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DE2638850C2 - 2-Amino-N↑1↑-(1-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Amino-N↑1↑-(1-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2638850C2
DE2638850C2 DE2638850A DE2638850A DE2638850C2 DE 2638850 C2 DE2638850 C2 DE 2638850C2 DE 2638850 A DE2638850 A DE 2638850A DE 2638850 A DE2638850 A DE 2638850A DE 2638850 C2 DE2638850 C2 DE 2638850C2
Authority
DE
Germany
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methyl
propyl
amino
propionic acid
phenyl
Prior art date
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Expired
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DE2638850A
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English (en)
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DE2638850A1 (de
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Ulf Henrik Anders Lindberg
Svante Bertil Södertälje Ross
Seth Olov Järna Thorberg
Sven Oven Södertälje Ögren
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra AB
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Publication date
Application filed by Astra AB filed Critical Astra AB
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    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Description

eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 O
<ξ, ^-CH2-C-NH-C-CH-HaI R ~
(ID
CH3
CH3
worin Hal Cl oder Br ist, mit Ammoniak umsetzt oder b) ein N-Carbobenzoxyalaninamid der allgemeinen Formel
CH3 O O
I Il Il
CH2-C-NH-C-CH-NH-C-O-CH2-
I I
CH3 CH3
(HD
katalytisch hydriert und die Verfahrensprodukte der Umsetzungen a) und b) gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein 2-Amino-N'-(l-phenyl-2-rnethyl-2-propyl)-propionsäurearnid nach Anspruch 1 und 2, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die derzeit am meisten zur Kontrolle von Depressionen verwendete Verbindung ist Imipramin der Formel
(Tf
CH2CH2CH2N(CHj)2
Diese Verbindung ist stimmungshebend und psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedene Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergische Symptome, wie Trockenheit im Mund, Tremor, Tachykardie und Schweißausbrüche. In hohen Dosierungen kann sie ernsthaft Herzarrhythmien hervorrufen, und bereits in normalen Dosierungen kann sie bei Personen mit Herzfehlern toxische Wechselwirkungen hervorrufen. Außerdem ist ein anderer Nachteil bei der Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der antidepressiven Wirkung, und diese Wirkung ist erst nach etwa drei Wochen Behandlung beobachtbar.
Es wurde gezeigt, daß Imipramin einen Effekt auf die Wirkung der Trägersubstanzen im Zentralnervensystem hat. Spezieller hemmt Imipramin den Ansammlungsmechanismus für Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytripytamin (5-HT). Der stimmungshebende Teil der antidepressiven Wirkung steht wohl hauptsächlich in Beziehung zu der Hemmung der 5-HT-Ansammlung.
Die ^ ufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem, besonders mit aniidepressiver Aklivitiil und mit verminderter Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie mit erhöhter Wirksamkeil gegenüber derzeit auf diesem Gebiet verwendeten Mitteln zu bekommen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß mit neuen 2-Amino-N'-(l-phenyl-2-methyl-2-propyl)-Dropionsüurcamiden der allgemeinen Formel
CH3 O
I Il
CH2-C-NH-C-CH-NH2
I I
CH3 CH3
(D
worin R ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Trifluormethylgruppe oder Methoxygruppe bedeutet, und pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen hiervon gelöst. Diese Verbindungen können verwendet werden, um selektiv die zentrale Ansammlung von 5-Hydroxytryptamin in den Neuronen zu hemmen. Außerdem sind die Herztoxizitäten für diese neuen Verbindungen wesentlich schwächer als jene von Imipramin.
Da sie ein asymmetrisches Kohlenstoff enthalten, existieren sie in optisch aktiven Formen und können nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, wie durch Verwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure, Kampfer-10-sulfonsäure oder Dibenzoylweinsäure.
Bevorzugt befindet sich die Gruppe R in para-Stellung. Bevorzugte Substituenten R sind Chlor, Brom oder Methyl, besonders in para-Stellung.
Die folgenden Verbindungen können als Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung erwähnt werden:
2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid,
2-Amino-N'-[3-(4-bromphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid,
2-Amino-N'-[3-(4-methylphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid,
2-Amino-Nl-[3-(4-trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid,
2-Amino-N'-[3-(3-methylphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäukeamid und
2-Amino-N'-[3-phenyl-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jeweils in an sich bekannter Weise
a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 O
-CH2-C-NH-C-CH-HaI (II)
I I
CH3 CH3
worin Hai Chlor oder Brom ist, mit Ammoniak oder
b) durch katalytische Hydrierung eines N-Carbobenzoxyalaninamid der allgemeinen Formel
CH3 O O
CH2-C—NH-C —CH-NH-C —O —CH2-<f> (III)
ι ι ^=/
CH3 CH3
hergestellt werden.
Die Umsetzungen gemäß a) oder b) werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, das in der Lage ist, die Reaktionspartner zu lösen. Vorzugsweise werden die Umsetzungen bei Atmosphärendruck oder Überatmosphärendruck bei einer Temperatur zwischen -10 und 1000C, vorzugsweise zwischen 0 und 300C durchgeführt.
Die Zwischenprodukte der Formeln II und III sind neue Verbindungen.
Die Zwischenprodukte der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
CH2-C-NH2 CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel O
Il
Hai —C —CH-Hai
CH3
(V)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(IV) 55
60
65
hergestellt werden, wobei R und Hai die obigen Bedeutungen haben.
Die Zwischenprodukte der Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
HOOC — CH- NH- C — O — CH2-<ζ~\ <Πί>
CH3
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als racemische Gemische der (+)- und (-)-Formen verwendet werden, die üblicherweise bei der Synthese erhalten werden. Sie können aber auch nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Formen aufgetrennt werden, die ebenfalls in der Therapie verwendet werden können. Wenn erwünscht, kann die optisch aktive Modifikation durch direkte Synthese hergestellt werden, wie beispielsweise über eine optisch aktive Verbindung der Formel Vl, wie oben beschrieben wurde.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochiorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Zitrat, Tartrat oder Oxalat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Wenn demnach hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell die Rede ist, soll dies sowohl die freie Aminbase als auch deren Säureadditionssalze einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in dem diese Bezeichnungen verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, eine solche breite Bedeutung nicht zuließe. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate, die 0,1 bis 95 Gewichts-% der aktiven Substanz enthalten, stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung aus.
Um pharmazeutische Präparate herzustellen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke cder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciunistearat, Polyäthylenglycolwachsen und dergleichen, vermischt und dann zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann, überzogen werden. Stattdessen können die Tabletten, Kerne oder Drageekerne auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindungen zu unterscheiden.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz i η Kombination mit festen, pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage umfassen, oder als. Gelatinerektalkapseln, die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl umfassen, hergestellt werden.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und bequemerweise in verschiedenen Dosiereinheiten auf Ampullen abgezogen werden.
Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei therapeutischer Behandlung liegen bei 100 bis 500 mg bei peroraler Verabreichung und bei 20 bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung.
Die besonders bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyll-propionsäureamid der Formel
CH3 O
CI-V^V-CH2-C-NH-C-CH-NH2 (GEA 609)
X=/ I I
CH3 CH3
Vorzugsweise wird diese Verbindung in der Form ihres Hydrochloridsalzes hergestellt und verwendet.
Beispiel
Herstellung von 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid
Methode A
3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-2-propylamin (IV) wurde gemäß einer bekannten Methode [Farmaco (Pavia) Ed. Sei., 15, Seite 337 (1960), G. Ferrari] hergestellt.
Das Amin IV (30,0 g, 0,163 MoI) wurde in Toluol (140 ml) und einer 10%igen Natronlauge (200 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 8Uf-S0CgCkUhIt, und2-Brompropionsäurebromid (62,2 g,0,288 Mol) wurde tropfenweise während 20 Minuten unter heftigem Rühren des zweiphasigen Systems zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden fortgesetzt. Nach der Filtration und dem Waschen des Niederschlages mit Wasser und Toluol wurde das weiße Produkt von 2-Brom-N-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäurearnid (II) im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 48,4 g (93%), F. 122 bis 123°C.
Die Verbindung II (10,0 g, 0,031 Mol) wurde in absolutem Äthanol (250 ml) gelöst. Die Lösung wurde in Eis gekühlt und mit Ammoniakgas (5 Stunden) gesättigt. Die Gesamtzeit für die Aminierung betrug 6 Tage bei Raumtemperatur, und die Sättigung mit NH3-GaS wurde einmal pro Tag wiederholt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in Äther (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 0,5 Salzsäure (100 ml) extrahiert. Die saure Phase wurde mit 1 N Natronlauge (pH 10) alkalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde ein farbloses Öl erhalten, aus dem das Hydrochlorid hergestellt wurde. Nach der Umkristallisation aus Chloroform und Äthylacetat lag die Ausbeute an 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamidhydrochlorid bei 5,2 g (57%). F. = 180 bis 181°C.
Methode B
N-Carbobenzoxyalanin (4,5 g, 0,020 Moi) wurde in Methylenchlorid (45 ml) gelöst und auf Eis gekühlt. Dicyclohexylcarbodiimid (4,1 g, 0,020 Mol) wurde in Anteilen unter Rühren zugegeben, und dies wurde 15 Minuten fortgesetzt. Man erhielt einen dicken weißen Niederschlag. Zu diesem Gemisch wurde während 10 Minuten eine Lösung von 3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-2-propylamin (IV) (siehe Methode A) (3,7 g, 0,020 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser, 3 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ergab ein viskoses farbloses Öl (7,2 g, 93%).
Das carbobenzoxygeschützte Produkt (III) (7,0 g, 0,018 Mol) wurde in einer 0,2 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in absolutem Äthanol (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf Eis gekühlt. StickstofTgas wurde durch die Lösung geführt, und Palladium auf Kohle (5%, 2,0 g) wurde zugesetzt. Kühlen und Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 10 Minuten fortgesetzt. Wasserstoffgas wurde dann in das Gemisch während 3 Stunden eingeleitet. Nach der Umsetzung wurde der überschüssige Wasserstoff durch einen Stickstoffstrom (15 Minuten) entfernt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab ein weißes kristallines Produkt, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. F. = 180 bis 1810C, Ausbeute: 4,3 g (83%) des erwünschten 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamidhydrochlorids.
45 Pharmakologische Methoden
A. Biochemische Versuche
Hemmung der Ansammlung von mit kohlenstoff-14-markiertem 5-HT und von mit Tritium behandeltem Noradrenal in vitro und in vivo
Die Methode ist von Ross, Renyi und Ögren in European Journal of Pharmacology 17 (1972), Seiten 107 bis
112 beschrieben. Trizyklischc antidepressive Mittel vom Imipramintyp, die in vitro zugesetzt oder in vivo Mäu- ·
sen verabreicht wurden, senken die Ansammlung von I4C-5-HT und 3H-NA in vitro. Bei den Experimenten in 55 κ
vitro wurden unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung dem Inkubationsmedium zugesetzt. Bei ;
den Experimenten in vivo wurden unterschiedliche Dosen der Testsubstanz intraperitoneal 1 /2 Stunde vor dem $
Töten der Tiere verabreicht. Die Inkubation war bei beiden Experimenttypen die gleiche, d. h. das Mittelhirn %
wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg Gehirnschei- is
ben aus 0,2 η-Mol 14C-5-HT, 0,2 η-Mol 3H-NA und 11 [iMol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer von pH 7,4 60 |
bestand. Die Inkubationszeit lag bei 5 Minuten. Die Ansammlung radioaktiver Amine in den Gehirnscheiben {
wurde in Soluene 350 (Warenzeichen der Firma Packard) gelöst, und die Mengen wurden nach der Doppelmar- j
kierungstechnik durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die 50% Abnahme der aktiven Ansammlung erge- |
bende Dosis (ED50) wurde graphisch aus den Kurven bestimmt, in denen die Dosis gegen das Ansprechen auf- jjj
getragen wurde. Die aktive Ansammlung ist als der Teil der Radioaktivitätsaufnahme definiert, der durch eine 65 |
hohe Konzentration an Kokain gehemmt wird. Alle Dosen wurden wenigstens vier Tieren verabreicht. §
B. Pharmakologische Versuche
5-HTP-Ansprechpotenzierungstest
Die Hemmung der Ansammlung von 5-HT potenziert die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), wahrscheinlich durch Erhöhung der Menge an 5-HT bei dem Rezeptor. Drei Mäuse erhielten die Testverbindungen 1 Stunde (oder 4 bis 24 Stunden) vor dl-5 HTP. 90 mg/kg i. v. 5-HTP allein ergeben nur ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristisches Verhaltenssyndrom, das innerhalb von 5 Minuten auftritt: Tremor, Lordose, Abduktion der Hinterpfoten, Kopfschlagen. Die Stärke des Syndroms wird mit 0 bis +3 eingestuft. Jede Gruppe bestand aus drei Tieren, und wenigstens vier Gruppen wurden mit 25 mg/kg i. p. getestet. Als Vergleich wurden Kontrollgruppen verwendet, die Imipramin erhielten, da Imipramin konstant dl-5-HTP potenziert. Die kleinste Dosis der Testverbindung, die maximale Bewertung (+3) bei allen Tieren ergibt, wird aus einer logarithmischen Dosisansprechkurve ermittelt und in der folgenden Tabelle als »wirksame Dosis« bezeichnet.
Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Bezeichnung »GEA 609« bedeutet die erfindungsgemäße Verbindung 2-Amino-N1-[3-(4-chlorphenyi)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamidhydrochlorid.
5-HT = 5-Hydroxytryptamin, 1X10 7M.
NA = 1-Noradrenalin, 1 x ItT7 M.
5-HTP = 5-Hydroxytryptophan.
i. p. ·= intraperitoneale Verabreichung.
Bewertung der in den pharmakologischen Versuchen erhaltenen Ergebnisse
Die Verbindung nach der Erfindung blockiert die Ansammlung von 5-Hydroxytryptamin in Gehirnscheiben in vitro und in vivo, doch sie hemmt nicht die Ansammlung von Noradrenalin. In vivo ist sie wirksamer als Imipramin als Inhibitoren für5-Hydroxytryptamin. Sie potenziert die Reaktionen von 5-Hydroxytryptophan mit wesentlich geringeren Dosen als Imipramin.
Die Ergebnisse zeigen, daß die neue Verbindung viel selektiver als Imipramin bei der Hemmung der Ansammlung von 5-Hydroxytryptamin ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Verbindungen nach der Erfindung. Zur Herstellung von Tabletten wurden die folgenden Rezepturen verwendet:
2-Amino-N-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]- 50 g
propionsäureamidhydrochlorid 85 g
Lactose 40 g
Kartoffelstärke 5g
Polyvinylpyrrolidon 18 g
Cellulose 2g
Magnesiumstearat
2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]- 100 g
propionsäureamidhydrochlorid 90 g
Lactose 50 g
Kartoffelstärke 5g
Polyvinylpyrrolidon 23 g
Cellulose 2g
Magnesiumstearat
Aus den obigen Zusammensetzungen wurden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 50 mg bzw. 100 mg der aktiven Substanz enthielten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten mit einem Film überzogen werden, wie beispielsweise mit Methylcellulose in einem organischen Lösungsmittel.
Tabelle Hemmung
in vitro
5-HT1)
^g/ml)
(50%) der Ansammlung
NA2)
in vivo
5-HT2)
(mg/kg i. p.)
NA2)
(mg/kg i. p.)
Potenzierung
von 5-HTP3)
wirksame Dosis
(mg/kg i. p.)
m
iS
I
Verbindung 0,7
0,1
10
0,06
20
24
>40
6
0,5
15
I
GEA 609
Imipramin

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2-Amino-N1-(l-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide der allgemeinen Formel CH3 O
<£~\— CH2- C—NH- C-CH—NH2
R ~~
CH3
CH3
worin R ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Trifluormethylgruppe oder Methoxygrappe bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 2-Amino-N1-(i-phenyl-2-methyl-2-propyl>propionsäureamide nach Anspruch 1, worin R sich in paraStellung befindet und ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der 2-Amino-N1-(l-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
DE2638850A 1975-09-04 1976-08-28 2-Amino-N&uarr;1&uarr;-(1-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2638850C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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CH (2) CH620195A5 (de)
DE (1) DE2638850C2 (de)
DK (1) DK399976A (de)
FI (1) FI67077C (de)
FR (1) FR2322591A1 (de)
GB (1) GB1531301A (de)
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