
809811/0048
JtJ
Erhält man nach den Verfahren a bis h eine Verbindung'der ällge- meinen Formel I, in der R1- die Benzy!gruppe darstellt, so ksnn diese entbenzyliert werden, oder eine Verbindung <ier allgemeinen Formel I, in der R1- ein Wassers to ff atom darstellt, go kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden. ■ ' ·
Die Entbenzylierung wird vorzugsweise mittels katalytischer Hy-* drierung, z^B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Äthanol öder Ess ig*- ; ester zweckmäßigerweise bei Temperaturen «wischen 25 und 750C und bei einem Wasserst off druck von 1 bis 7 Atmosphären düröhge-' führt. '
Die Alkylierung wird mit einem Älkylierungsmitte1 wie einem Alkylhalogenid oder Dialky!sulfat, z.B. Methyljodid, Äthyljodid, Isöpropylbromid öder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie : Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganiscrhen oder tertiären organischen Base bei Tempera--* türen zwischen 0 und 50 C durchgeführt. Die Methylierxing kann jedoch auch dureh Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden,
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren i«. ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen ι Formeln II bis XIV lassen sich nach an sich bekannten Verfahren i herstellen (siehe Beispiele) bzw. sind teilweise literaturbekannt..!
809811/0048
So erhält man beispielsweise eine. Verbindung der allgemeinen7 Forme lr
* (IV)
R1 bis Rn und m wie eingangs definiert sind, "durch Cyclisierung einer Verbindung der .allgemeinen Formel
oder
■ in der
R. bis R1. und m wie eingangs definiert sind und
JRq eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, in Gegenwart eines !sauren Kondensationsmittels wie Polyphosphorsäure (siehe S. Karady et al. in J. org. Chemv 27., 3720 (1962)). Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV kann mittels Alkylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, VI oder VII Übergeführt werden.
; Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen .Formel IX erhält man durch selektive Reduktion eines entsprechende^
Carbonyl-Derivates (siehe Belgisches Patent 819.651) mit einem ^komplexen Metallhydrid.
809811/0048
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurde folgende Verbindung auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht:
A = l-/J6\7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3- £N-methy 1-N- (2- ( 3,-4-dimethoxy-pheny 1)-äthy 1)-amino?-propanhydrochlorid
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanz auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 2 - 4 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2,5 - 3,5 kg untersucht. Hierzu wurden die Katzen mit Nembutäl (30 mg/kg i.p.) und Chloralose-Urethan (40 mg/ml Chloralose + 200 mg/ml Urethan nach Bedarf) narkotisiert. Die zu untersuchende Substanz wurde in wässriger Lösung in die Vene saphena bzw. Duodenum injiziert.
Die Herzfrequenz wurde vor und nach Substanzgabe mit Hilfe eines Grass-Tachographen aus dem Elektrocardiogramm (Brustwandableitung) auf einem Grass-Polygraphen registriertt.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Herzfrequenzsenkung Halbwirkungs dauer
Dosis mg/kg l/Minute Minuten +
0,1 i.v. -14 >16
0,3 i.v. -31 26
1,0 i.v. -53 49
10A0 i.v. • -116 fc5Q ·
3,0 i.d. - 44 67
30,0 i.d. - 28 »52
Zeit in der der maximale Effekt auf die Hälfte zurückgeht.
809611/0048
Jts.
Ergänzend sei festgestellt^ daß alle applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanz>ohne toxische Nebenwirkungen vertragen wurden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich somit zur Behandlung von pectariginösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und lassen sich hierzu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Züberextungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei zweckmäßigerweise 50 - 250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
809811/0048
Beispiel 1
1-/6, 7-Dimethoxy-3, ^-dihydro-2II-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/iimethy1-N-(2-( 3 j 4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-aminoT-propanhydrochlorid
a.) l-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro~2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-
ctilor-propan ___ :
In eine Lösung von 8,0 g (41 m Mol) 6,7-Diniethoxy-3,4--dihydro-2H-isochinolin-l-on in 100 ml Dimethylformamid trägt man 2,1 g (44 m Mol) Natriumhydrid ein und erwärmt anschließend 30 Minu- ; ten auf 80 C. Danach gibt man tropfenweise 20 ml l-Brom-3-chlor-propan hinzu und erhitzt für 3 Stunden auf 100°C. \ Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, digeriert den festen Rückstand in Wasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 150:1) erhält man 3,2 g (27,6 % der Theorie) der gewünschten Verbindung als zähviskoses Öl.
R„~Wert (Essigester): 0,8
b.) l-^^^ methy1-N-(2- (3 »4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-amino/-propanhydr ο Chlorid
Eine Lösung von 1,4 g (4,95 m Mol) l-(6,7-Dimethoxy-3;4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-5-chlor-propan in 50 ml Chlorbenzol wird zusammen mit 0,97 g (5*0 m Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-N-methylamin, 3,0 g Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumiodid 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand abfiltriert und das Piltrat eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol =50:1 bis 30:1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
80 9 811/0048
Ausbeute: 0,4 g (21 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 178 - 179°C.
Beispiel 2
l-/J,7-Dimethoxy-3»^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N
(2--( 3,4-dimethoxy-phenyl )-äthyl )-amino/-propan-hydrochlorid
a.) l-ZiS^
/N-benzyl-N-(2-(3»4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQ_/-propan
Hergestellt analog Beispiel Ib durch Umsetzung von l-(6,7-
Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-chlorpropan -
mit 3»4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-benzylamin in Chlorbenzol in j
Gegenwart von Kaliumcarbonat. \ Ausbeute: 2,2 g (69,8 % der Theorie),
Rf-Wert-(Chloroform/Methanol = 19:1): 0,8 \
b.) l-/.6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl/-3-
/ß~ (2- ( 3.4-dimethoxy-phenyl)-äthy 1) -amino_/-propan-hydroehlorid ;
In eine Lösung von 2,17 g (4,2 m Mol) l-/6,7-Dimethoxy-3,1»- Ϊ
dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-Benzyl-N-(2-(3J 1»- ;
dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amin<2/-propan in 50 ml Methanol j
wird nach Zugabe von. 1 g Palladium/Kohle (30 #ig) bei Raum- j
temperatur und 5 Atmosphären Druck während 4 Stunden Wasser- '
stoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird ;
vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum ein- 1
gedampft. Man.löst den Rückstand in Aceton und fällt das |
Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. j
Ausbeute: 0,62 g ( 32 % der Theorie), j Schmelzpunkt: 132 - 134°C.
809811/0048
Beispiel 3
l-lH,4-Dimethy1-6,7-dimethoxy-3,^-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-y l7-3-/N-methyl-N-(2-(3,^-dimethoxy-pheny1)-äthyl)-amino7-pro pan-hydrochlorid
a. ) l-^3-Hydroxy-4, ^-di
chinolin-l-on^-y f/^-ZN-methy 1-N- (2-(3,^-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-amino/-propan
Zu einer Lösung von 4,0 g (8,2 m Mol) l-£/J,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-l,3-dioxo-(2H,4H)-isochinolin-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-propan in 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser trägt man bei 0°C 0,49 g (13,0 m Mol) Natriumborhydrid ein. Man rührt 8 Stunden bei Raumtemperatur I und versetzt anschließend mit 100 ml 2n Salzsäure. Nach dem ! Extrahieren mit Chloroform, trocknet man die organische Phase j über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Ausbeute: 3,25 g (80 % der Theorie).
b.) l-A,il-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,if-dihydro-2H-isochinolin-lon-2-yy-3-£N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminoV-propan-hydroChlorid
3,25 g (6,7 m Mol) !-/^-
3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-propan gelöst in 80 ml Eisessig, werden mit 2,3 g Zinkstaub versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Abtennung des Zinkstaubes wird die noch heiße Lösung filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogenckrbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19:1) gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochloric
Ausbeute: 2,2 g (70 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 70°C (Zers.).
Rf-Wert(Chloroform/Methanol = 9/1) : 0,45
Beispiel 4
l-/_6,7-Dimethoxy-3»4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N- : methyl-N-(2-(3,4~dimethoxy-phenyl)~äthyl)-amino7-propan-hydrochlorid ~ ' - -' ~
5,0g (10,7 m Mol) l-/6,7-Dimethoxy-3, !»-dihydro-2H-isochinolin-l- ' on-2-yl/-3-/N-(2-(3,4^dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQ7-propan-
hydrochlorid werden in einer Mischung von 1,38 g (30 m Mol) \ Ameisensäure und 1,5 g (20i Mol) Formalin 1 Stunde lang auf
100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktions lösung durch ;
,Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform ex- : trahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert ! den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol =50:1), engt die j
;Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure !
als Hydrochlorid. :
Ausbeute: 2,7 g (52 % der Theorie), \
Schmelzpunkt: I78 - 179°C i
Beispiel 5
1—£6·, 7".Dimeth"oxy-3»4-dihydr o- 2H-isochinolin-l-on-2-y21/- 3- /N -methyl-t 'N-(2-(3ll4-dimethoxy-phen.vl)-äthyl)-aininoT/-propan-hydruchlorid *
:In eine Lösung von 3,0 g (14,5 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- : . 2H-isochinolin-l-on in 100 ml Dimethylformamid trägt man 0,5 g j- !Natriumhydrid ein und erwärmt anschließend für 1 Stunde auf 900C. [ ι Danach tropft man 8,5 g (30 mMol) l-/i2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)- j äthyl-methylamino/-3-chlor-propan, gelöst in 100 ml Dimethyl- j formamid, zu und erhitzt 7 Stunden auf 140 C. Nach dem-Erkalten
wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum zur
809811/0048
3O
Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird saulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 0,62 g (10 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 178 - 179°C.
Beispiel 6
1-/6,7-Dxmethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yiy"-3-/N-(2-(3, 4-dimethoxy-phenyl )-äthy l-aminQ_/-propan-hydrochlorid
In eine Lösung von 1J,2 g (15,9 mMol) 3-/.6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- · 2H-isoehinolin-l-on-2-yl·/-propionaldehyd und 2,9 g (16 mMol) 3,4- · Dimethoxy-phenyl-äthylamin in 100 ml Sthanol wird nach Zugabe von ! 0,3 g Palladium/Kohle (10 £ig) bei einer Temperatur von 50°C und 5 Atmosphären Druck 4 Stunden lang Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wassers toffaufnähme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 2,17 g (42 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 132 - 134°C .
Beispiel 7
1-/6,7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin- 1-on-2-y TL/-3-/M-(2-(3>4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminoy-propan-hydrochlorid
In eine Lösung von 2,6 g (10 mMol·) 1-/6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl/-3-amino-propan und 1,8 g (10 mMol) 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-acetaldehyd in 100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0,5 g Palladium/Kohle (10 #ig) bei einer Temperatur von 50°C und 5 Atmosphären Druck während H Stunden Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
809811/0048
Ausbeute:1,0 g (22 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 132 - 134°C.
Beispiel 8
l-/S,7-Dimethoxy-3,^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-methyli lN-(2-(3»^-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQ/-propan-hydrochlorid
a) !-/öjJ
3-/N-methy1-N-(2-(3,4-dimethoxy-ph eny1)-äthy1)-ami no/-propan
6,7 g (25 mMol) 2-Cyano-4,5-dimethoxy-phenyläthyl-bromid und 6,3 g (25 mMol) l-i/N-Methyl-N-(2-(3,1i-dimethoxy-phenyl)-äthylamino7-3-amino-propan werden 6 Stunden in 80 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im Reaktionsschritt 8 b eingesetzt, Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1) : 0,6.
b) 1-/6,7-Dimethoxy-3, ^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-y 1./-3-/N-methyl-N-(2-(3,1*-dimethoxy-phenyl)-äthyl-amino7-propanhydrochlorid
5,2 g (10,8 mMol) l-/6,7-Dimethoxy-3,JJ-dihydro-2H-isochinolinl-imino-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,1<-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminoT-propan und 10 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 80 ml Wasser 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50:1 bis 30:1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid.
Ausbeute: 1,07 g (9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 17*8 - 179°C.
809811/00A8
Beispiel 9
l-/6,7-Dimethoxy-3,i<-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-methyl-f N-(2-(3,4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-amino/-propan-hydrochlorid I
Zu einem Gemisch von 6,3 g (25 mMol) l-/N-Methyl-N-(2-(3,i*-dime- ι thoxy-phenyl)-äthylamino_/-3-amino-propan und 7,0 g Kaliumhydroxid ; in 100 ml Aceton wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,6 g j (25 mMol) 2-(2-Chloräthyl)-4,5-dimethoxy-benzoylchlorid in 20 ml j Aceton zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktxonsgemisch: 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man !
vom Unlöslichen ab und engt das FiItrat im Vakuum ein. Das Rohpro-| dukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol ;
= 19/1) gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält
man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 2,6 g (22 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 178 - 179°C.
Beispiel 10
1-/6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-is ochinolin-1-on-2-y1/-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQy-propan-hydrochlorid
6,3 g (22,6 mMol) l-/6,7-Dimethoxy-3,1t-dihydro-2H-isochinolin-l-1 on-2-yl/-3-amino-propan und 4,6 g (23 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenyläthylchlorid werden zusammen mit 5,0 g Kaliumcarbonat in 100 ml
Chlorbenzol 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten fil-1triert man die Lösung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das
; Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/
Methanol = I9/I) gereinigt. Man löst die eingeengten Fraktionen in
' Aceton und fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure da.s Hydrochlorid.
!Ausbeute: 2,9 g (27 % der Theorie),
; Schmelzpunkt: 178 - 179°C.
809811/0048
JS
Analog den vorstehenden.Beispielen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
)-äthyl)-amino/-propanhydrochlorid
l-/6,7-Methylendioxy-3,i»-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-methy1-N-(2-(3,4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-aminoj-propan-hydrochlorid
l-/j5,7-DiInethoxy-3>4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl/-2-/N-raethyl-N-C^-C^jil-diinethoxy-phenyD-äthyl-amingy-äthan-hydrochlorid
l-/6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-.on-2-yl7-2-/^N- ' .- .■ (2-(.3, ^-dimethoxy-phenylJ-äthyl^aminoy-äthan-hydrochlOT'id :
l-/p»7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoehinolin-l-on-2-yi7-3-/N- ; !methyl-N-(2-(1<-methoxy-phenyl)-äthyl)-amino_/-propan-hydrochlorid. j
;l-/6,7-Diniethoxy-3J 2l-dihydro-2H-isochinolin-i-on-2-yl/-3-AN- I !methyl-N-(2-(3-methoxy-phenyl)-äthyl)-amino/-propan-hydro-,chlorid
; i-£6,7-Diine-thoxy--3,4--dihydro.-2H-iso.chino.lin-l-on-2-y 1/-3-/N- ! ,methyl-N-(2-(3>4-methylendioxy-phenyl)-äthyl-amino7-propan- ' • hydro chlorid.. I
: ■ . -■ - j
•l-L4,4-Dimethyl-6J7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yy-3-/N-methyl-N-(2-(3J4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-.propan-hydrochlorid s
! l-/.4,4-Diraethyl-6,7-diniethoxy-3>1i-dihydro-2H-isochinolin-l-on- j i2-yl/-3-/N~(2-(3»4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-propan- . "J
!hydrochlorid i
'■-■.."■■ ; . !
^ 80981 1/0048 J-
1-/Ji ,A-Dimethyl-o^-dimethoxy^ s il-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-y1/-2-/N-methy1-N-(2-(3,4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-aminqZ-äthan hydrochlorid
l-M,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3 J i^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yΪ7-2-/Ν-(2-(3,4-dimethoxy-pheny1-äthyl)-amingy-äthan-hydrochlorid
1-/J,8-Dimethoxy-1,2,3,^-tetrahydro-5H-2-benzazepin-l-on-2-yl/-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino/-propanhydrochlorid
1-/7,8-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-l-on-2-y1/-3-/N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aming_/-propan-hydrochlorid
8Ü981 1/0048
3S
Beispiel A
Tabletten zu 100 mg 1-/6,7-Dimethoxy-3,^-dihydro-211-isochinolinl-on-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,1»-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQ7-propan-hydrochlorid
Z us ammens et zung:
Wirksubstanz ' 100,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Carboxymethylcellulose 19,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg j
175,0 mg
Hers tellungsverfahren: '
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmäßig mit einer j wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert^ Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen! vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpreßti
Beispiel B I
Dragees zu 50 mg l-'/.6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on- 809811 50,0 mg /0048
2-yl7-3-/N-niethyl-N-(2-(3,1l-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-propan- 20,0 mg ■
hydrochlorid 2,0 mg
1 Drageekern enthält: 7,0 mg
Wirksubstanz 1,0 mg
Maisstärke getrocknet 80,0 mg
lösliche Stärke
Carboxymethylcellulose
Magnesiums tearat
Hers tellungs verfahren;
Das Gemisch wird wie in Beispiel A beschrieben zu Drageekernen verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert wer den.
Beispiel C ■
Suppositorien zu 150 mg l-/6J7-Dimethoxy-3J i<-dihydro-2H-isochinolinl-on-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,1l-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7- |
propan-hydrochlorid ί
Zusammensetzung: ί
Wirkstoff 150,0 mg
Suppositorienmasse 1 550,0 mg
1 700,0 mg ;
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmäßig eingerührt und suspendiert und das flüssige Gemisch in gekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
!Beispiel D
■Suspension mit 250 mg l-£6,7-Dimethoxy-3,iJ-dihydro-2H-isochinolin- : l-on-2-y]7-3-/N-niethyl-N-(2-(3,4-diraethoxy-phenyl)-ä-thyl)-amina7-'propan-hydrochlorid
: 100 ml Suspension enthalten:
Wirksubstanz 5,0 g
Carboxymethylcellulose 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
809811/0048
Zucker
Glycerin
Sorbitlösung 70 % Aroma
destilliertes Wasser
10,0 g
5,0 g
20,0 g
0,3 g ad 100,0 ml
Hers tellungsverfahren:
In dem auf 70 erhitzten destillierten Wasser wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten l-/.6,7-Dimethoxy-3,i»-dihydro-2H-Is ochinoli n-1-on-2-y1/-3-/N-methy1-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl)-amino7-propan-hydrochlorid
809811/0048

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der
    R.,, R0, R1- und R,-, die gleich oder verschieden sein können,
    X C P - - O
    Wasserstoffatome oder niedere Alky !gruppen oder Rr- auch eine Benzylgruppe,
    R eine niedere Alkoxygruppe,
    R1^ eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,
    Rg eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R~ die
    Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    m die Zahl 1 oder 2-und
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    {2.) Neue Pheny läthy lamine der allgemeinen Formel I gemäß Anj spruch 1, in der
    R1, Rp, R1- und R/-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R1- auch eine Benzylgruppe,
    R, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    Ru eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    809811/0048
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine Aikoxygruppe mit 1 bis 3 :
    Kohlenstoffatomen,
    Ro eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zu- :
    sammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, :
    m die Zahl 1 oder 2 und .
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch ver- ;
    trägliche Säureadditionssalze mit anorganischen und or- |
    ganischen Säuren.
    3.) Neue Phenyläthylamine der allgemeinen Formel I gemäß An- j
    spruch 1, in der ■
    R1, Rp und Rj-, die gleich oder verschieden sein können, Wasser-j stoff atome oder Methylgruppen oder auch Rj- die Benzy !gruppe, I
    i R, die Methoxygruppe, j
    R2. die Methoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy-
    oder Äthylendioxygruppe, j
    Rg ein Wasserstoffatom,
    R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
    Rg die Methoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy-
    oder Äthylendioxygruppe,
    m die Zahl 1 oder 2 und
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    !4. ) 1-/5,7-Dimethoxy-3i^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-'yl/-3-/N-
    • methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino/-propan und
    j dessen Säureadditionssalze.
    5.) l-/6,7-Dimethoxy-3,il-dihydro-2H-isochinolyl-l-on-2-yl/-3-/N-
    (2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino/-propan und dessen
    ι Säureadditionssalze.
    6.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen
    allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren
    inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    809811/0048
    7.) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
    - N - CH - CH
    , (D
    in der
    und
    die gleich oder verschieden sein können,
    Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen oder R^ auch eine
    Benzy!gruppe,
    R^ eine niedere Alkoxygruppe,
    Rj. eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R., die Methylen-
    dioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, Rn eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylen-
    dioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    m die Zahl 1 oder 2 und
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (CIyn - ζ
    , (II)
    80981 1/00-48
    in der
    R., R2J R-z> Rhj m und η wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Phenyläthylamin der allgemeinen Formel
    I // ^.R7
    H-N-CH-CHo —// -*\ /τττλ
    ι 2 \ *J > uii;
    R6
    in der Rr, Rgj Ry und Rg wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder
    b.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    , (IV)
    in der R , R„, R , Rjj und m wie eingangs definiert sind, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel
    Z - (CH2Jn - N - CH - CH2 _// -Λ , (V)
    R6 Z^
    809811/0048
    in der
    R , Rg, R , Rg und η wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,
    eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt,
    umgesetzt wird oder
    c.) ein Aldehyd der allgemeinen Formel
    N - <CVn-1 *
    , (VI)
    in der
    R1, Rp, R,, R1,, m und η wie eingangs definiert sind" oder dessen Acetal mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H-N-CH-CH2 -Y' ^Λ , (III)
    Ii6 ^
    in der
    ! R1- bis Rg wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von kata- ! Iytisch angeregtem Wasserstoff umgesetzt wird oder
    •d.) ein Amin der allgemeinen Formel
    , (VII)
    809811/0048
    in der
    R1, R^, R,, R^, Rf-, m und η wie eingangs definiert sind, mit einer Aralkylverbindung der allgemeinen Formel
    Z-CH- CH2 /' ~*Λ , (VIII)
    in der Rg, R„ und Rg wie eingangs definiert sind,
    Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
    .e.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R5 N - (CH2)n -N-CH-CH,
    in der
    R, bis Rg und η wie eingangs definiert sind und X eine Gruppe der Formel
    309811/0048
    ?ι ?Η
    - C - (CH5) -CH-R2
    oder eine Gruppe der Formel
    OH
    - CH - (CH2)m - darstellt, ·■
    wobei R-j, Rp und m wie eingangs definiert sind, reduziert wird ' oder
    f.) eine Aralkylverbindung der allgemeinen Formel
    C - (CH ) -Z , (X)
    2 '
    in der
    R. bis R^, und m wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H2N
    P CH -
    ■     CH2 - r.—\ R7     I
    -N-     I
    R6
    809811/0048
    in der R bis Rg und η wie eingangs definiert sind, umgesetzt und die erhaltene 1-Imino-Verbindung hydrolysiert wird oder
    g.) eine Aralky!verbindung der allgemeinen Formel
    C - (CH ) ι 2 m
    CO-Y
    - Z
    , (XII)
    in der
    R. bis R1. und m wie eingangs definiert sind, Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine
    Alkylsulfonyloxy- oder AryIsulfonyIoxygruppe und Y eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    -N-
    CH I
    - CH,
    ff
    , (XI)
    *8
    in der Rj- bis Rg und η wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder
    809811/0048
    0I
    h.) eine Carbony!verbindung der allgemeinen Formel
    R6-CO- CH2- <f 'Λ> ,(XIV)
    R8
    in der
    R,- bis Rn wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal bzw, Ketal mit einem Amin der allgemeinen Formel
    Rl X. I 2>m ^H r ft ,N- (CH2),
    ,-(VII)
    ■■ ■- . ■ ι
    in der .
    R. bis R^, mund η wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff umgesetzt wird und gewünschtenfalls, falls nach den Verfahren a bis h eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ die Benzylgruppe darstellt, erhalten wird, diese mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff entbenzyliert wird und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1/ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten wird, diese alkyliert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologiscfi verträgliches Säureadditxonssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird. '
    809811/0048
    2839718
    8.) Verfahren gemäß Anspruch 7a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -50 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
    9.) Verfahren gemäß Anspruch 7b und 7d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
    10.) Verfahren gemäß Anspruch 7c und 7h, dadurch gekennzeichnet, daß die reduktive Amminierung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt wird.
    11.) Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
    Reduktion bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären und in Gegenwart von Palladium/Kohle durchgeführt wird.
    12.) Verfahren gemäß Anspruch 7e, dadurch gekennzeichnet, daß die
    Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischep 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 25 und 110°C, mit naszierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt wird.
    1.13. ) Verfahren gemäß Anspruch 7f und 7g, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen ι zwischen 50 und 1500C durchgeführt wird.
    il4.) Verfahren gemäß Anspruch 7a, 7b, 7d, 7f, 7g, 8, 9 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder eines Reaktionsbeschleunigers
    durchgeführt wird.
    15.) Verfahren gemäß Anspruch 7f, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet daß die anschließende Hydrolyse in Gegenwart einer Base und bei Temperaturen zwischen 50°C und der Siedetemperatur des
    809811/0048
    verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    16.) Verfahren gemäß Anspruch 7g, dadurch gekennzeichnet, daß ein
    in situ gebildetes Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel
    f :
    C - (CH ) - A I
    j 2 m ;
    R2 i
    , (XIII) i
    CO-B j
    . i
    in der
    R1 bis .-Rj.und m wie eingangs definiert sind, j
    einer der Reste A oder B die oben für Z oder Y erwähnten Be- j deutungen besitzt und der andere der Reste A oder B eine
    Gruppe der Formel '
    -H- (CH2)n - N - CH - CH2 H R/-
    darstellt, WQbei R,- bis Rg und η wie eingangs definiert sind,
    isoliert wird.
    809811/0048
DE2639718A 1976-09-03 1976-09-03 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2639718C2 (de)

Priority Applications (49)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2639718A DE2639718C2 (de) 1976-09-03 1976-09-03 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PH20177A PH16512A (en) 1976-09-03 1977-03-29 N-(phenylalkylamino-alkyl)-dihydroisoquinolinones,pharmaceutical compositions and methods employing them
FI772262A FI63225C (fi) 1976-09-03 1977-07-22 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner
AT600477A AT357536B (de) 1976-09-03 1977-08-19 Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
US05/826,853 US4137318A (en) 1976-09-03 1977-08-22 N-(phenylalkylamino-alkyl)-dihydroisoquinolinones, pharmaceutical compositions and methods employing them
BG037254A BG31377A3 (en) 1976-09-03 1977-08-29 Method for phenylethylamine obtaining
CS775664A CS197300B2 (en) 1976-09-03 1977-08-30 Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et
RO7791507A RO71931A (ro) 1976-09-03 1977-08-31 Procedeu pentru prepararea unor feniletilamino-derivati ai 3,4-dihidro-2h-izochinolin-1-onei sau ai 1,2,3,4-tetrahidro-5h-benzazepin-1-onei
ES462006A ES462006A1 (es) 1976-09-03 1977-08-31 Procedimiento para la obtencion de nuevas feniletilaminas.
DD7700200828A DD132585A5 (de) 1976-09-03 1977-08-31 Verfahren zur herstellung neuer phenylaethylamine
IL52867A IL52867A (en) 1976-09-03 1977-09-01 Phenethylaminoalkyl isoquinolinones and benzazepinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing same
SE7709865A SE437515B (sv) 1976-09-03 1977-09-01 Forfarande for framstellning av nya fenyletylaminer
FR7726566A FR2363556A1 (fr) 1976-09-03 1977-09-01 Nouvelles phenylethylamines, leur preparation et leur utilisation en tant que medicaments
PT66987A PT66987B (de) 1976-09-03 1977-09-01 Neue phenylathylamine
LU78066A LU78066A1 (de) 1976-09-03 1977-09-01
NZ185081A NZ185081A (en) 1976-09-03 1977-09-02 Substituted phenylethylamines and pharmaceutical compositions containing them
ZA00775311A ZA775311B (en) 1976-09-03 1977-09-02 Phenylethylamines
BE180664A BE858383A (fr) 1976-09-03 1977-09-02 Nouvelles phenylethylamines
NO773038A NO147986C (no) 1976-09-03 1977-09-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer
AU28516/77A AU513325B2 (en) 1976-09-03 1977-09-02 Isoquinoline -1-one and benzazepine 1-one substituted benylethylamines
PL1977200630A PL109757B1 (en) 1976-09-03 1977-09-02 Method of producing new phenylethylamines
GR54280A GR63605B (en) 1976-09-03 1977-09-02 Method for preparation of new phenylethylamine
DK392877A DK392877A (da) 1976-09-03 1977-09-02 Fremgangsmaade til fremstilling af phenylethylaminer eller syreadditionssalte heraf
NL7709678A NL7709678A (nl) 1976-09-03 1977-09-02 Werkwijze ter bereiding van nieuwe fenylethyl- aminen.
PL1977212691A PL112814B1 (en) 1976-09-03 1977-09-02 Process for preparing novel phenethylamines
CA286,009A CA1086726A (en) 1976-09-03 1977-09-02 Phenylethylamines
GB36812/77A GB1548844A (en) 1976-09-03 1977-09-02 Phenylethylamines
SU772517658A SU659081A3 (ru) 1976-09-03 1977-09-02 Способ получени фенилэтиламинов или их солей
PL1977212692A PL110397B1 (en) 1976-09-03 1977-09-02 Method of producing new phenylethylamines
JP52105032A JPS6026107B2 (ja) 1976-09-03 1977-09-02 新規フエニルエチルアミン化合物
IE1831/77A IE45674B1 (en) 1976-09-03 1977-09-21 Phenylethylamines
ES465526A ES465526A1 (es) 1976-09-03 1977-12-28 Procedimiento para la obtencion de nuevas feniletilaminas.
ES465527A ES465527A1 (es) 1976-09-03 1977-12-28 Procedimiento para la obtencion de nuevas feniletilaminas.
ES465525A ES465525A1 (es) 1976-09-03 1977-12-28 Procedimiento para la obtencion de nuevas feniletilaminas.
ES465524A ES465524A1 (es) 1976-09-03 1977-12-28 Procedimiento para la obtencion de nuevas feniletilaminas.
ES465529A ES465529A1 (es) 1976-09-03 1977-12-28 Procedimiento para la obtencion de nuevas feniletilaminas.
ES465528A ES465528A1 (es) 1976-09-03 1977-12-28 Procedimiento para la obtencion de nuevas feniletilaminas.
ES465523A ES465523A1 (es) 1976-09-03 1977-12-28 Procedimiento para la obtencion de nuevas feniletilaminas.
SU782611303A SU700061A3 (ru) 1976-09-03 1978-05-05 Способ получени фенилэтиламинов или их солей
SU782611302A SU688127A3 (ru) 1976-09-03 1978-05-05 Способ получени фенилэтиламинов или их солей
AT313179A AT359502B (de) 1976-09-03 1979-04-26 Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
AT312979A AT359500B (de) 1976-09-03 1979-04-26 Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aehtylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
AT313279A AT359503B (de) 1976-09-03 1979-04-26 Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
AT313079A AT359501B (de) 1976-09-03 1979-04-26 Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
AT312779A AT359498B (de) 1976-09-03 1979-04-26 Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
AT312879A AT359499B (de) 1976-09-03 1979-04-26 Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
SG450/82A SG45082G (en) 1976-09-03 1982-09-13 Phenylethylamines
HK540/82A HK54082A (en) 1976-09-03 1982-12-22 Phenylethylamines
MY244/83A MY8300244A (en) 1976-09-03 1983-12-30 Phenylethylamines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2639718A DE2639718C2 (de) 1976-09-03 1976-09-03 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2639718A1 true DE2639718A1 (de) 1978-03-16
DE2639718C2 DE2639718C2 (de) 1987-03-05

Family

ID=5987076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2639718A Expired DE2639718C2 (de) 1976-09-03 1976-09-03 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4137318A (de)
JP (1) JPS6026107B2 (de)
AT (1) AT357536B (de)
AU (1) AU513325B2 (de)
BE (1) BE858383A (de)
BG (1) BG31377A3 (de)
CA (1) CA1086726A (de)
CS (1) CS197300B2 (de)
DD (1) DD132585A5 (de)
DE (1) DE2639718C2 (de)
DK (1) DK392877A (de)
ES (8) ES462006A1 (de)
FI (1) FI63225C (de)
FR (1) FR2363556A1 (de)
GB (1) GB1548844A (de)
GR (1) GR63605B (de)
HK (1) HK54082A (de)
IE (1) IE45674B1 (de)
IL (1) IL52867A (de)
LU (1) LU78066A1 (de)
MY (1) MY8300244A (de)
NL (1) NL7709678A (de)
NO (1) NO147986C (de)
NZ (1) NZ185081A (de)
PH (1) PH16512A (de)
PL (3) PL112814B1 (de)
PT (1) PT66987B (de)
RO (1) RO71931A (de)
SE (1) SE437515B (de)
SG (1) SG45082G (de)
SU (3) SU659081A3 (de)
ZA (1) ZA775311B (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065229A1 (de) * 1981-05-19 1982-11-24 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Benzazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0109636A2 (de) * 1982-11-18 1984-05-30 Dr. Karl Thomae GmbH Benzazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
EP0224794A2 (de) * 1985-11-27 1987-06-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue cyclische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT389509B (de) * 1982-11-16 1989-12-27 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten und von deren saeureadditionssalzen
EP0468187A2 (de) * 1990-06-15 1992-01-29 Eisai Co., Ltd. Derivate von cyclischen Amiden

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4393210A (en) * 1980-08-28 1983-07-12 Seiyaku Co., Ltd. 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof
US4473501A (en) * 1981-05-04 1984-09-25 G. D. Searle & Co. Dihydro azino isoquinolines
DE3343801A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS61158603A (ja) * 1984-12-29 1986-07-18 株式会社小糸製作所 自動車用ランプの反射鏡
JPS6220402U (de) * 1985-07-22 1987-02-06
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) * 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3640641A1 (de) * 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3736866A1 (de) * 1987-10-30 1989-05-11 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz
CN101250157B (zh) * 2008-03-07 2012-03-28 西安交通大学 2-取代-3,4-二氢-1-异喹啉酮类合成方法及其制备心血管药物的用途
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1446791A (en) * 1973-09-08 1976-08-18 Thomae Gmbh Dr K 1,3-diketo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3600394A (en) * 1968-05-17 1971-08-17 Searle & Co 2-aminoalkyl-3-arylisocarbostyrils
SE368009B (de) * 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
US4021558A (en) * 1973-09-08 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
CH605914A5 (de) * 1974-07-31 1978-10-13 Ciba Geigy Ag

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1446791A (en) * 1973-09-08 1976-08-18 Thomae Gmbh Dr K 1,3-diketo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065229A1 (de) * 1981-05-19 1982-11-24 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Benzazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
AT389509B (de) * 1982-11-16 1989-12-27 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten und von deren saeureadditionssalzen
EP0109636A2 (de) * 1982-11-18 1984-05-30 Dr. Karl Thomae GmbH Benzazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0109636A3 (en) * 1982-11-18 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzazepine derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceutical compounds
EP0224794A2 (de) * 1985-11-27 1987-06-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue cyclische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0224794A3 (en) * 1985-11-27 1988-10-19 Dr. Karl Thomae Gmbh Cyclic amine derivatives, medicines containing these compounds and process for their preparation
EP0468187A3 (en) * 1990-06-15 1992-04-15 Eisai Co., Ltd. Cyclic amide derivatives
EP0468187A2 (de) * 1990-06-15 1992-01-29 Eisai Co., Ltd. Derivate von cyclischen Amiden
US5292735A (en) * 1990-06-15 1994-03-08 Eisai Co., Ltd. Cyclic amide derivatives
EP0677516A1 (de) * 1990-06-15 1995-10-18 Eisai Co., Ltd. Derivate von zyklischen Amiden
US5504088A (en) * 1990-06-15 1996-04-02 Eisai Co., Ltd. 2H-3,4-tetrahydroquinazoline-2-one and 2H-3,4-tetrahydroquinalozine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treatment
US5521182A (en) * 1990-06-15 1996-05-28 Eisai Co., Ltd. 1,2,3,4 tetrahydropteridinone cyclic amide derivatives
US5620976A (en) * 1990-06-15 1997-04-15 Eisai Co., Ltd. Benzoxazine derivatives
US5654308A (en) * 1990-06-15 1997-08-05 Eisai Co., Ltd. Bicyclic amide derivatives, compositions and methods of treatment
US5919778A (en) * 1990-06-15 1999-07-06 Eisai Co., Ltd. Cyclic amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA775311B (en) 1979-05-30
PH16512A (en) 1983-11-08
ES465525A1 (es) 1978-09-16
IE45674B1 (en) 1982-10-20
FI63225B (fi) 1983-01-31
BG31377A3 (en) 1981-12-15
JPS6026107B2 (ja) 1985-06-21
ES465524A1 (es) 1978-09-16
CA1086726A (en) 1980-09-30
NZ185081A (en) 1979-11-01
CS197300B2 (en) 1980-04-30
RO71931A (ro) 1981-11-24
SU688127A3 (ru) 1979-09-25
NO147986C (no) 1983-07-20
LU78066A1 (de) 1978-10-17
FR2363556A1 (fr) 1978-03-31
NL7709678A (nl) 1978-03-07
US4137318A (en) 1979-01-30
ES465526A1 (es) 1978-09-16
BE858383A (fr) 1978-03-02
PL110397B1 (en) 1980-07-31
PL200630A1 (pl) 1979-02-12
DK392877A (da) 1978-03-04
ATA600477A (de) 1979-12-15
IL52867A (en) 1980-07-31
IE45674L (en) 1978-03-03
FI63225C (fi) 1983-05-10
SE437515B (sv) 1985-03-04
NO147986B (no) 1983-04-11
ES465529A1 (es) 1978-09-16
PT66987A (de) 1977-10-01
JPS5331672A (en) 1978-03-25
SU659081A3 (ru) 1979-04-25
AU2851677A (en) 1979-03-08
SE7709865L (sv) 1978-03-04
IL52867A0 (en) 1977-11-30
FR2363556B1 (de) 1981-09-11
HK54082A (en) 1982-12-31
DD132585A5 (de) 1978-10-11
GR63605B (en) 1979-11-26
PL112814B1 (en) 1980-11-29
FI772262A (fi) 1978-03-04
DE2639718C2 (de) 1987-03-05
PT66987B (de) 1979-09-12
MY8300244A (en) 1983-12-31
ES465527A1 (es) 1978-09-16
AU513325B2 (en) 1980-11-27
AT357536B (de) 1980-07-10
PL109757B1 (en) 1980-06-30
SU700061A3 (ru) 1979-11-25
NO773038L (no) 1978-03-06
ES465523A1 (es) 1978-09-16
GB1548844A (en) 1979-07-18
ES462006A1 (es) 1978-06-16
ES465528A1 (es) 1978-09-16
SG45082G (en) 1983-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2639718A1 (de) Neue phenylaethylamine
DE2345064C3 (de) 4-Amino-2-&lt;l,2r3,4-tetrahydroisochinolin-2 yl)-chinazolinderivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE3418270A1 (de) Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0253327B1 (de) Neue Diphenylpropylamin-Derivate, ihre Herstellung sowie ihre pharmazeutische Verwendung
DE2105743C3 (de) 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
EP0000395B1 (de) 2-Piperazinotetraline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE3118521A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien
EP0284914B1 (de) Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP0082461A2 (de) Substituierte Phenoxyalkanolamine und Phenoxyalkanol-cycloalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte
EP0303920B1 (de) Neue Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE2639291A1 (de) Neue aryl-alkylamine
DE2806909A1 (de) Verfahren zur herstellung von mefloquin
CH645628A5 (en) Phenylethylamines
AT359501B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
DE2509797C2 (de) Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2229770A1 (de) N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
CH645632A5 (en) Arylalkylamines
KR810001890B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
DD215540A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten
AT359502B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
KR810001893B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
AT337155B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-cycloalkylbenzylaminen und deren physiologisch vertraglichen saureadditionssalzen
DE3146373A1 (de) 2-aminoaethanolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
AT345807B (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee