DE2630152A1

DE2630152A1 - Derivate des 1-phenoxy-propan-2-ols- und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2630152A1
Application number: DE19762630152
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr Bender; Rudi Dr Beyerle; Volker B Dr Fiedler; Otto Dr Graewinger; Thomas Dr Raabe; Josef Prof Dr Scholtholt
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1976-07-05
Filing date: 1976-07-05
Publication date: 1978-01-19

Description

Derivate des 1-Phenoxv-nronan-2-ols
und Verfahren zu ihrer Herstellunz Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wertvolle Derivate des 1-Phenoxy-propan-2-ols der allgemeinen Formel I worin der Phenylkern I auch ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere durch Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Alkinyloxy, Alkoxy-alkoxy, Phenyl oder Halogen substituiert sein kann und deren Säureadditionsalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Substituenten des Phenylkerns I können gleich oder verschieden sein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mögliche Stereoisomere und optisch active Verbindungen und Mischungen davon, insbesondere das Racemat, verstanden.
Die Substituenten des Phenylkerns I besitzen insbesondere folgende Bedeutung: Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl; . -Butyl; Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Vinyl, Allyl, Methallyl, Crotyl; Alkinyl mit 3 bis 6 C-Atomen, z. B. Propargyl; Cycloalkyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl; Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 0-Atomen, vorzugsweise Cyclopentenyl; Aralkyl, insbesondere Benzyl; Alkoxy mit 1 bis 8 0-Atomen, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy, Butoxy, n-Octyloxy; Alkenyloxy und Alkinyloxy mit jeweils 3 bis 5 0-Atomen, insbesondere Allyloxy, Methallyloxy, Propargyloxy; Aralkyloxy, insbesondere Benzyloxy; Alkoxy-alkoxy mit 2 bis 8 0-Atomen, vorzugsweise Methoxyäthoxy, Äthoxy-äthoxy, Propoxy-äthoxy und Butoxy-äthoxy.
Halogen: vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Vorzugsweise trägt der Phenylkern I einen Substituenten und zwar vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 4 0-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen oder einen Alkoxy-alkoxyrest mit 2 bis 8 C-Atomen.
Zur Bildung von Salzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische und organische Säuren geeignet.
Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphor-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Citronen-, Adipin-, oder Naphthalin-1,5-disulfo-säure. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt.
Die Phenylkerne I der folgenden Formebilder können, wie vorstehend bei der allgemeinen Formel I angegeben, substituiert sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Piperidinderivat der Formel III umgesetzt wird: Hierin hat der Phenylkern I die bereits genannte Bedeutung und Z bedeutet: oder wobei Hal für ein Halogenatom steht, insbesondere für Chlor oder Brom.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie z. B. Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther wie z. B.
Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie z. B. Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie z. B. Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole verwandt. Geeignete Alkohole sind z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol usw. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 200C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig bei Temperaturen von 40 bis 500C ab.
Bei der Durchführung der Reaktion kann als Verbindung der allgemeinen Formel II eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder der allgemeinen Formel V oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen eingesetzt werden, wobei Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung der Verbindung III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird bevorzugt.
Bei der Anwesenheit einer Verbindung-der allgemeinen Formel V kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Pottasche, Soda usw. durchgeführt werden. Ohne säurebindende Mittel erhält man gewöhnlich die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V können durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel VI worin der Phenylkern I wie genannt substituiert sein kann, mit einem Epihalogenhydrin, zweckmäßigerweise mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, hergestellt werden. Je nach den Reaktionsbedingungen entsteht dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V oder ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V.
Die Verbindung der Formel III kann in bekannter Weise aus der Benzylderivat der Formel VII durch Entbenzylierung gewonnen werden.
Die Säureadditbnssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus den Komponenten, d.h. den freien Verbindungen der Formel I und den entsprechenden Säuren hergestellt werden. Hierbei ist die Anwendung eines Verdünnungsmittels (unter anderem Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; Äther wie z. B.
Diäthyläther; Ketone wie z. B. Aceton oder Methyläthylketon usw.) im allgemeinen vorteilhaft, wobei man bei einem Überschuß an Säure im allgemeinen die Di-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält. Die Mono-Säureadditionssalze erhält man entweder durch gezielte Zugabe von nur 1 Mol Säure oder durch partielle Hydrolyse der Di-Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutische annehmbaren Säureadditionssalze besitzen wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften. So sind sie z. B. für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranhkeiten geeignet. Sie besitzen starke ausgeprägte antiarrhythmische Eigenschaften.
Die Verbindungen können daher für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Mischung mit pharmazeutisch einwandfreien Verdünnungsmitteln oder Trägern als pharmazeutische Präparate verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von z. B. Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Aerosolmischungen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch noch eineoder mehrere andere pharmazeatisch wirksame Substanzen, beispielsweise Beruhigungsmittel wie z. B. Luminal,Meprobamat und Chlorbromazine; Vasodilatoren wie z. B. Glyzerintrinitrat und Carbochromen, Diuretica wie z. B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel wie z. B. Digitalis-Präparate; Hypotensionsmittel wie z. B. Rauwolfia-Alkaloide; Bronchodilatatoren und sympathominethische Mittel wie z. B. Isoprenalin und Ephedrin enthalten.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an den folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1: 6,6 g 4-(2-Pyridyl-piperidin-4-ol und 7,2 g l-(o-Äthoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan werden in 160 ml Toluol gelöst und 3 Stunden-unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 50 ml 2n Salzsäure + 50 ml Toluol geschüttelt, dann die wässrige salzsaure Phase.abgetrennt'.und mit wässriger Natronlauge auf pH 5 abgestumpft, wobei ein Öl ausfällt. Das Öl wird abgelassen und zusammen mit wässriger Sodalösung und Toluol geschüttelt.
Die Toluolphase wird von der wässrigen, sodaalkalischen Lösung abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Es hinterbleibt ein fester Rückstand. Nach einmaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Ligroin/Toluol erhält man in 86%iger Ausbeute das 1-(3-o-thoxy-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-a-pyridyl-piperidin-4-ol der Formel in Form farbloser Kristalle vom Fp.: 960C Analyse: (C2lH28N2o4) ber.: C 67,7 H 7,5 N 7,5 0 17,4 gef.: 67,7 7,4 7,6 17,4 Das als Ausgangsprodukt benötigte l-(o-Äthoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan kann in bekannter Weise durch Umsetzung von o-Äthoxy-phenol (Guäthol) mit Epichlorhydrin wie folgt gewonnen werden: 345 g o-Äthoxy-phenol (Guäthol), 700 g Epichlorhydrin und 345 g Pottasche werden in 1400 ml Methyl-äthyl-keton 10 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der Rückstand mit Methyl-äthyl-keton gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei ein öl erhalten wird. Das 01 wird-in ioo ml Toluol aufgenommen, 3 mal mit je 250 ml 2n NaOH extrahiert, die Toluolphase anschließend 1 mal mit Wasser gewaschen und anschließend mit Na2S04 getrocknet und im Vakuum das Toluol abdestilliert.
Das zurückgebliebene Öl wird im Vakuum über eine Kolonne destilliert Kp. (0.2 - 0.4 Torr) = 127 - 1340C Ausb. - 443g - 91% d. Th.
Ersetzt man das Guäthol durch eine äquivalente Menge eines anderen Phenols der Formel VI, dann erhält man analog andere Verbindungen der Formel IV.
Das Ausgangsprodukt der Formel III 4-(2-Pyridyl)-piperidin-4-ol kann aus a-Pyridyl-lithium + l-Benzyl-piperidin-4-on und anschließende Entbenzylierung des entstandenen l-Benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ols wie folgt hergestellt werden: Unter einer Atmosphäre von reinem und trockenem Stickstoff werden 10,4 g Lithium in 200 ml trockenem Diäthyläther vorgelegt. Dann werden 82 g l-Brom-butan in 100 ml trockenem Diäthyläther gelöst zugetropft, wobei die Temperatur des Reaktionsansatzes von Raumtemperatur bis auf -100C gekühlt wurde. Dann wird 3 Stunden lang bei -100C nachgerührt.
Der Gehalt der Lösung an 1-Butyl-lithium wird nun titrimetrisch bestimmt. Hierzu werden 10 ml der Lösung mit 10 ml Wasser versetzt und mit indol titriert, (= Verbrauch 1).
Weitere 10 ml der Lösung werden mit 3 ml Dibromäther und nach 2 Minuten mit 10 ml Wasser versetzt und mit lnHCl titriert ( Verbrauch 2). Die Differenz (Verbrauch 1 -Verbrauch 2) entspricht dem Gehalt an l-Butyl-lithium. Im vorliegenden Falle werden aufgrund der durchgeführten titrimetrischen Bestimmung 368 m Mol-1-Butyl-lithium in einem Volumen von 314 ml enthalten. Diese Lösung wurde nun auf -180C gekühlt und 54,7 g (328m Mol) 2-Brompyridin (Molverhältnis 1-Butyl-lithium: 2-Brompyridin = 9:8) innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Dann wurde noch 2 Stunden lang bei einer Temperatur von -10 bis -200C nachgerührt und in die erhaltene schwarze Lösung 62 g 1-Benzyl-piperidon(-4), gelöst in 100 ml trockenem Diäthyläther innerhalb einer Viertelstunde zugetropft, wobei die Temperatur des Reaktionsansatzes zwischen 710 und -200C gehalten wurde. Es wurde noch 1 Stunde nachgerührt und der Ansatz über Nacht stehen gelassen. Der Ansatz wurde mit einer Lösung von 100 g Ammonchlorid in 1 1 Wasser hydrolisiert, die Phasen getrennt und die ätherische Phase mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbikarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, dann getrocknet,eingeengt und bei 0,1 Torr destilliert . Bei 180 - 2000C/0,1 Torr destillieren 81 g (d.h. 876 d. Th.) 1-Benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ol über, die durch Anreiben mit Hexan/Äther auskristallisieren.
Das Produkt kann aus Hexan/Äther umkristallisiert werden und zeigt dann einen Fp von 58-600C.
Das 1-Benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ol wird durch Umsetzung mit Bromcyan entbenzyliert. Hierzu werden 11,4 g Bromcyan in 100 ml Chloroform vorgelegt und 26,8 g l-Benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ol, gelöst in 100 ml Chloroform, bei 20 bis 240C unter Rühren zugetropft und 3 Stunden nachgerührt. Dann wird 2 mal mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die wäßrigen salzsauren Auszüge vereinigt und mit Natronlauge alkalisch gestellt, vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt eingeengt. Der eingeengte Chloroformextrakt wird mit dem abgesaugten Niederschlag vereinigt und aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Es wird so 1-Cyano-4-(2-pyridyl) piperidin-4-ol vom Fp 1110C erhalten, das durch 20 stündiges Kochen am Rückfluß mit 350 ml 6%iger Salzsäure zu dem 4-(2-Pyridyl)-piperidin-4-ol verseift wird. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat mit Kaliumkarbonat gesättigt und mit Chloroform ausgeschuttelt.
Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingeengt. Es wird ein gelbes, kristallines Produkt erhalten. Aus Diäthylätheri Äthanol umkristellisiert besitzt das 4-(2-Pyridyl)-piperidin-4-ol einen Fp von 157 - 1600C. Ausbeute 15,2 g; das sind 85; d. Th.
Beispiel 2: 3,5 g 4-(2-Pyridyl)-piperidin-4-ol und 4 g l-(p-Propoxyäthoxy-phenoxy) -2, 3-epoxy-propan werden in 100 ml Äthanol 90 Minuten am Rückfluß erhitzt.
Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in wasserfreiem Toluol aufgenommen und HCl-Gas eingeleitet. Es fällt ein kristalliner Niederschlag, der nach Umkristallisieren aus Äthanol in 79%iger Ausbeute das 1-(3-p-Propoxy-äthoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-a-pyridyl-piperidin-4-olhydrochlorid der Formel in Form farbloser Kristalle von Fp.: 2600C (Zers.) ergibt.
In gleicher Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wurden folgende Substanzen hergestellt: R Fp 3,4,5(0CH3)3 1020C 2-C6H5 2310C (Zers.) Hydrochlorid 2,6-C12 12500 3-OCH3 2370C (Zers.) Hydrochlorid 4-C2H3 2630C (Zers.) Hydrochlorid 4-C1 2410C (Zers.) Hydrochlorid 2-C1 2280C (Zers.) Hydrochlorid 4-OC3H7n 231°C (Zers.) Hydrochlorid 2-F 11700 (Zers.) Hydrochlorid

Claims

Patentansprüche f) 8 Derivate des l-Phenoxy-propan-2-ols der allgemeinen Formel I worin der Phenylkern I ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenyl, oder Halogen substituiert sein kann, und deren Säureadditionssalze.
2. Derivate des l-Phenoxy-propan-2-ols nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern I ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkinyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von jeweils 5 bis 8 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen, Alkenyloxy oder Alkinyloxy mit jeweils 3 bis 5 C-Atomen, Benzyloxy, Alkoxy-alkoxy mit 2 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Chlor oder Brom substituiert ist.
3. Derivate des l-Phenoxy-propan-2-ols nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern I durch Vinyl, Allyl, Methallyl oder Crotyl substituiert ist.
4. Derivate des 1-Phenoxy-propan-2-ols nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern 1 durch Cyclopentenyl substituiert ist.
5. Derivate des I-Phenoxy-3-propan-2-ols nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern 1 durch Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist.
6. Derivate des l-Phenoxy-propan-2-ols nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern I durch Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Allyloxy, Methallyloxy, Propargyloxy, n-Octyloxy, Propoxy-äthoxy substituiert ist.
7. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin oder und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit der Verbindung der Formel III umgesetzt und die entstandene Verbindung der Formel I gegebenenfalls anschließend mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird.
8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutischen einwandfreien Verdünungsmittel oder Träger enthält.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen enthält.
10. Pharmazeutisches Präparat nach den Ansprüchen 8 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere pharmazeutische Substanz oder Substanzen aus Vasodilatatoren, Sypotensionsmitteln, Beruhigungsmitteln, das Herz tonisierenden Mitteln, Bronchodilatatoren und sympathomimetischen Mitteln gewählt ist.