DE1545947A1 - Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-DerivatenInfo
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Description
RAN
F. Hoffmann- La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylderivaten der allgemeinen Formel
worin die punktiert angegebene Bindung hydriert sein kann und R einen niederen Alkylrest darstellt und von
9 0 9 8 5 0/1703 BAD
Säureadditionssalzen derselben.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel verwendet werden.
Verbindungen der Formel
worin R einen niederen Alkylrest darstellt* und Säureadditionssalze derselben,
zeichnen sich insbesondere durch ihre antidepressive Wirksamkeit aus. Von besonderem Interesse sind dabei diejenigen Verbindungen,
in welchen R die Methyl« oder Aethylgruppe darstellt, sowie deren Hydrochloride.
Die Verbindung der Formel
909850/1703
worin R den Methylrest darstellt, und Säureadditionssalze derselben,
besitzt eine mit Anti-histaminwirksamkeit verbundene Antiserotoninwirkung. Auch diese Verbindung kommt bevorzugt in der
Form des Hydrochlorids zur Anwendung.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die neuen
Amincdibenzylderivate dadurch hergestellt, dass man entweder N-Amino-iminodibenzyl oder ein Salz dieser Verbindung in einer·
inerten Lösungsmittel mit einer, !-(nieder Alkyl)-4-oxo-piperidin
umsetzt und das erhaltene Hydrazon durch Behandeln mit einen sauren Mittel cyclisiert oder dass man ein N-(nieder
Alkylidenamino)-iminodibenzyl rait ein-:n !-(nieder Alkyl)-4-oxopiperidin
in Gegenwart von mindestens einem Mol einer Saure kondensiert, worauf das erhaltene Cyclisierungsprodukt gewünsr.htenfalls
reduziert md gewlinsohtenfalls das Reaktionsprod.u>t
in 11= freie Ease und/oder- in ein Säureadditionssalz
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BAD ORIGINAL
übergeführt wird.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N-Amino-iminodibenzyl und dessen Säureadditionssalze kann z.B. wie folgt
hergestellt werden:
Iminodibenzyl wird in sein N-Nitrosoderivat übergeführt, letzteres wird mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid
reduziert. Das Reaktionsprodukt wird gegebenenfalls in
ein Säureadditionssalζ umgewandelt. Die Ueberführung in das
N-Nitrosoderivat erfolgt zweckmässig in N,N-Dimethylformamid
unter Verwendung von Natriumnitrit in 2 η Salzsäure in der Kälte. Die Reduktion führt man zweckmässig unter Verwendung von
Lithiumaluminiumhydrid durch.
Die ebenfalls als Ausgangsprodukte verwendbaren N-(nieder-Alkylidenamino)-iminodibenzyle erhält man z.B. durch
Umsetzung von N-Nitroso-iminodibenzyl mit einem (nieder Alkyl)-magnesiumhalogenid
mittels einer Grignardreaktion und Hydrolyse des gebildeten Grignardkomplexes.
Die Umsetzung des N-Amino-iminodibenzyls oder dessen
Salze mit !-(nieder Alkyl)-4-oxo-piperidin wird zweckmässig
in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel verwendet man mit Vorteil ein niederes Alkanol (z.B.
Methanol oder Aethanol). Es können jedoch auch andere Lösungs-
909850/1703 BAD original
mittel verwendet werden, welche sich unter den Bedingungen
der Reaktion inert verhalten.
Die Cyclisierung des Reaktionsproduktes erfolgt zweckmässig unter Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas
durch die warme Reaktionsmischung des ersten Verfahrensschrittes. Man kann das erhaltene Hydrazon auch isolieren und
durch Behandeln mit einem sauren Cyclisierungsmittel, wie z.B. Eisessig, Phosphorsäure oder konz. Schwefelsäure, in das gewünschte
Cyclisierungsprodukt überführen. Bei Verwendung von Phosphorsäure oder konz. Schwefelsäure wird die Cyclisierung
vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
wie z.B. Aethanol, durchgeführt.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung
stellt man die Cyclxsierungsprodukte durch Kondensation von N-(nieder-Alkylidenamino)-iminodibenzyl mit einem !-(nieder
Alkyl)-4-oxo-piperidin in Gegenwart von einem Mol einer Säure
her. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind z.B. niedere Alkancarbonsäuren
(z.B. Eisessig) und alkanolische Halogenwasserstoff
säuren (z.B. äthanolische Chlorwasserstoffsäure). Es wird
angenommen, dass dabei zuerst das oben erwähnte Hydrazon gebildet wird, das dann unter dem Einfluss der Säure cyclisiert.
Die Reduktion des Cyclisierungsproduktes wird mit
Vorteil unter Verwendung von Natrium in einer Mischung be-
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•stehend aus Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak durchgeführt.
Man kann die Reduktion auch unter sauren Bedingungen, z.B. unter Verwendung von Zink und Salzsäure, durchführen.
Geeignete Säureadditionssalze sind solche mit anorganischen Säuren (wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) und mit organischen Säuren (wie z.B. Bernsteinsäure, Citronensäure, Fumarsäure,
Methansulfonsäure).
Die Verfahrensprodukte können wie erwähnt als Heilmittel verwendet werden, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate,
welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale
Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliehe OeIe,
Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw., enthalten. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger
Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten.
BAD ORIGINAL
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204,3 g N-AminO-iminodibenzyl-hydrochlorid ir. 829 ml
Aethanol werden mit 93*6 g l-Methyl-piperidon-(4) versetzt.
Die"Mischung wird unter Rückflussbedingungen eine Stunde erwärmt.
Beim Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas tritt eine oxotherme Reaktion auf. Dabei wird Ammoniumchlorid
gebildet. Das Begasen mit Chlorwasserstoff wird ungefähr eine Stunde unter Erwärmung fortgesetzt, bis die Mischung gesättigt
ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1,3 1 Wasser und
300 ml Aether aufgenommen. Die klare, wässrige Lösung wird
alkalisch gestellt und wiederh: ''; mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält 193*7 g gelbgefärbte Kristalle vom
Schmelzpunkt 149-I51 C. Durch erneutes Umkristallisieren aus
Aethylacetat oder durch Reinigung an Aluminiuncxyd erhält nan
das reine 11-Methy 1-5*6,10,11,12,^-hexahydro-!-benzazepine[3j
2-, l-h,i]pyrido[4,3-t>]indol, eine weisse Substanz vom Sr.p. 152-1530C.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 262-264 C und zeigt in äthanolischer Lösung die folgenden Charakteristik^:
S max. bei 213 τψ, 259 nya, 295 ΐψ und 305 m/u und>>
min. bei 24l ιψ, 28? ιψ und 299 W (logt= 4/49, 4,15, 4,03, 4,13, 3,93,
3,91 und 4,02).
BAD ORiGIMAL
9098 SO/1703
Die äthanolische Lösung von N-Amino-iminodibenzyl und l-Methyl-piperidon-(4) kann nach dem Erwärmen unter Rückflussbedingungen
eingeengt werden. Man erhält ein Hydrazon, das
bei 93-95°C schmilzt. Dieses Hydrazon kann durch Behandeln mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aethanol cyclisiert werden.
Unter Verwendung von l-Aethyl-piperidon-(4) anstelle
von l-Methyl-piperidon-(4) erhält man nach den vorstehenden Angaben ll-Aethyl-5,6,10,ll,12,13-hexahydro=l-benzazepino[3,2,
l-h,ilpyrido[4,3-b]indol vom Smp. 94-95°C (Smp. des Hydrochloride:
276-2770C).
144,2 g ll-Methyl-5,6,10,11,12,13-hexahydro-1-benzazepino[3,2,l-h,i]pyrido[4,3-b]indol
in 1440 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit 2880 ml flüssigem Ammoniak verrührt
und mit 25,3 g Natrium versetzt. Das Natrium wird in
kleinen Stücken eingetragen, bis das Gemisch eine beständige blaue Farbe annimmt. Die Zugabe erfolgt etwa innerhalb einer
halben Stunde. Nach einer weiteren halben Stunde versetzt man die Reaktionsmischung mit 80 g Ammoniumchlorid. Anschliessend
lässt man das Lösungsmittel verdampfen. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform und
Wasser ausgeschüttelt. Durch Abtrennung und Eindampfen der Chloroformphase erhält man rohes ll-Methyl-5,6,9b,10,ll,12,13,
13a-octahydro-l-benzazepino[3,2,l-h,i]pyrido[4,3-blindol. Durch
Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol erhält man
909850/1703 BAD W
die reine Substanz vom Smp. 121-123 C. Das Hydrochlorid
dieser Verbindung schmilzt bei 265-2670C und zeigt in 0,01 η
S al ζ säure lösung die folgenden Charakteristika:Amax. bei 2O6-208
ϊψ und bei 288 mp,)v min. bei 246-248 ϊημ (logH.= 4,49, 4,12
und 3,52).
Ausgehend von der entsprechenden H-Aethy1-hexahydroverbindung
erhält man wie vorstehend beschrieben H-Aethyl-5,6,9b,10,11,12,13ί13a-octahydro-l-benzazepino[3,2,l-h,i]-pyrido[4,3-b]indol.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 2450C.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N-Amino-iminodibenzyl-hydrochlorid
wird wie folgt hergestellt:
195 g Iminodibenzyl werden in I950 ml N,N-dimethylformamid
.eingerührt. Man versetzt das Gemisch mit 76 g Natriumnitrit
und dann innerhalb 3/4 Stunde mit 1000 ml 2 η Salzsäure, wobei die Temperatur durch Kühlen auf 3-8 C gehalten
wird. Nach beendeter Eintragung wird die Kühlung unterbrochen'. Die Mischung wird noch eine halbe Stunde weitergerührt, anschliessend
unter Rühren in 3~4 Liter Wasser eingegossen und
erneut weitere I5 Minuten gerührt. Das gebildete Produkt wird
abfiltriert, mit Wasser und eiskaltem Aethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene N-Nitroso-iminodibenzyl
bildet ein gelblichbraunes Pulver vom Smp. 112-113 C.
BAD ORiGiWAL
90 985 0/1703
■ - ίο -
215 g N-Nitroso-iminodibenzyl in 86O ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran werden langsam unter Rühren in eine Suspension von 43 .»7 g Lithiumaluminiumhydrid in 860 ml wasserfreiem Aether
unter Stickstoffbegasung eingetragen. Durch anfängliches Erwärmen
und später durch Kühlen wird die Temperatur auf 25-3O C
gehalten. Die Zugabe erfolgt innerhalb einer Stunde. Sie bewirkt eine leicht exotherme Reaktion= Nach beendeter Zugabe
wird die Mischung 20 Minuten auf 30-35°C erwärmt, dann mit Eis gekühlt und in üblicher Weise zersetzt. Der gebildete Aluminiumhydroxydniederschlag
wird abfiltriert, das Piltrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 5OO ml Aether gelöst. Die
ätherische Lösung wird intensiv unter Stickstoffbeganung gerührt und mit einem Liter 2 η Salzsäure versetzt. Das sich
ausscheidende N-Amino-iminodibenzyl-hydrochlorid wird abfiltriert,
mit Aether und 2 η Salzsäure gewaschen und im Vakuum bei 45 C getrocknet. Man erhält N-Amino-iminodibenzylhydrochlorid
als graue feste Substanz vom Smp. 132-135 C. Durch Umkristallisieren aus Alkohol/Aether erhält man eine weisse
Substanz vom Smp, 140 C (unter Zersetzung).
Durch Behandeln des wässrig-sauren Filtrates mit Alkali erhält man freies N-Amino-iminodibenzyl, das bei l45~
l48°C/O,O8 mm siedet, D'urch Kristallisation aus Petroläther erhält
man diese Base als feste Substanz vom Smp. 54-55°C.
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2,5 g N-Aethylidenamino-iminodibenzyl und 1,31 g
1-Methyl-piperidon-(4) werden in 25 ml Eisessig gelöst und
eine halbe Stunde auf 100 C erwärmt. Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser
gelöst und mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung
wird getrocknet und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Das nach Eindampfen des Eluats zurückbleibende
ll-Methyl-5,6,10,11,12,13-hexahydro-l-benzazepino[3,2,1-h,i1
pyrido[4,3~b]indol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Aceton bei 148-15O0C.
Diese Verbindung kann wie im Beispiel 1 beschrieben reduziert werden.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N-Aethylidenaminoiminodibenzyl
wird ausgehend von N-Nitroso-iminodibenzyl wie folgt gewonnen:
5 g N-Nitroso-iminodibenzyl in 40 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren innerhalb 3/4 Stunden in eine Lösung von
Aethylmagnesiumiodid eingetragen. Die Aethylmagnesiumiodidlösung
wird aus 13,9 S Aethyliodid und 2,15 Magnesium in 120 ml wasserfreiem Aether hergestellt. Die Temperatur wird
909850/1703
bad
auf 25 C gehalten. Nach einer weiteren Stunde wird die Mischung
mit Eis und verdünnter Eisessigsäure zersetzt. Das rohe Produkt wird mit Aether extrahiert, konzentriert und an Aluminiumoxyd
adsorbiert. Durch Elution mit Benzol erhält man N-Aethylidenamino-iminodibenzyl in kristalliner Form, das nach
ο dem Umkristallisieren aus Methanol bei 65 C schmilzt.
Eine Mischung von 1 g N-Aethylidenamino-iminodibenzyl,
0,48 g l-Methyl-piperidon-(4), 15 ml Aethanol und 2,8 ml 3 η
äthanolischer Chlorwasserstoffsäure werden unter Rückfluss— bedingungen 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen
und mit Aether ausgeschüttet. Die wässrige Lösung wird
mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und
mit Chloroform extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingeengt.
Das zurückbleibende rohe ll-Methyl-5,6,10,11,12,13-hexahydro-l-benzazepino[3,2,1-h,i]pyrido[4,3-b]indol
bildet nach dem Umkristallisieren aus Aceton eine weisse Substanz,
die bei l48-15O°C schmilzt.
Diese Verbindung kann wie im Beispiel 1 beschrieben
reduziert werden.
9098 50/1703 . &A°
25 g ll-Methyl-5,6,9^10,11,12,13,13a-octahydro-lbenzazepino[3,2Jl-hii]py^ido[4J3-'b]indol-hydrochloridi
125 S Milchzucker, 4 g Talk und 1 g Magnesiumstearat werden unter
Ausschluss von Luft innig vermischt. Die trockene Mischung wird zu Tabletten gepresst, die ein Gewicht von I55 mg aufweisen
und 25 mg der Aktivsubstanz enthalten.
50 g 11-Methy1-5,6,10^11,12,13-hexahydro-1-benzazepino-[3,2,l-h,i3pyrido[4,3-b]indol-hydrochlorid,
250 g Milchzucker, 8 g Talk und 2 g Magnesiumstearat werden unter Ausschluss von
Luft innig vermischt und zu Tabletten gepresst, die ein Gewicht
von 155 mg aufweisen und 25 mg des Wirkstoffs enthalten.
BAD ORIGINAL
9850/ ItOl
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder N-Aminoiminodibenzyl
oder ein Salz dieser Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einem 1-(nieder Alkyl)-4-oxo-piperidin umsetzt
und das erhaltene Hydrazon durch Behandeln mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert oder dass man ein N-(nieder
Alkylidenamino)-iminodibenzyl mit einem 1-(nieder Alkyl)-4-oxopiperidin
in Gegenwart von mindestens einem Mol einer Säure kondensiert, worauf das erhaltene Cyclisierungsprodukt gewünschtenfalls
reduziert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in die freie Base und/oder in ein Säureadditionssalz übergeführt
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Amino-iminodibenzyl oder ein Salz dieser Verbindung
in einem inerten Lösungsmittel mit !-(nieder Alkyl)-4-oxo-piperidin
umsetzt, das gebildete Hydrazon durch Behandeln mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert, das Cyclisierungsprodukt
reduziert und gewünschtenfalls das Reduktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet>
dass man 1-Methyl-1!—oxo-piperidin verwendet.
909850/170 3
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Aethyl-4-oxo-piperidin verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man N-Amino-iminodibenzyl oder ein Salz dieser Verbindung to einem inerten Lösungsmittel mit einem 1-(nieder Alkyl)-4-oxopiperidin
umsetzt, das gebildete Hydrazon durch Behandeln mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert und gewünschtenfalls
das Cyclisierungsprodukt in die freie Base oder in ein
anderes Säureadditionssalz überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Methyl-4-oxo-piperidin verwendet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet,
dass man als inertes Lösungsmittel ein niederes Alkanol
verwendet.
* 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Cyclisierung unter Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas durch die warme Reaktionsmischung
herbeiführt.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion durch Behandeln mit Natrium in
einer Mischung von Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak
BAD ORIGINAL
909850/1703
führt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein N-(nieder Alkylidenamino)-iminodibenzyl mit
l-Methyl- oder 1-Aethyl-piperidon kondensiert, das Cyclisierungsprodukt
reduziert und gevünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-(nieder Alkylidenamino)-iminodibenzyl mit 1-Methyl-piperldon-(4)
umsetzt und gevünschtenfalls das Cycli- ' ßierungaprodukt In die freie Base oder ein anderes Sliureadditionssalz
überführt.
909850/1703
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