DE2638850C2 - 2-Amino-N↑1↑-(1-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Amino-N↑1↑-(1-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 O
CH3 O
<ξ, ^-CH2-C-NH-C-CH-HaI
R ~
(ID
CH3
CH3
worin Hal Cl oder Br ist, mit Ammoniak umsetzt oder b) ein N-Carbobenzoxyalaninamid der allgemeinen Formel
CH3 O O
I Il Il
CH2-C-NH-C-CH-NH-C-O-CH2-
I I
CH3 CH3
(HD
katalytisch hydriert und die Verfahrensprodukte der Umsetzungen a) und b) gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein 2-Amino-N'-(l-phenyl-2-rnethyl-2-propyl)-propionsäurearnid
nach Anspruch 1 und 2, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die derzeit am meisten zur Kontrolle von Depressionen verwendete Verbindung ist Imipramin der Formel
(Tf
CH2CH2CH2N(CHj)2
Diese Verbindung ist stimmungshebend und psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedene
Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergische Symptome, wie Trockenheit im Mund,
Tremor, Tachykardie und Schweißausbrüche. In hohen Dosierungen kann sie ernsthaft Herzarrhythmien hervorrufen,
und bereits in normalen Dosierungen kann sie bei Personen mit Herzfehlern toxische Wechselwirkungen
hervorrufen. Außerdem ist ein anderer Nachteil bei der Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der
antidepressiven Wirkung, und diese Wirkung ist erst nach etwa drei Wochen Behandlung beobachtbar.
Es wurde gezeigt, daß Imipramin einen Effekt auf die Wirkung der Trägersubstanzen im Zentralnervensystem
hat. Spezieller hemmt Imipramin den Ansammlungsmechanismus für Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytripytamin
(5-HT). Der stimmungshebende Teil der antidepressiven Wirkung steht wohl hauptsächlich in Beziehung
zu der Hemmung der 5-HT-Ansammlung.
Die ^ ufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem, besonders
mit aniidepressiver Aklivitiil und mit verminderter Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie mit erhöhter Wirksamkeil
gegenüber derzeit auf diesem Gebiet verwendeten Mitteln zu bekommen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß mit neuen 2-Amino-N'-(l-phenyl-2-methyl-2-propyl)-Dropionsüurcamiden
der allgemeinen Formel
CH3 O
I Il
CH2-C-NH-C-CH-NH2
I I
CH3 CH3
(D
worin R ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Trifluormethylgruppe oder Methoxygruppe
bedeutet, und pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen hiervon gelöst. Diese Verbindungen
können verwendet werden, um selektiv die zentrale Ansammlung von 5-Hydroxytryptamin in den Neuronen zu
hemmen. Außerdem sind die Herztoxizitäten für diese neuen Verbindungen wesentlich schwächer als jene von
Imipramin.
Da sie ein asymmetrisches Kohlenstoff enthalten, existieren sie in optisch aktiven Formen und können nach
an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, wie durch Verwendung optisch
aktiver Säuren, wie Weinsäure, Kampfer-10-sulfonsäure oder Dibenzoylweinsäure.
Bevorzugt befindet sich die Gruppe R in para-Stellung. Bevorzugte Substituenten R sind Chlor, Brom oder
Methyl, besonders in para-Stellung.
Die folgenden Verbindungen können als Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung erwähnt werden:
2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid,
2-Amino-N'-[3-(4-bromphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid,
2-Amino-N'-[3-(4-methylphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid,
2-Amino-Nl-[3-(4-trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid,
2-Amino-N'-[3-(3-methylphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäukeamid und
2-Amino-N'-[3-phenyl-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jeweils in an sich bekannter Weise
a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 O
-CH2-C-NH-C-CH-HaI (II)
I I
CH3 CH3
worin Hai Chlor oder Brom ist, mit Ammoniak oder
b) durch katalytische Hydrierung eines N-Carbobenzoxyalaninamid der allgemeinen Formel
CH3 O O
CH2-C—NH-C —CH-NH-C —O —CH2-<f>
(III)
ι ι ^=/
CH3 CH3
hergestellt werden.
Die Umsetzungen gemäß a) oder b) werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt,
das in der Lage ist, die Reaktionspartner zu lösen. Vorzugsweise werden die Umsetzungen bei
Atmosphärendruck oder Überatmosphärendruck bei einer Temperatur zwischen -10 und 1000C, vorzugsweise
zwischen 0 und 300C durchgeführt.
Die Zwischenprodukte der Formeln II und III sind neue Verbindungen.
Die Zwischenprodukte der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
CH2-C-NH2
CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel O
Il
Hai —C —CH-Hai
CH3
CH3
(V)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(IV) 55
60
65
hergestellt werden, wobei R und Hai die obigen Bedeutungen haben.
Die Zwischenprodukte der Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer
Die Zwischenprodukte der Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
HOOC — CH- NH- C — O — CH2-<ζ~\ <Πί>
CH3
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als racemische Gemische der (+)- und
(-)-Formen verwendet werden, die üblicherweise bei der Synthese erhalten werden. Sie können aber auch nach
an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Formen aufgetrennt werden, die ebenfalls in der Therapie
verwendet werden können. Wenn erwünscht, kann die optisch aktive Modifikation durch direkte Synthese hergestellt
werden, wie beispielsweise über eine optisch aktive Verbindung der Formel Vl, wie oben beschrieben
wurde.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch
Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie
Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochiorid, Hydrobromid,
Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Zitrat, Tartrat oder Oxalat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch
verträglichen Trägermaterial enthalten. Wenn demnach hier von den neuen Verbindungen nach der
Erfindung allgemein oder speziell die Rede ist, soll dies sowohl die freie Aminbase als auch deren Säureadditionssalze
einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in dem diese Bezeichnungen verwendet werden, wie in
den speziellen Beispielen, eine solche breite Bedeutung nicht zuließe. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate, die 0,1 bis 95
Gewichts-% der aktiven Substanz enthalten, stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich
macht die aktive Substanz0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten
für orale Verabreichung aus.
Um pharmazeutische Präparate herzustellen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten
für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen
Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke cder
Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem
Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciunistearat, Polyäthylenglycolwachsen und dergleichen, vermischt
und dann zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die
wie oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch beispielsweise Gummi
arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann, überzogen werden. Stattdessen können
die Tabletten, Kerne oder Drageekerne auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen
organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Farbstoffe können diesen Überzügen
zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher
Mengen der aktiven Verbindungen zu unterscheiden.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise
Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz
mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz i η
Kombination mit festen, pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken
(wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die
die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage umfassen, oder als. Gelatinerektalkapseln,
die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl umfassen, hergestellt werden.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt
werden, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis 20 Gewichts-% der hier beschriebenen
aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und
Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe,
Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen
pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa
0,5 bis 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel
enthalten und bequemerweise in verschiedenen Dosiereinheiten auf Ampullen abgezogen werden.
Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei therapeutischer Behandlung liegen bei 100
bis 500 mg bei peroraler Verabreichung und bei 20 bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung.
Die besonders bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyll-propionsäureamid der Formel
Die besonders bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyll-propionsäureamid der Formel
CH3 O
CI-V^V-CH2-C-NH-C-CH-NH2 (GEA 609)
X=/ I I
CH3 CH3
Vorzugsweise wird diese Verbindung in der Form ihres Hydrochloridsalzes hergestellt und verwendet.
Beispiel
Herstellung von 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid
Herstellung von 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamid
Methode A
3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-2-propylamin (IV) wurde gemäß einer bekannten Methode [Farmaco (Pavia) Ed.
Sei., 15, Seite 337 (1960), G. Ferrari] hergestellt.
Das Amin IV (30,0 g, 0,163 MoI) wurde in Toluol (140 ml) und einer 10%igen Natronlauge (200 ml) gelöst. Das
Gemisch wurde 8Uf-S0CgCkUhIt, und2-Brompropionsäurebromid (62,2 g,0,288 Mol) wurde tropfenweise während
20 Minuten unter heftigem Rühren des zweiphasigen Systems zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur
zwei Stunden fortgesetzt. Nach der Filtration und dem Waschen des Niederschlages mit Wasser und
Toluol wurde das weiße Produkt von 2-Brom-N-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäurearnid (II) im
Vakuum getrocknet. Ausbeute: 48,4 g (93%), F. 122 bis 123°C.
Die Verbindung II (10,0 g, 0,031 Mol) wurde in absolutem Äthanol (250 ml) gelöst. Die Lösung wurde in Eis
gekühlt und mit Ammoniakgas (5 Stunden) gesättigt. Die Gesamtzeit für die Aminierung betrug 6 Tage bei
Raumtemperatur, und die Sättigung mit NH3-GaS wurde einmal pro Tag wiederholt. Das Lösungsmittel wurde
unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in Äther (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit
0,5 Salzsäure (100 ml) extrahiert. Die saure Phase wurde mit 1 N Natronlauge (pH 10) alkalisch gemacht und
zweimal mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde ein farbloses Öl erhalten, aus dem
das Hydrochlorid hergestellt wurde. Nach der Umkristallisation aus Chloroform und Äthylacetat lag die Ausbeute
an 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamidhydrochlorid bei 5,2 g (57%).
F. = 180 bis 181°C.
Methode B
N-Carbobenzoxyalanin (4,5 g, 0,020 Moi) wurde in Methylenchlorid (45 ml) gelöst und auf Eis gekühlt. Dicyclohexylcarbodiimid
(4,1 g, 0,020 Mol) wurde in Anteilen unter Rühren zugegeben, und dies wurde 15 Minuten
fortgesetzt. Man erhielt einen dicken weißen Niederschlag. Zu diesem Gemisch wurde während 10 Minuten
eine Lösung von 3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-2-propylamin (IV) (siehe Methode A) (3,7 g, 0,020 Mol) in
Methylenchlorid (10 ml) zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden fortgesetzt. Das
Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser, 3 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ergab ein
viskoses farbloses Öl (7,2 g, 93%).
Das carbobenzoxygeschützte Produkt (III) (7,0 g, 0,018 Mol) wurde in einer 0,2 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure
in absolutem Äthanol (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf Eis gekühlt. StickstofTgas wurde
durch die Lösung geführt, und Palladium auf Kohle (5%, 2,0 g) wurde zugesetzt. Kühlen und Rühren unter einer
Stickstoffatmosphäre wurde 10 Minuten fortgesetzt. Wasserstoffgas wurde dann in das Gemisch während 3 Stunden
eingeleitet. Nach der Umsetzung wurde der überschüssige Wasserstoff durch einen Stickstoffstrom
(15 Minuten) entfernt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab ein
weißes kristallines Produkt, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. F. = 180 bis 1810C, Ausbeute: 4,3 g
(83%) des erwünschten 2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamidhydrochlorids.
45 Pharmakologische Methoden
A. Biochemische Versuche
Hemmung der Ansammlung von mit kohlenstoff-14-markiertem 5-HT
und von mit Tritium behandeltem Noradrenal in vitro und in vivo
Die Methode ist von Ross, Renyi und Ögren in European Journal of Pharmacology 17 (1972), Seiten 107 bis
112 beschrieben. Trizyklischc antidepressive Mittel vom Imipramintyp, die in vitro zugesetzt oder in vivo Mäu- ·
sen verabreicht wurden, senken die Ansammlung von I4C-5-HT und 3H-NA in vitro. Bei den Experimenten in 55 κ
vitro wurden unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung dem Inkubationsmedium zugesetzt. Bei ;
den Experimenten in vivo wurden unterschiedliche Dosen der Testsubstanz intraperitoneal 1 /2 Stunde vor dem $
Töten der Tiere verabreicht. Die Inkubation war bei beiden Experimenttypen die gleiche, d. h. das Mittelhirn %
wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg Gehirnschei- is
ben aus 0,2 η-Mol 14C-5-HT, 0,2 η-Mol 3H-NA und 11 [iMol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer von pH 7,4 60 |
bestand. Die Inkubationszeit lag bei 5 Minuten. Die Ansammlung radioaktiver Amine in den Gehirnscheiben {
wurde in Soluene 350 (Warenzeichen der Firma Packard) gelöst, und die Mengen wurden nach der Doppelmar- j
kierungstechnik durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die 50% Abnahme der aktiven Ansammlung erge- |
bende Dosis (ED50) wurde graphisch aus den Kurven bestimmt, in denen die Dosis gegen das Ansprechen auf- jjj
getragen wurde. Die aktive Ansammlung ist als der Teil der Radioaktivitätsaufnahme definiert, der durch eine 65 |
hohe Konzentration an Kokain gehemmt wird. Alle Dosen wurden wenigstens vier Tieren verabreicht. §
B. Pharmakologische Versuche
5-HTP-Ansprechpotenzierungstest
Die Hemmung der Ansammlung von 5-HT potenziert die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan
(5-HTP), wahrscheinlich durch Erhöhung der Menge an 5-HT bei dem Rezeptor. Drei Mäuse erhielten die
Testverbindungen 1 Stunde (oder 4 bis 24 Stunden) vor dl-5 HTP. 90 mg/kg i. v. 5-HTP allein ergeben nur ein
schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristisches Verhaltenssyndrom,
das innerhalb von 5 Minuten auftritt: Tremor, Lordose, Abduktion der Hinterpfoten, Kopfschlagen.
Die Stärke des Syndroms wird mit 0 bis +3 eingestuft. Jede Gruppe bestand aus drei Tieren, und wenigstens vier
Gruppen wurden mit 25 mg/kg i. p. getestet. Als Vergleich wurden Kontrollgruppen verwendet, die Imipramin
erhielten, da Imipramin konstant dl-5-HTP potenziert. Die kleinste Dosis der Testverbindung, die maximale
Bewertung (+3) bei allen Tieren ergibt, wird aus einer logarithmischen Dosisansprechkurve ermittelt und in der
folgenden Tabelle als »wirksame Dosis« bezeichnet.
Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die
Bezeichnung »GEA 609« bedeutet die erfindungsgemäße Verbindung 2-Amino-N1-[3-(4-chlorphenyi)-2-methyl-2-propyl]-propionsäureamidhydrochlorid.
5-HT = 5-Hydroxytryptamin, 1X10 7M.
NA = 1-Noradrenalin, 1 x ItT7 M.
5-HTP = 5-Hydroxytryptophan.
i. p. ·= intraperitoneale Verabreichung.
NA = 1-Noradrenalin, 1 x ItT7 M.
5-HTP = 5-Hydroxytryptophan.
i. p. ·= intraperitoneale Verabreichung.
Bewertung der in den pharmakologischen Versuchen erhaltenen Ergebnisse
Die Verbindung nach der Erfindung blockiert die Ansammlung von 5-Hydroxytryptamin in Gehirnscheiben
in vitro und in vivo, doch sie hemmt nicht die Ansammlung von Noradrenalin. In vivo ist sie wirksamer als
Imipramin als Inhibitoren für5-Hydroxytryptamin. Sie potenziert die Reaktionen von 5-Hydroxytryptophan mit
wesentlich geringeren Dosen als Imipramin.
Die Ergebnisse zeigen, daß die neue Verbindung viel selektiver als Imipramin bei der Hemmung der
Ansammlung von 5-Hydroxytryptamin ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Verbindungen nach
der Erfindung. Zur Herstellung von Tabletten wurden die folgenden Rezepturen verwendet:
2-Amino-N-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]- | 50 g |
propionsäureamidhydrochlorid | 85 g |
Lactose | 40 g |
Kartoffelstärke | 5g |
Polyvinylpyrrolidon | 18 g |
Cellulose | 2g |
Magnesiumstearat | |
2-Amino-N'-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl]- | 100 g |
propionsäureamidhydrochlorid | 90 g |
Lactose | 50 g |
Kartoffelstärke | 5g |
Polyvinylpyrrolidon | 23 g |
Cellulose | 2g |
Magnesiumstearat | |
Aus den obigen Zusammensetzungen wurden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 50 mg bzw. 100 mg der
aktiven Substanz enthielten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten mit einem Film überzogen werden,
wie beispielsweise mit Methylcellulose in einem organischen Lösungsmittel.
Tabelle | Hemmung in vitro 5-HT1) ^g/ml) |
(50%) der Ansammlung NA2) |
in vivo 5-HT2) (mg/kg i. p.) |
NA2) (mg/kg i. p.) |
Potenzierung von 5-HTP3) wirksame Dosis (mg/kg i. p.) |
m
iS I |
Verbindung | 0,7 0,1 |
10 0,06 |
20 24 |
>40 6 |
0,5 15 |
I |
GEA 609 Imipramin |
||||||
Claims (3)
1. 2-Amino-N1-(l-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide der allgemeinen Formel
CH3 O
<£~\— CH2- C—NH- C-CH—NH2
R ~~
CH3
CH3
worin R ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Trifluormethylgruppe oder
Methoxygrappe bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 2-Amino-N1-(i-phenyl-2-methyl-2-propyl>propionsäureamide nach Anspruch 1, worin R sich in paraStellung
befindet und ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der 2-Amino-N1-(l-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide nach
Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
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