DE2636582A1

DE2636582A1 - 2-amino-3-(5- und 6-)benzoylphenylessigsaeuren, deren ester und metallsalze sowie verfahren zur herstellung der genannten saeuren

Info

Publication number: DE2636582A1
Application number: DE19762636582
Authority: DE
Inventors: Henry Wayne Moran; Jun William John Welstead
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1975-08-13
Filing date: 1976-08-13
Publication date: 1977-02-24
Also published as: DE2324768A1; ATA429873A; AU6181480A; CA1012979A; JPS5726585B2; FR2184934B1; BE837154A; NL183722B; PH12656A; NL7306833A; CH577461A5; CA1087205A; GB1521097A; JPS523381B2; GB1432576A; AU530940B2; JPS5223052A; PH15112A; BE799611A; SE400966B

Description

PATENTANWÄLTE

DR. E. WIEGAND D! PL-ING. W. NIEMANN 2636582

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

TELEFON: 555476 8000 M ö N C H E N 2,

TELEGRAMME: KARPATENT MATH I LD ENSTRASSS

TELEX: 5 29 068 KARP D

W. 42 387/75 7/RS 13. August 1976

A. H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)

2-Amino-3-(5- und 6-)benzoylpheny!essigsauren, deren Ester und Metallsalze sowie Verfahren zur Herstellung der genannten Säuren

Die Erfindung "bezieht sich auf neue substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester, Alkalisalze und ErdalkalisalEe, und "betrifft insbesondere gewisse 2~Αππ.ηο~3~(5- und 6-)'benzoylphenylessigsäuren und deren Ester, Äikalisalse und Erdalkalisolze und Verfahren su ihrer Hersteilung soviie Arzneimittel, die diese Stoffe enthalten.

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Die Erfindung betrifft insbesondere 2—AminD-3--(5- und 6— )benzoylphenylessigsäuren und deren Ester und Metallsalze der allgemeinen formel

	w CHRCOO	P- ·*	B¹

» <^	ir
^C ~L'	X^ An

2 A"
Pw
	21

(D

in der

S Wasserstoff oder einen niederen AILkylrest,

S Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, natrium, Kalium, Calcium oder llagnesium,

S Wasserstoff, Halogen mit einem Atomgewicht "von weniger als 8o, oder einen niederen AUkroxyrest,

X Wasserstoff, einen niederen Alln/lrest, Halogen mit einem Atomgewicht von weniger als So, eine TTitrogruppe oder einen iTrifluorinethylrsst,

Y Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Halogen mit einem Atomgewicht -von weniger als 8o, eine ITitrogru-ppe oder einen Crifluomethylrest,

Am eine primäre Amine(-ITHp)—> !!ethylamino- oder Dimethylamine) gruppe und

η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,

mit der Maßgabe, daß,
vewa.

R¹ = H

R = H und

Am = HH₂,

X und Y nicht Wasserstoff sein dürfen.

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Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen haben antiinflammatory sehe (entzündungshemmende) Aktivität, sind wirksam hinsichtlich der Erniedrigung der Cholesterinspiegel bei hyperlipemischen Lebewesen (Ratten) und inhibieren die Blutplättchenaggregation.

Die Erfindung umfaßt insbesondere 2-Aminophenylessigsäuren, deren Ester und Alkalisalze der Formel

^. CHRCOOR¹

R '

(i-a)

in der

R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder ein Alkalikation,

R Wasserstoff, Halogen oder ein niederer Alkoxyrest,

X Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Mitro- oder Trifluormethy1,

Y Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Nitro- oder TrifluormethyI, und

Am eine primäre Amino (-Mg)-» Methylamino- oder Dime thy I-aminogruppe

bedeuten.

Die bevorzugten Alkalisalze der Icrmel Ia sind die natrium- und Kaliumsalze. Die Salze besitzen antiinflammatorische Aktivität und sind brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I.

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Die Erfindung umfaßt auch die Erdalkalisalze der !Formel I"b. Die "bevorzugten Salze sind die Calcium- und Magnesiumsalse.

CHRCOO

I-b

In der Formel I-b nahen R, R -, X, Y und Am die vor-

3 stehend angegebene Bedeutung und R ist ein Srdallcalimetall, vorzugsweise Calcium oder Magnesium.

Die neuen Verbindungen der Formeln I, I-a und I-b besitzen wertvolle, pharmakologische Eigenschaften und sind wirksame pharmazeutische Hittel. Die Verbindungen zeigen antiinf lanna tori sehe Aktivität, niedrige Cholestei'irispiegel bei hyperlipemischen Lebewesen, insbesondere Ratten, und inhibieren die Aggregation von Blutplättchen.

Die antiinflammatorische Aktivität wurde unter Verwendung einer Kodifikation des Evans Blue-Carrageenan— Pleural-Effusions-Sssays von L.F. Sancilio (J. Pharmacol, Exp. Ther. IL68, Seiten 199 bis 2o4- (1969)) gezeigt.

Aus der ZA-PS 68/4682 ist 4--Amino-3-ben2oy!phenylessigsäure, Schmelzpunkt 135 bis 137⁰C, bekannt. Die Verbindung wurde hergestellt und hinsichtlich antiinflammatoryscher Aktivität durch die vorstehend genannte Methode von Sancilio geprüft. Vergleichsprüfungswerte zeigen, daß 2-Amino-5-be:izoy !phenylessigsäure I:Tatriuiii-2-Ainino-3-benzoylpheny lace tat bzw. 2-Amino-6-benzoy!phenylessigsäure etwa 39 x 48 bzw. 3 x die Aktivität der 4-Anino-3-benzoy!phenylessigsäure haben.

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Aus der DT-OS 2 324 768 sind 2-Amino-3-(und 5-)bensoylpheny!essigsauren der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff oder einen niederen Alley!rest und

R Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl-, Nitro- oder SJrifluormethylrest

bedeuten, bekannt. Diese Verbindungen haben eine spezifische Wirkung hinsichtlich der Verhinderung dös entzündlichen Ansprechens auf Reizung der Pleura.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von neuen Verbindungen und Zusammensetzungen.zur Linderung von Entzündungen, Herabsetzung der Cholesterinspiegel und die Inhibierung der Aggregation von Blutplättchen mit einen Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen.

Bei der Definition der Symbole in den Formeln und wo sie sonst auftreten, haben die Ausdrücke die folgende Bedeutung:

Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier benutzt wird, schließt gerad- und versweigtkettige Reste mit bis su 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein und wird beispielsweise durch solche iJruppen wie Methyl, A⁺AyI, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl od.dgl. dargestellt. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" hat die Formel -O-niederes AlleyI.

Wenn "Halogen" genannt wird, wird vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, ein Kalogen mit einem Atomgewicht nicht größer als 8o angewendet.

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Die Substituenten., die an den nonosubstituierten 3eiizoylrest und den disubstituierten Bensoylrest gebunden vrerden können, können aus einen niederen Alkylrest, Halogen, einem ITitro- oder 'rrifluomethylrest oder einer Kon'üination davon bestehen, v/obei die monosubstituierten und disubstituierten Benzoylreste davon niederes Alkylbenzoyl, Halogenbenzoyl v;ie Chlorbenzoyl, Brorabenzoyl und 5¹IuOroenzoyl, ITi tr ob ens oyl und Trifluormethylbenzoyl, 3,5-Dicr.lorber-soyl, 2,4-Diclilorbenzoyl, 3-'Irifluornethyl-4-chlorbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl", 3-Iiitro-4--clilorbenso:_;-'l oder 2-Hethyl-4-chlorbenzoyl, ^-Kethoxy-^-chlorbenzoyl oder 3,4-Methylendio3cybenzoyl einsch.liei3en, jedoch nicht darauf beschränkt sind.

Die Bezeichnung "Benzoyl" bezieht sich auf den nichtsubstituierten Benzoylrest, den monosubstituierten Benzoylrest oder den disubstituierten Benzoylrest,

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Herstellungsverfahren

Die Herstellung der neuen 2-Amino-3-(5~ und 6-)benzoylphenylessigsäuren (l) der Erfindung kann durch Hydrolyse von neuen 4-(5- und 7-)Benzoylindolin-2-onen (JI) in wäßriger basischer Lösung mit nachfolgender Neutralisation der "basischen Reaktionsmischung ausgeführt werden. 'Die Reaktionsfolge kann wie folgt veranschaulicht werden:

1) OH"

2) H⁺

wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Hydrolyse des Indolin-2-on (il) wird in verdünn- „ ter wäßriger Base, z.B. 3n-Natriumhydroxydlösung, während einer Zeitdauer von etwa o,5 bis etwa 1 h ausgeführt. Die Hydrolyse kann in einer inerten Atmosphäre unter Verwendung von Stickstoff durchgeführt werden. Die Hydrolysenmischung kann filtriert werden, um basenunlösliche Materialien zu entfernen, und der pH-Wert der basischen Lösung wird auf 6 bis 7 durch Zusatz einer schwachen organischen Säure wie Eisessig, oder einer verdünnten Mineralsäure wie Salzsäure, eingestellt. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine 2-Amino-5-benzoylessigsäure oder eine 2-Amino-6-benzoylessigsäure ist, kann das Produkt leicht aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert v/erden. "..^renn die Verbindung der allgemeinen Formel (l) eine 2-Ai?_iino-3-benzo\'lensigsäure ist, kann die U~~

- ° » Vorläufers kristallisation zu einer teilweisen Cyclisierung des/7-üen zoylindolin-2-ons (il) führen. Daher wird bei der Herstellung einer 2-Amino-3-benzoylessigsäure (l) das Produkt vor zugsweise nicht umkristallisiert, und es wird durch sorg-

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-B-

fältige Ansäuerung der filtrierten basischen Eydrolyseninischung isoliert*

Die niederen Allylester der Formel I werden vorzugsweise aus Säuren hergestellt, welche in ein Alkalisalz, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz, umgewandelt worden sind, das isoliert, getrocknet und danach in einen geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid, zur Gewinnung des gewünschten Esters umgesetzt wird.

Die Verbindung der Formel (i), in der Am Dimethylanino darstellt, wird durch Umsetzung einer 2-Aminophenylessigsäure der Formel (I), in der Am -ITH₂ bedeutet, mit Formaldehyd und ITatriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie Acetonitril unter schwach sauren Bedingungen,wie sie durch Verwendung von Bisessig erzielt v/erden, hergestellt.

Die Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäß der Erfindung sind die in geeigneter Weise substituierten 4-(5- und 7-)3enzoylindolin-2-one (il). Die 5-Benzoylindolin-2~one können durch Umsetzung eines Iiidolin-2-ons der Formel (III)'mit einem Benzoylchlorid in G-egemvart von Aluminiumchlorid hergestellt werden, um ein Indolin-2-on der Formel (II) zu erhalten.

COCl

(III)

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Die Indolin-2-one (ill) sind entweder im- Handel erhältlich oder sie können nach "bekannten Verfahren hergestellt v/erden, wie sie z.B. von ftenkert u.a. in J. An. Ghem. Soc. 81, 3763-3768 (1959) "beschrieben sind.

Die 7-Benzoylindolin-2-one der Formel (II) sind gemäß der folgenden Reaktionsfolge hergestellt:

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_ Io -

CH₂COCH₃

NH₂

IV

CH₂-C-CH₃

C₂H₅OH HCl

VIII

H⁺, O₃

1)

2) H

VI

H⁺, O₃

CHRCOOH

^>X^ NHCOCH₃

C=O

IX

CHRCOOC₂H₅

NHCOCHr

C=O

VII

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- αϊ -

Die 1—Aminoindolin-2-on-Ausgangsmaterialien (IV) können durch.geeignete "bekannte Verfahren hergestellt werden wie sie z.B. von Baumgarten u.a. in J. Am. Chem. Soc. 82, 3977-3982 (i960) beschrieben sind. Das l-Aminoindolin-2-on (IV) wird mit einem geeigneten substituierten Phenylaceton zu einem !-(α-Hethylphenäthylindenimino)indolin-2-on (Y) umgesetzt, das in .äthanolischer Salzsäure zu einen Äthyl-a-(2-methyl-3-phenylindol-7-yl)acetat (YI) cyclisiert wird. Der Indoly!ester wird mit Ozon in Essigsäurelösung behandelt, um ein ithyl^-acetamido-^-benzoylphenylacetat (YII) zu ergeben, das in -verdünnter-Mineralsäure zu einem 7-Benzoylindolin~2-on'(ll) hydrolysiert und cyclisiert wird.

Alternativ wird ein Äthyl-a-(2-methyl-3~phenylindol-7-yl)acetat (Vl) in wäßriger basischer Lösung zu einer a-(2-Methyl-3-phenylindol-7-yl)essigsäure (VIII) hydrolysiert, das mit Ozon in Essigsäurelösung behandelt wird, um eine 2-Acetamido—3—benzoy!phenylessigsäure (IX) zu ergeben. Die Säure wird hydrolysiert und in verdünnter Säure zu dem 7-Benzoylindolin-2-on (ll) cyclisiert.

Verbindungen der Formel (ll), in der R Hethoxy darstellt, werden durch katalytische Reduktion von 7-Carboxy-5-methoxyisatin, eine bekannte, durch Modifizierung des von E.J.. Crägoe u.a. in J. Org. Chem. 18, 561 (1953) beschriebenen Verfahrens, hergestellte Verbindung, zu 7-Carboxy-5-methoxyindolin-2-on und Umsetzung der letztgenannten Verbindung mit Phenyllithium hergestellt.

Verbindungen der Formel (II), in der R Chlor ist,

werden durch Umsetzung des bekannten 5-Chlorindolin-2~ons mit einen Benzoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt.

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Die 4-(5- und 7-)Benzoylindolin-2-one (ll) können

auch aus geeigneten substituierten Aminobenzoplienonen (X)

1 2 gemäß der nachstehenden Reaktionsfolge, worin R, R , R , X und Y die Torstehend angegebenen Werte besitzen, hergestellt werden. Die angewandten Reaktionsbedingungen sind nachstehend ausführlich durch die spezifischen Herstellur-gsweisen beschrieben.

NH₂

+ CHRi-SCH₃)COOR¹ I t-BuOCl

CR(SCH₃)COOR¹

NH₂

XI

II

RaNi

XII

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Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 2-Amino-3-bengoyl-5-chlorphenylessigsäure-Eemih;ydrat

Eine Mischung von 1,5 g (o,o55 Mol) 5-Chlor-7-"benzo:/lindolin-2-on in 25 ml 3n-17atriumhydroxyd wurde 45 min lang am Rückfluß gekocht, und die sich ergehende Lösung wurde filtriert und mit einer gleichen Menge Wasser verdünnt. Die Lösung wurde danach langsam mit Eisessig neutralisiert, Der erhaltene gelb-grüne Niederschlag wurde abfiltriert und in einer [Drocknungspistole (keine Wärme) getrocknet. Die Verbindung wog l,o g (63/ί) und schmolz bei 85 bis 87 G,

Analy s e; ·

für C₁₅H₁₂ClIiO₃.1/2 H₂O: ber.: C 60,31 H 4,39 ET 4,69

gef.: C 6o,59 H 4,o9 N 4,65

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Beispiel 2 -.-■·■ ;

ffatrium^-amino^-benzoyl-S-methoxyphenylacetat-Sesq^uihydrat.,

Eine Suspension von 75 mg (ο,27 Mol). 5-Jiethoxy-7--benzoylindolin-2-on in 5 ml 3n-lTatriumhydroxyd wurde'2,5 h am Rückfluß gekocht. Die sich ergebende gelb-orange Lösung wurde gekühlt, mit mehreren Volumenanteilen Y/asser verdünnt, filtriert und mit Natriumchlorid gesättigt. Die Lösung wurde danach langsam durch eine Polyäthylensäule (etwa 6,25 mn Durchmesser und et v/a 2oo mm Länge (1/4" el. χ 8" long)), die ein polymeres Sorptionsmittel (AnberliteXAD-2') enthält, geführt. Die Säule wurde danach mit einer gesättigten Uatriumchloridlösung gewaschen, um die gesamte rückständige Base zu entfernen. Bei dem Versuch, das natriumchlorid auszuwaschen, begann jedoch das gewünschte Produkt ebenfalls zu eluiereii (was durch seine deutlich gelbe Farbe verfolgt Airerden konnte). Eine Anzahl von Fraktionen wurde gesammelt, um die Entfernung des gesamten Katriumchlorids sicherzustellen, und als die Farbe aus dem Eluat auszubleichen begann, wurde die Säule schließlich mit Methanol und Aceton gespült. Die Verdampfung dieser organischen Lösung ergab

8ofo eines gelben Feststoffs, der sich oberhalb von 265 C zersetzte, und bei der Analyse ergaben sich 1,5 Hol "Wasser,wie durch das. kernmagnetische Resonanzsprektrum bestätigt wurde.

Analyse:

für C^H₁₄ITCK. 1-1/2 H₂O: ber.: C 57,49 H 5,126 IT 4,19

gef.: C 57,63 H.4,9o N 4,25.,

¥eitere in Betracht kommende Verbindungen sind:

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- Ip -

Beispiel 3 Natriuin-^-amino-S-benzoylphenylacetatdihydrat.

Analyse: berechnet für C₁₅H₁₆NO₅Na: C 57,51; H 5,15; N 4,47;

(o,2 K₂O)

gefunden ■" : C- 58,22; H 4,62; K 4,47;

Beispiel 4

Äthyl-^-amino-S-benzoylphenylacetat. Gelbe Nadeln, F. 77 bis 78°C.

Analyse: berechnet für C₁₇H₁₇NO₃: C 72,o7; H. 6,o5; N, 4,94;

gefunden : C 72,33; H 5,83; N 5>o7j "

Beispiel 5

Methyl-2ramino-3-benzoyiphenylacetat. Gelber Feststoff, F. 52 bis 54°C.

Analyse: berechnet für C₁₆H₁₅NO₃: C 71,36; H 5,61; N 5,2o; gefunden : C 71,51; H 5,63; N 5,27;

Beispiel 6

Methyl-^-dimethylamino-S-benzoylphenylacetat. Gelbes Öl, von dem ein Teil molekulardestilliert wurde.

Analyse: berechnet für C₁₃H₁₉MO₃! C 72,71; H 6,44; N 4,71; gefunden ' : C- 72,33; H 6,26; N 4,99;

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Beispiel 7

2—Dimethylamino-3-benzoylphenylessigsäure.

Γ. 144 - 146°C nach ümkristal!isation aus Benzol/Isooctan.

Analyse: berechnet für C H₁₇NO₃: C 12,öl; H 6,o5; N 4,94; gefunden : C 72,32; H- 6,o9; N 4,85;

Beispiel 8

Uatrium-2-amino-6-benzoylphenvlacetathydrat. ϊ\ 254,5 - 256°C, Zersetzung.

Analyse: berechnet für C₁₅H₁₄NaNO₄: C 61,ol7; H 4,779;N 4,74; gefunden ~ :C,6o,63;H 4,5o;N 4,71;

Beispiel 9

Natrium-2-amino-3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetathydrat.

F. 265°C (Zersetzung)nach Kristallisation aus Äthanoläthyläther.

Analyse: berechnet für C₁₅H₁₃ClNO₄Na: C 54,64;H_; 3,97; N. 4,24; gefunden : C 55,61;H 3,68; N 4,31;

Beispiel Io

Natrium^-amino^-benzoyl-flf-raethylphenylacetathydrat. F. 218°C, (Zersetzung) .

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Analyse: berechnet für C₁₆H₁₄NO₃^Ia: C. 57,31? H 5,41; N. 4,18; gefunden « C. 57,69; H 5,12; H 4,27;

Beispiel 11

Kalium-2-amino-3-benzoylphenylacetathydrat« Lange gelbe Nadel.

Analyse: berechnet für C₁₅H₁₂NO₃ICH₂O: C- 57,86; H. 4,53;N 4,5o; gefunden :-C 57,78; H 4,47;N. 4,62;

Beispiel 12

2-Amino-5-(3 , 4-methylendioxybenzoyl) phenylessigsäure

Wenn "bei den Verfahren gemäß Beispiel 1 eine äquimolare Menge von 5-(3,4-Iiethylendioxybenzoyl)indolin-2-on anstelle von 5-Benzoylindolin-2-on verwendet wurde, v/urde 2-Amino-5-(3,4-Eiethylendioxy'ben2oyl)phenylessigsäure erhalten.

Beispiel 13

2-Amino-5~(3,4-dinethoxyoen2oyl)phenylessigsäure

Wenn bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1 eine äquimolare Menge von 5-(3,4-Dimethoxy"benzoyl)indolin-2-on anstelle von 5-Benzoylindolin-2-on verwendet wurde, wurde 2-Amino-5-(3j4-dimethoxybenzoyl)phenylessigsäure erhalten.

Beispiel 14 2-Amino-5-(3,4-dichlorbenzoyl)phenylessigsäure

Y/enn bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1 eine äquinolare Menge von 5-(3,4-3ichlorbenzoyl)indolin-2-on anstelle von 5-Benzoylindolin-2-on ver\-;endet v/urde, wurde 2-Amino-5-(3,4-dichlorbenzoyl)phenylessigsäure erhalten.

7 0 9 8 0 8/1181

— _ι_σ —

Beispiel 15

2-Amino-5-(3-raethoxy-4-chlorber.go;;l·) phenylessigsäure

Wenn bei den Verfahren genäß Beispiel 1 eine äauimolare Menge iron 5-(3-Hethoxy-4-chlorbenzoyl)indolin—2-on anstelle •von 5-Benzoylindolin-2-on verwendet wurde., wurde 2-Amino-5-(3-methoxy-4-chlorbenzo;/l)phenylessigsäure erhalten.

Die gemäß den vorstehenden Beispielen herstellten Alkalisalze werden in hydratisierten Formen isoliert. Sie können unter Vakuum dehydratisiert und in Abwesenheit von !Feuchtigkeit in einer wasserfreien Form aufbewahrt werden.

Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung können wie folgt erhalten werdenο

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Herstellungsweise 1 7-Benzoyl-5-chlorindolin-2-on

Eine Mischung aus 162,5 g (1,08 Mol) Benzotrichlorid und 2βθ g Aluminiurachlorid (1,80 Mol), die unter Rühren auf 200° C erhitzt wurde, wurde mit 65 g (0,360 Mol) umkristallisiertem 5-Chiorindolin-2-on behandelt. Diese Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und Über Eis gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wurde mit kochendem Wasser und danach mit Chloroform verrieben. Die Chloroformlösung vjuräe mit 5 $-igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgestreift, wobei sich etwa 55 S eines glänzenden Peststoffes ergaben. Dieses Material wurde danach mit heißem Methanol verrieben und das Methanol wurde unter Vakuum verdampft, wobei etwa 20 g eines festen gelben Materials erhalten wurden.Durch Extraktion einer Benzol· lösung des Materials wurde jegliches vorhandene Ausgangs-5-Chlorindolin-2-on entfernt und nach Waschen mit Wasser und Trocknen ergab-das Benzol bei Verdampfen 3 g eines blaugrauen Materials. Verreiben dieses Materials mit Methanol von Raumtemperatur ergab einen Rückstand, welcher bei Umkristallisieren aus Methanol 2,5 g eines lohfarbenen Feststoffes lieferte, der als Produkt identifiziert wurde und einen Schmelzpunkt von 186 bis 187 ° C hatte.

Analyse: Berechnet für C₁C-H_1nClNO₀: C 66,31, H 5,71, N 5,l6 Gefunden ^{p ±υ} : C 66,27, H 3,83, N 5,07

herstellungsweise 2 g-Metho:-C77-7-benzoylindolin-2-on

Eine Suspension von 1,0 g (4,9 mMol) 5-Methoxy-7-carboxy~ indolin-2-on in 20 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit 12 ml handelsüblich hergestellter Phenyllithiumlösung (2,3 molarer Äther, Benzol, 0,28 Mol) behandelt. Nach Rühren

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während zwei Stunden wurde die Reaktionsmischung in V/asser gegossen und mehrere Male mit Sthyläther und Benzol extrahiert. Die vereinigten Auszlige wurden mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers eingeengt, wobei der Rückstand bei Umkristallisation aus Aceton-Wasser 259 mg (21 %) eines gelben Pulvers ergab, welches bei 154° C schmolz. Analyse: Berechnet für C^H^NO,: C 71,90, H 4,90, N 5,24 Gefunden : C 71^72, H 5,15, N 5,15

Herstellungsweise 3 4-Benzoyl-3-methylthioindolin-2-on

Eine Lösung aus 30,0 g (0,152 Mol) 3-Aminobenzophenon in 600 ml Methylenchlorid wurde in einem Trockeheis/Aceton-Bad auf -78° C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit einer Lösung aus 16,5 g (0,152 Mol) t-Butylhypochlorit in 60 ml Methylenchlorid behandelt. Nach Rühren während 1 Stunde nachdem die Zugabe beendet war, zeigte eine SchichtChromatographie kein Ausgangsmaterial. Eine Lösung von 20,2 g (0,152 Mol) von Ä'thyl-a-methylthioacetat in 60 ml Methylen Chlorid wurde tropfenweise zugegeben und das Rühren wurde bei -78° C während 2,5 Stunden fortgesetzt. Eine Lösung von 15,4 g (0,152 Mol) Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei -78° C zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren während ΐβ Stunden (über Nacht) auf Raumtemperatur erwärm3n gelassen. Die dunkelbraune Lösung wurde mit 100 ml ;h-Salzsäure behandelt und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Ausfällung eines lohfarbenen Feststoffes setzte nach 15 bis 30 Minuten ein. Filtrieren ergab 18, 5 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 228° C (Zersetzung).

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stallisiert wurde, wog 5,6 g and schmolz bei 235 bis 237 C (Zersetzung).

Analyse: Berechnet für C₁₆H₁JO S: C 67,823, H 4,625, N 4,943

Die Schichten des Filtrates wurden getrennt, wobei die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck verdampft und der Ruckstand in Isopropyläther (25 g) verrieben wurde. Der gummiärtige Peststoff wurde in kaltem Methanol verrieben und ergab 8,3 g an Produkt mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225° C (Zersetzung). Die Gesamtausbeute betrug 26,8 g (62 £). Eine Probe von 7,0 g, die aus Methanol umkristallisiert w
(Zersetzung).

Ber

Gefunden : C 67,86, H 4,71 , N 4,85

Herstellungsweise 4 7-(4-Chlorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on

Eine Lösung aus 23,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-4'-chlorbenzophenon in 400 ml Methylenchlorid wurde auf -65° C gekühlt und tropfenweise mit 12,4 g (0,1 Mol) t-Butylhypochlorit behandelt. Nach 15 Minuten wurden unter Beibehaltung der Temperatur von -65⁰ C 13,4 g Äthyl-a-methylthioacetat (0,1 Mol) zugegeben. Nach 1 1/2 Stunden wurden 10,1 g Triäthylamin (0,1 Mol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde danach mit Wasser gewaschen und abgestreift. Der Rückstand wurde in Methanol eingebracht und zum Rückfluß gebracht, zu welchem Zeitpunkt ln-Salzsäure zugegeber wurde, und die sich ergebende Mischung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde gekühlt, der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert, wobei sich 10 g eines cremefarbigen Feststoffes ergaben. Das Produkt (33 % Ausbeate) hatte einen Schmelzpunkt von I86 bis 188° C.

Analyse: Berechnet für C₁^H₁₂ClNOpS: C 60,47, H 3,81, N 4,41 Gefunden : C 60,29, H 3,76, N 4,43

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Herstellungsweise 5

Eine gerührte Lösung aus J5,94 S (0,02 Mol) 2-Aminobenzophenon in Methylenchlorid von -65° C wurde mit 2,16 g (0,02 Mol) t-Butylhypochlorit behandelt. Nach 15 Minuten wurden 2,96 g Äthyl-a-methylthiopropionat tropfenweise zugegeben und das Rühren wurde während 1 Stunde fortgesetzt. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wurden 2,02 g Triäthylamin (0,02 V.o. tropfenweise zugegeben und die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wonach eine Behandlung mit In Salzsäure folgte und das Rühren wurde 15 Minuten fortgesetzt. Die Methy. lenchlor id lösung wurde danach abgetrennt und unter Vakuum abgestreift. Der gelbe ölrUckstand wurde mit Isopropyläther verrieben und es wurden J5 g*gelber Feststoff abfiitrierfe (51 %). Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab einen cremefarbigen Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137° C

Analyse: Berechnet für C₁₇H₁₅NO₂S:' C 68,66, H 5,08, N 4,71 Gefunden : C 68,5²I-, H 55O8, N 4,6J

Herstellungsweise 6 7-Benzoyl-3-methylthioindolin-2-on

Eine Lösung aus 300 g (1,52 Mol) 2-Aminobenzophenon in 4 1 Methylenchlorid wurde auf -4o° C abgeschreckt und danach mit 204 g (1,52 Mol) des in 5 1 Methylenchlorid aufgelösten Äthyl-a-methylthioacetats behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -65⁰ C gekühlt und mit 500 ml einer Methylenchloridlösung, die 164 g (1,52 Mol) t-Eitylhypochlorit enthielt, tropfenweise behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das RUhren während 2 Stunden bei -70° C fortgesetzt. Die Lösung wurde dann mit I82 g (1,8 Mol) Triäthylamin behandelt und Über

Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Methylenchlorid-

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lösung wurde zweimal mit 3 1 Eiswasser gewaschen, worauf Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der getrockneten Lösung unter verringertem Druck zu einem gelben öl folgte. Das öl wurde in 1,5 1 Methanol eingebracht, mit 11 HrHSaIzsäure behandelt und während 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurden nach Filtrieren und Trocknen 343 g (79,9 ^) an rohem Produkt gewonnen. Zwei Urnkristallisationen aus Toluol ergaben kremig-weiße Flocken mit einem Schmelzpunkt von 130° C.

Analyse: Berechnet für C₁₆H₁₃NO₂S: C 67,82, H 4,62, N 4,97 Gefunden : C 68,06, H 4,68, N 4,87

Herstellungsweise 7 4-Benzoylindolin-2-on

Eine gerührte Suspension von 7,0 g (0,0248 Mol) aus 4-Benzoy1-3-methylthioindolin-2-on in 400 ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise unter einer Stickstoffatmosphäre mit 35*0 g Raney-Nickel über einen Zeitraum von 2,5 Stunden behandelt. Nachdem die Zugabe vervollständigt war, wurde die Reaktionsmischung während 1,5 Stunden gerührt und der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt. Der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid gut gewaschen und das Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand (5*6 g) wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab ^t^5 g (76 fo) an Produkt mit einem Schmelzpunkt von 210,5 bis 212° C.

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₁NO₂: C 75,937, H 4,673, N 5,904 Gefunden : C 75,85, H 4,59, N 5,92

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Herstellungsweise 8 7-(²l--Chlorbenzoyl)-indolin-2-on

Eine gerührte Lösung von 9 g (0,028 Mol) 7-(²I-Chlorbenzo;y3}~ 3-methylthioindolin-2-on in l80 ml Tetrahydrofuran wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden mit 45 g einer handelsüblichen Raney-Nickel-VJasser-Suspension behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung filtriert. Zu dem Filtrat wurde ein Tropfen konzentrierter Salzsäure zugegeben, welcher etwas Farbe entfernte, und danach wurde die sich ergebende Lösung unter V7asserpumpenvakuum abgestreift, wobei sich ein cremefarbiges Material ergab. Umkristallisation aus Toluol ergab rosa Nadeln (93 % Ausbeute); das Material sinterte bei 177° C und hatte einen Schmelzpunkt von 186° C.

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₀ClNO₂: C 66,21, H 3,71, N 5,16 Gefunden : C 65,97, H 3,56, N 5,11

Herstellungsweise 9 7-Benzoy1-3-methylindolin-2-on

Eine gerührte Lösung von 8 g (0,027 Mol) 7-Benzoy1-3-methy 1-3-methy lthioindolin-2 -on in 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatomosphäre (N₂) mit 40 g einer im Handel erhältlichen Raney-Nickel-Wasser-Mischung über einen Zeitraum von 2 Stunden behandelt. Am Ende dieses Zeitraumes wurde die Mischung filtriert und der Rückstand wurde gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Ein Tropfen konzentrierte Salzsäure wurde dem Filtrat zugegeben und die dunkelorange Lösung wurde hell-bzw. fahlgelb. Die Lösung wurde unter Vakuum zu einem gelben öl abgestreift, welches bei Sieden kristallisierte. Das Material wurde ausjToluolpetroläther umkristallisiert, wobei sich ein weißes kristallines r^terial ergab. Der Feststoff (6,0 g, 89 # Ausbeute) schmolz bei 125 Ms 127° C.

Analyse: Berechnet für C₁₆H₁₃NO₂: C 76,43, H 5,22, N 5,57 Gefunden : C 76,38, H 5,22, N 5,52

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Herstellungsweise Io 7—Benzoyl—1,3,3—trimethylindolin-2— on

Eine lösung von 3 g (o,ol26 Mol) rohem 7—Benzoyl-3,3— dimethylindölin-2—on in 5o ml trockenem Dimethylformamid wurde zuerst mit zerkleinerten ITatriumhydroxydpellets und danach mit 6 g (o,o43 Hol) Methyljodid behandelt. Die Mischung wurde 2 h gerührt, dann in Wasser gegossen und verschiedene Male mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter "Vakuum abgestreift. Das Süekstandsöl wurde mit Petroläther zermahlen und langsam verfestigt. Die TJmkristallisation aus Isopropanol und Petroläther ergab 2 g, Schmelzpunkt 79 bis 81⁰C.

Analyse;

für C₁₈H₁₇UO₂: ber.: C 77,4o H 6,13 Έ 5,öl

gef.: C 77,47 H 6,14 N 4,96

Herstellungsweise 11

4-Benzoyl-3-methylsulfonylindolin-2-on

Eine Suspension von 9,3g (0,0328 Mol) 4-Bensoyl-3-nethylthioindolin-2-on in 600 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise während 1,5 h unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 14,7 g (o,o725 Mol) 85$iger m-Chlorperbensoesäure in 2oo ml Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 17 h (über !Jacht) gerührt, und es wurde ein suspendierter Feststoff durch Filtration gesammelt. Ausbeute 2,1 g, Schmelzpunkt 259 bis 262⁰C (Zersetzung). Das FiItrat wurde mit 2oo ml 7^igem wäßrigen liatriumbicarbonat behandelt und eine Stunde lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die

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organische Schicht wurde mit 25o ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck abgedampft. Der Rückstand (7,6 g) wurde mit 2,1 g des Feststoffs vermischt und aus Methanol uinkristallisiert, wobei 4,7 g (45,6$) Produkt, Schmelzpunkt 259 bis 262⁰C (Zersetzung) erhalten wurden. Die TJmkristallisation aus Methanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 263 bis 265,5°0 (Zersetzung).

Analy se:

für C₁₆E₁₃FO₄S: ber.: G 60,941, H 4,155, F 4,42

gef.: C 6o,85 H 4,26 F 4,32

Herstellungsweise 12 ^-Isopropyliden-T-benzoylirjiolin-^-on

Eine Lösung von 2 g (o,oo85 Mol) 7-Benzoylindolin-2~on in etwa loo ml Aceton mit einem Gehalt an 2 ml konzentrierter Salzsäure wurde 15 b- unter Rückfluß gekocht. Fach Beendigung dieser Zeitdauer wurde die Lösung gekühlt. Der sic-h gebildete niederschlag wurde gesammelt und getrocknet. Das Produkt (2,3 g, SSfo Ausbeute) schmolz bei 174 bis 176⁰O.

Analyse:

für C₁₀H-^IIO₂: ber.: C 77,96 H 5,45 F 5,o5

gef.: G 77,58 H 5,43 N 4,99

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Herstellungsweise 13

7-Benzoyl-3-methylindolin-2-on

Eine gerührte Lösung von 8 g (o,o27 Mol) 7-Benzoyl-3-methyl~3-methylthioindolin-2-on in 8o ml Tetrahydrofuran v/ums unter IT₂ mit 4o g einer handelsüblichen Mischung aus Raney-lTickel und Wasser während 2 h behandelt. Fach Beendigung dieser Periode wurde die Mischung filtriert und der Rückstand wurde gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Ein Tropfen der konzentrierten Salzsäure wurde dem Filtrat zugegeben, worauf die dunkelorange Lösung eine blaßgelbe Farbe annahm. Die Lösung wurde unter Vakuum zu einem gelben Öl abgestreift, das beim Animpfen kristallisierte. Das Material wurde aus Toluolpetroläther umkristallisiert und es wurde ein weißes kristallines Material erhalten. Der Feststoff (6,ο g, Q3^c/o Ausbeute) schmolz bei 125 bis 127⁰C

Analyse; '

für ⁰XgH₁₅ITO₂: ber.: C 76,43· H 5,22 N 5,57

•gef.: C 76,38 H 5,22 N 5,52

Herstellungsweise 14 7-(4-jFluorbenzoyl)indolin-2-on

Eine gerührte Suspension von 12,3 g (o,41 Mol) 7-(4-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on in 25o ml Tetrahydrofuran wurde über eine Zeitdauer von 2 h mit 6o g einer handelsüblichen Suspension aus Raney-i'Ti ekel und ".'asser behandelt. Die Mischung wurde unter Stickstoff filtriert, und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran und Methylenehlorid gewaschen. Das Piltrat wurde mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und unter ver-

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iingertem Druck konzentriert., ran. 9,5 g (9IiO 7—(4-benzoyl)indolin—2—on zu erhalten.

Beispiel 16
Äthyl—2-amino-"5-(4-chlorbenzoyl)phenylacetat

14 g Natrium—2-amino—3-(4-chlorbenzoyl)phenylacetat wurden in annähernd Ipo ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde mit 3o g Äthyljodid"behandelt. Die Lösung wurde bei 2aumtemperatur 2,5 h gerührt, die Lösung wurde dem Wasser .zugegeben und die Mischung wurde mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit "verdünnter Base und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl konzentriert, das nach Zermahlen mit Petroläther (3o-6o) kristallisierte. Die Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab 11,6 g gelber Flocken; Schmelzpunkt lol bis lo2°C.

Anaivse:

ber. :	C	64	,26	H	5,	o8	N	4,	41
gef.:	C	65	,14	H	5,	06	TJ	4,	51

für C₁₇H₁₆ClITO₅:

Beispiel 17
2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)phenylessigsäure

Eine Kischung von 1,5 g (0,006 Mol) 7-(4-3?luorbensoyl)-indolin-2-on in 5o ml 5n-"atriumhydroxyd wurde unter Stickstoff 45 min aj» Rückflußliühler gekocht. Die Lösung wurde rekühlt, mit einer gleichen I-Ienge V/asser verdünnt, filtriert, und das jTiltrat v/urde sv/eimal mit 5o ml Äther extrahiert. Die wäirige basische Lösung \-/urde tropfenweise rait Eisessig behandelt, bis sich ein schwerer gelber niederschlag gebil-

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det hatte. Der niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die Ausbeute be trug 1,1 g (68#), Schmelzpunkt 136 bis 137°C.

Analyse;

für C₁₅H₁₂FHO₃: ber.: C 65,93 H 4,43 Ή 4,17

gef.: G 65,79 H 4,49 ΪΤ 4,94

-B- -e i s ρ i e 1 18

Eine Lösung von 1 g (o,oo36 KoI) 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)phenylessigsäure in Io ial Tetrahydrofuran wurde mit o,7 g einer porigen ITatriumhydroxydlösung (o,oo9 Hol) behandelt und unter Stickstoff 15 rain gerührt, bevor sich ein gelber niederschlag entwickelt hatte. Die gerührte Kischung wurde in einem Eisbad 2 h gekühlt. Der niederschlag wurde danach abfiltriert und luftgetrocknet. Die Unikristallisation aus Tetrahydrofuran und Wasser ergab 15o ng (2o#) Produkt, das bei 24o bis 25o°C (Zersetzung) schmolz.

Analy s e:	ber.:	G	57,	51	H	4	,18	Έ	4,	47
für G-, J-H₁₁ F'H(	gef.:	G	58,	23	H	3	,81	IT	4,	53


^J3^#i<°"^2o*

Beispiel 19

2-Aaino-g-("4-ff.sthoxybengoyl) phenylessigsäure

Eine unter Stickstoff gehaltene Losung von ITatriunmethoxyd (2,27 g natrium in 25 ml !-!ethanol) wurde nacheinander mit 5o ml Benzol und 3,4 g (o,ol3 Hol) 7-(4-Fluorbenzoyl)indolin-2-on behandelt. Die Ilischung ivurde 4 h unter

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Rückfluß gekocht. Die Kisellung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit loo ml 3n-lTatriumhydroxyd "behandelt und unter Stickstoff 2 h am Rückflusskühler gekocht. Die sich ergebende Lösung wurde gekühlt, mit loo ml "/asser verdünnt und filtriert. Das Piltrat wurde dreimal mit 6o ml Äther gewaschen, mit Holzkohle "behandelt und filtriert Das Filtrat wurde danach tropfenweise mit Eisessig behandelt und erga"b einen gelben niederschlag, der abfiltriert, gründlich mit V/asser gewaschen und luftgetrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 2,5 g (66$), Schmelzpunkt 117 bis 118⁰G.

Analyse:	ber.:	C	67,	36	H	5	,3o	Ή	4,	91
^{für C}16^H15^1T04^:	gef.:	G	67,	25	H	5	,18	Ή	4,	99

Beispiel 2o Magnesium-2-amino-5-benzo7lphenylacetattrih;ydrat

Eine wäßrige Lösung von 6,36 g (o,o2 I-Iol) 2-Amino-3-benzoylpiienylessigsäure wurde mit einer wäßrigen Lösung von Magnesiumchlorid (o,ol Hol) behandelt. Es bildete sich unmittelbar'danach ein niederschlag. xJach 15 min Rühren wurde der hellgelbe niederschlag filtriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,o6 g und das Salz schmolz über den breiten Bereich von 15o bis 19o°C.

Analyse:	ber.:	C	61,	4o	H	5	,15	Ή	4,	77
^{für C}3o^H3o^ir2°9^Hg:	gef.:	G	61,	18	E	5	,19	IT	4,	72

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Beispiel 21 Galciun-2-arr:ino-3-ber.soylOhenylessigsäure-Diliydrat

Eine gerührte Lösung von 5 g l1s.zriun-2-an±no-3-'benzoyl· phenylacetathydrat (o,o2 Hol) in 5o ml V/asser wurde mit 1,2 g Calciumchlorid (o,ol Hol) in Io ml Wasser behandelt. Es bildete sich unmittelbar danach ein niederschlag. Hach weiterem Rühren während 15 min wurde der Niederschlag gesaramelt. Die Umkriεtallisation aus Äthanol und Wasser ergab hellgelbe !Tadeln, welche über den breiten 3ereich von I6o bis 24o°C (Zersetzung) schmolzen.·

Analyse; ^r

für C₅₀H₂₈IT₂OgCa: ber.: C 6o,91 H 4,85 IT 4,6o

gef.: C 6o,7o H 4,92 IT 4,72.

Formulierung und Verabreichung

Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue, die erfindungsgeinäßen Verbindungen als aktive Bestandteile enthaltende Zubereitungen. Bei der Hersteilung der erfindungsgemäßen neuen Zubereitungen wird der aktive Bestandteil in einen geeigneten 'Träger, beispielsv/eise in einen pharmazeutischen Träger, eingearbeitet. Beispiele für geeignete phar-

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mazeutische Träger, die zur Formulierung der erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden, können, sind Stärke, Gelatine, Glucose, Llagnesiumearbonat, lactose, LIaIz od.dgl. Flüssige Zubereitungen fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung, und Beispiele für geeignete flüssige pharmazeutische Träger sind Äthylalkohol,Propylenglykol, Glycerin, Glucosesirup od.dgl.

Die folgenden Seispiele sollen erfindungsgemäß hergestellte Zubereitungen erläutern.

1. Kapseln

5,mg, 25 mg,

Es wurden Kapseln mit/50 mg und loo mg aktivem Bestandteil hergestellt.

Typische Ilischung für die Sinkapselung.- mg pro Kapsel

Wirkstoff .5,0

Lactose . 251,7

Stärke 129,ο

Magnesiumstearat 4,3

insgesamt 435,ο mg

Yfeitere Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise einen, höheren Anteil an Tfirkstoif und sind nachstehend aufgeführt:

Bestandteile loo mg pro Kapsel

Wirkstoff _oc ,

25,1

Lactose

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Bestandteile „25 na; pro Kapsel

Übertrag: 331,5

Stärke " 99,2

Magne s iums t e ar at 4,3

insgesamt 435,ο

In jedem Fall wird der ausgewählte aktive Bestandteil mit Lactose, Stärke und Llagnesiumstearat gleichmäßig gemischt, und die Mischung wurde eingekapselt.

2. Tabletten

Eine typische Formulierung für eine Tablette, die pro Tablette 5",o. mg aktiven Bestandteil enthält, ist folgende: Die Formulierung kann durch Einstellung des Gewichtes an Dicalciumphosphat für andere Stärken von aktivem Bestandteil verwendet· werden.

1. Wirkstoff

2. Kaisstärke

3. Maisstärke (Paste

4. Lactose

5. Dicalciumphosphat

6. Oalciumstearat

insgesamt

Der aktive Bestandteil, Lactose, die . Maisstärke werden gründlich miteinander gemischt. DLe-

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mg pro Tablette
5
13
3
79
68
O
; 17 O

.6
A
,2
»o
,9
,1 mg

se Mischung wird unter Verwendung von Wasser als G-ranulierungsmedium granuliert. Sie feuchten Körnchen werden durch ein Sieb mit einer lichten I-Iaschenweite von 2,36 um (8 mesh) passiert und getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden mit dem Calciumstearat gemischt und gepreßt.

3· Injizierbare 2^ige sterile Lösungen

je cm

Wirkstoff 2o mg

Konservierungsmittel,

z.B. Chlorbutanol ο,5$ Sew./VoI

Wasser für die Injektion soweit erforderlich

Die Lösung wird hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Röhrchen oder Ampullen abgefüllt,verschlossen und im Autoklaven erhitzt.

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Claims

Patentanspruch

Io 2-Amino-3-(5- und 6-)bensoyIphenyIessirsäuren und deren Ester und Metallsalze der allgemeinen Formel

CHRCOO

Ära

in der

R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,

(D

Viasserstoff, einen niederen Alkylrest, natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium,

V/asser st off, Halogen mit einem A tosige v/i clit von weniger als 8o, oder einen niederen Alkoxyrest,

Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Halogen mit einem Atomgewicht von weniger als 8o, eine rTitrogruppe oder einen Srifluormethylrest,

V/asser stoff, einen niederen Alkylrest, Haloger. mit einem Atomgewicht von weniger als So, eine iTitrogruppe oder einen Trifluorraethylrest,

eine primäre AninoC-III^)-, Methylamine- oder Birne^hyl™ aminogruppe und

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η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,

mit der liaßgabe, daß,
wenn

R¹ = H

R² = H und

Am = HE₂ ί
X und Y nicht Wasserstoff sein dürfen«
2. Katrium-2-aLiino~3-4-(fluorbensoyl)phenylacetathydrat.
3 ο 2-Anino-3-(4-metfroxyl3ensoyl)phenylessigsäure.
4. Kagnesiun^-amino^-benzoylphenylacetattrihydrat.
5. CalciuiQ-2-aniino-3-'benzoylp]ienylessigsäuredihydrat.
6. Verfahren zur Herstellung von 2-Anino-3-(5- und 6—)benzoylpheny!essigsauren der allgeneinen formel

CHRCOOE

in der

R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,

R Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkoxyrest, X Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Pialogen, eine

ITitrogruppe oder einen Srifluorinethylrest, und T Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Halogen, eine ITitrogruppe oder einen Trifluornethylrest

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_ 37 ~

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß nan in v.'ä3riger "basischer Lösung ein 4—(5- oder 7—)3en3oylindolin-2-ori der allgeneiv-.f-n. Pornel

in der R, R^, X und Ί die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert und die wäßrige basische Lösung zur Eildung der freien 2-Araiiio-3-(5- oder 6-)benzoylphenylessigsäureii neutralisiert.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch .gekennzeichnet, daß man ein 4-(5- oder 7-)3enzoylindolin-2~on der allgemeinen Formel

einsetzt, in der R, R , X, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, das dadurch hergestellt v/orden ist, daß

(1) bei -65 bis -78⁰O ein Aminobensophenon der Formel

NH₂

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in der R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit tert.-Butylhypocr-lorit und einem niederen Alkyl-a:- (methylthio)acetat der Fornel

CHR(SCH₃)COOR¹

in der R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und R ein niederer Alleylrest ist, und darauf mit Triäthylamin umgesetzt'wurde, um ein niederes Allcyl-2-amino-3-(5- oder 6-)benzoyl-a-methylthiophenylacetat der Formel

CR(SCH₃)COOR¹

zu erhalten,in der R, R¹, R², X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,

(2) das niedere Alkyl-2-anino-3-(5- oder 6-)benzoylcc-methylthiophenylacetat, hergestellt in Stufe (l), mit einer verdünnten Mineralsäure bei 2o bis 75°C umgesetzt wrde. Ln ein 3-Hethylthio-4-(5- oder 7-)benzoylindolin-2-on der Formel

SCH₃

zu erhalten, in der R, R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

(3) das 3-Iiethylthio-4-(5- oder 7-)benzoylindolin-2-on, hergestellt in Stufe (2), mit Raney-lTickel in einer inerten Atmosphäre zur Entfernung des 3-Hethylthiorests gerührt wurde, um das 4-(5- oder 7-)benzoylindolin-2-on zu erhalten.

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8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder hergestellt nach Anspruch 6 oder 7 und übliche Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

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