DE2609208A1 - Pyrimidinyl-harnstoffe - Google Patents
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Classifications
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Di. E. Assnienn - Dr. R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
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U/
U/
Sterling Drug Inc., New York/USA
Pyrimidinyl-harnstoffe
Die Erfindung betrifft Pyrimidinyl-harnstoffe, die Lals
antiallergische Mittel verwendbar sind sowie deren Herstellung.
Dyer et al., J. Org. ehem. ^7, 982 (1962) beschreiben die
Herstellung von 1-Phenyl->-(4-pyrimidinyl)-harnstoff,der
alternativ als N-Phenyl-N1-(4-pyrimidinyl)-harnstoff bezeichnet
werden kann, durch Umsetzung von 4-Aminopyrimidin mit Phenylisocyanat.
Die französische Patentpublikation Nr. 2 036 922 vom
5. Februar 1971 [Chem. Abstrs. 75, 1i8335q (1971)] betrifft
"2-(substituted ureido)-pyrimidines" der Formel (1)
HCONHR
"where R is H, alkyl, alkenyl, cycloalkyl or aryl, having cicatrizant, fatigue lessening, sedative, anti-senescent and
hypnotic sleep potentiating action" (worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, mit einer vernarbenden
der Müdigkeit entgegenwirkenden,, sedativen, der Alterung ent-
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gegenwirkenden und den hypnotischen Schlaf begünstigenden Wirkung). Diese Verbindungen werden mit Ausnahme solcher, worin
R H bedeutet, hergestellt "by treating 2-aminopyrimidine (2) with an isocyanate" (durch Behandlung von 2-Aminopyrimidin (2)
mit einem Isocyanat), z.B. (2) "was heated with PhNCO to give" (wurde mit PhNCO erhitzt unter Erzielung von) (1) (R=Ph).
Man beließ eine Mischung von Harnstoff, 2-Aminopyrimidin und AcOH 0,5 Stunden bei 18O°C unter Erzielung von (1), worin R
H bedeutet.
Die Erfindung betrifft bestimmte N-R5-N-R1^-N'-R-N1-(2-Q-S-R1-6-Ro-^-Pyrimidinyl)-harnstoffe
(I), die als antiallergische Mittel verwendbar sind. Insbesondere werden Verbindungen der
Formel (I)
zur Verfügung gestellt, worin Q 4- oder 5- oder 2-Pyridinyl
oder 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl mit 1 oder 2 Niedrigalkyl-Substituenten
oder ein N-Oxyd hiervon bedeutet, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R. Wasserstoff, Niedrigalkyl oder
Cyano bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
R.* Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrig-hydroxy-alkyl oder
Niedrig-dihydroxy-alkyl bedeutet und R2, Wasserstoff, Niedrigalkyl,
Niedrig-hydroxy-alkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigcycloalkyl ist. Die Verbindungen der Formel I sind aufgrund
von pharmako logischen S tandarduntersuchungsver fahren als antiallergische Mittel verwendbar. Bevorzugte Ausführungen
sind solche der Formel I, worin R , R., R„ und R-, jeweils
Wasserstoff bedeuten, Q 4- oder 3-Pyridinyl ist und R2^ Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutets
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Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung eines
der Formel II R'
worin Q,,R, R1 und Rp die vorstehend für die Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einem Isocyanat der Formel R1IN=S=O als earbamylierungsmittel, worin Rj, Niedrigalkyl,
Niedrigalkenyl oder Niedrig-cycloalkyl ist, um die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff
ist, zu bilden; einem Carbamylhalogenid der Formel R^RjjNC (=0)-Halogenid, worin R, Niedrigalkyl ist und R2, Niedrigalkyl,
Niedrigalkenyl oder Niedrigcycloalkyl bedeutet, um die Verbindung
der Formel I zu bilden, worin R, und R2, dem Carbamylhalogenid
entsprechen; oder 1,1'-Carbonyldiimidazol, um ein N-(2-Q-5-R.,-6-R2-4-Pyrimidinyl)-N-R-imidazol-1-carboxamid zu bilden
und anschließende Umsetzung dieses 1-Carboxamids mit einem' Amin der Formel RJRnNH, um eine Verbindung der Formel I zu bilden,
worin R-, und R2^ dem Amin entsprechen, hergestellt werden.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für R, R1, R2, R,, R2^ oder R,- oder als Substituent
für Q in Formel I verwendet wird, bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in geraden oder verzweigten
Ketten angeordnet sein können und durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl,
n-Hexyl und dgl. veranschaulicht werden können.
Beispiele für Q in den Formeln I, II oder III, worin Q 4-, 5-
oder 2-Pyridinyl mit 1 oder 2 Niedrigalkyl-Substituenten bedeutet, sind die folgenden [es ist zu bemerken, daß der
Ausdruck "Pyridinyl", wie er vorliegend verwendet wird, das gleiche bedeutet wie "Pyridyl", wobei der erstere Ausdruck
gemäß Chemical Abstracts der bevorzugt verwendete ist]:
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2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl,
2-Methyl-j5-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ ■
als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet), 4-Methyl-2-pyridinyl,
6-Methyl-2-pyridinyl, 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl,
4,6-Dimethyl-2-pyridinyl, 2-Kthyl-4-pyridinyl, 2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl,
2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Di-isopropyl-4-pyridinyl, 2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl und dgl..
Der Ausdruck "Niedrig-carbalkoxy", wie er vorliegend z.B. als
eine der Bedeutungen für Ac in der nachstehenden Formel III verwendet wird, bedeutet Carbalkoxyreste, worin der Alkoxyteil
geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, die durch Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbo-npropoxy,
Carblsopropoxy, Carbo-n-butoxy, Carbo-tert.-butoxy
und Carbo-n-hexoxy veranschaulicht werden können.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyl", wie er vorliegend z.B. als
eine der Bedeutungen für Ac in der nachstehenden Formel III verwendet wird, bedeutet Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
einschließlich geradkettiger oder verzweigter Reste, die durch Acetyl, Propionyl (n-Propanoyl), Butyryl (n-Butanoyl),
Isobutyryl (2-Methyl-n-propanoyl) und Caproyl (n-Hexanoyl) veranschaulicht
werden können.
Der Ausdruck "Niedrig-hydroxyalkyl", wie er vorliegend z.B.
als eine der Bedeutungen für R-. und R2, in der Formel I verwendet
wird, bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ihre Hydroxygruppe und ihre freie Valenzbindung
(oder verknüpfende Bindung) an verschiedenen Kohlenstoffatomen haben und durch 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, J5-Hydroxypropyl,
2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1,1-
\ dimethyläthyl, 4-Hydroxybutyl, 5rHydroxyamyl, 6-Hydroxyhexyl
und dgl. veranschaulicht werden können.
Der Ausdruck "Niedrig-dihydroxyalkyl", wie er vorliegend z.B.
als eine der Bedeutungen für R-. in der Formel I verwendet wird,
B09838/09S2 . '
bedeutet Dihydroxyalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
bei denen jede Hydroxygruppe und deren freie Valenzbindung (oder verknüpfende Bindung) an verschiedenen Kohlenstoffatomen
sitzt, die durch 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3-Dihydroxybutyl,
2,3-Dihydroxy-n-hexyl, 2,4-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl,
1,3-Dihydroxy-2-methylpropyl, 1,3-Dihydroxy-2-äthylpropyl
und dgl. veranschaulicht werden können.
<L 'Z.1'1'-.',!'. ~~. .. __.L Der Ausdruck "NiedriKalkenyl",
rwle er vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für R^
CIJiP- der F°rmel I verwendet wird, bedeutet Alkenylreste mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, deren freie Valenzbindung (oder verknüpfende Bindung) an einem anderen Kohlenstoffatom sitzt
als einem solchen, das eine Doppelbindung enthält, und die durch CH2CH=CH2 (d.h. Allyl), CH3C(CH^)=CH2, CH2CH=CHCH5,
CHpCH-CHCHpCH-2, CH^CH^CHCHpCHpCH-*, CHoCHa)CH=CHCH-X,
CH2CH=C(CH^)CH-Z und dgl. veranschaulicht werden können.
'■-- - Der Ausdruck "Niedrig-cycloalkyl", wie er vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für R1, in der
Formel I verwendet wird, bedeutet Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, die durch Cyclopropyl,
Cyclobutyl,Cyclopentyl und Cyclohexyl veranschaulicht werden können.
Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze verwendbar und
beide Formen fallen in den Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze stellen lediglich eine geeignetere Form für
die Verwendung dar und in der Praxis ist die Verwendung der Salzform somit gleichbedeutend mit der Verwendung in Form der
Base. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können,umfassen vorzugsweise diejenigen, die,
wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, medizinisch annehmbare Salze ergeben, d.h. Salze, deren Anionen für den
tierischen bzw. Lebewesenorganismus in medizinischen Dosen der
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Salze relativ unschädlich sind derart, daß die mit der freien Base verknüpften und erwünschten antiallergischen Eigenschaften
durch auf Anionen zurückzuführende Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden. Bei der praktischen Ausübung der
Erfindung wurde gefunden, daß es zweckmäßig ist, das Hydrochlor.id,Methansulfonat
oder Lactat zu bilden, jedoch sind andere geeignete medizinisch annehmbare Salze innerhalb des Bereiches
der Erfindung diejenigen, die sich von Mineralsäuren bzw. anorganischen Säuren, wie Phosphorsäure, Sulfamidsäure und
Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kthansulfonsäure, BenzoIsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Cyclohexylsulfamidsäure, Chinasäure und dgl., ableiten und das Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Tartrat,
Sthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat
bzw. Chinat oder Chinasäuresalz bilden.
Die Säureadditionssalze der zur Rede stehenden basischen Verbindungen werden entweder durch Auflösen der freien Base
in einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten,
und durch Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung, oder durch Umsetzung der freien Base und der Säure in einem
organischen Lösungsmittel, wobei sich in diesem Fall das Salz direkt abscheidet oder durch Konzentrierung der Lösung erhalten
werden kann, hergestellt.
Obgleich medizinisch annehmbare Salze der zur Rede stehenden basischen Verbindungen bevorzugt sind, fallen sämtliche Säureadditionssalze
in den Bereich der Erfindung. Sämtliche Säureadditionssalze sind als Quellen für die Form der freien Base
verwendbar, selbst wenn das spezielle Salz per se lediglich als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise wenn das
Salz lediglich zu Zwecken der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der
Herstellung eines medizinisch annehmbaren Salzes durch lonenaustauschverfahren
verwendet wird,,
R09838/0962
Die molekularen Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I wurden unter Zugrundelegung von Infrarot-, Ultraviolett-, magnetischen Kernresonanz- und Massenspektren?von
chromatographischen Beweglichkeiten und der Übereinstimmung von berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalysen
der jeweiligen Beispiele zugeordnet.
Die Art der Durchführung und Verwendung der Erfindung soll im folgenden erläutert werden:
Die Herstellung der Verbindungen der Formel IA erfolgt durch Umsetzung eines 2-Q-4-RNH-5-PL-6-Rp-Pyrimidins (II) mit einem
Carbamylierungsmittel der Formel R2(N=C=O, d.h. einem Rn-Isocyanat,
worin Q, R, R. und Rp die für die Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen und R2, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder
Niedrig-cycloalkyl bedeutet. Die Umsetzung wird geeigneterweise durch Mischen dieser Reaktanten vorzugsweise in einem molaren
Verhältnis von 1:1 unter Rtihren bei ca. 2O°C bis 15O0C, vorzugsweise
ca. 200C bis 60°C, vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels und unter Verwendung des
genannten 4-RNH-Pyrimidins (II) in Form des Alkalimetallsalzes,
vorzugsweise des Natriumsalzes, das geeigneterweise unter Verwendung von in Mineralöl dispergiertem Natriumhydrid hergestellt
wird, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, insbesondere Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid.
Andere inerte aprotische Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen Dimethylthioharnstoff, Tetramethylharnstoff,
Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, N-Methylpyrrolidin
und dgl. ein. Die Umsetzung kann auch durch Erhitzen von II In Form der freien Base mit einem R|,-Isocyanat bei ca. 100 bis
2000C in einem inerten Lösungsmittel, z.B. den genannten aprotischen
Lösungsmitteln und auch Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Anisol und dgl. durchgeführt werden, wobei jedoch die Reaktion
mehr Zeit in .Anspruch nimmt.
Die Umsetzung von II mit einem Carbamylierungsmittel der Formel R^Rj^NC(=O)-Halogenid, worin das Halogenid vorzugsweise Chlorid
ist, unter Bildung von IB wird geeigneterweise durch Mischen
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der Reaktanten, wobei II vorzugsweise in Form des Natriumsalzes in dem genannten inerten Lösungsmittel vorliegt, bei Raumtemperatur
oder, wenn abgekühlt wird, in einem Eisbad durchgeführt,
Die Umsetzung von II mit 1,1'-CarbonyldiimidazoI unter Bildung
von N-[2-Q-^-R1-ö-Rg-^-Pyrimidinyll-N-R-imidazol-i-carboxamid
wird vorzugsweise durch Mischen der Reaktanten, wobei II vorzugsweise als Natriumsalz vorliegt, in dem genannten inerten Lösungsmittel
bei Raumtemperatur durchgeführt,und das genannte
1-Carboxamid wird dann ohne Isolierung ebenfalls vorzugsweise
bei Raumtemperatur mit R-JUNH umgesetzt. Sind R-, und R2, jeweils
H, d;h. R,RwNH ist Ammoniak, so ist es zweckmäßig, den Ammoniak
in Form von wäßrigem Ammoniumhydroxyd zu verwenden, oder es kann alternativ gasförmiges Ammoniak in die Reaktionsmischung eingeleitet
werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel I, worin Q eine andere Bedeutung als Pyridinyl-N-oxyd besitzt, mit einem Oxydationsmittel
unter Bildung der Verbindung der Formel I, worin Q Pyridinyl-N-oxyd
bedeutet, wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin Q. Pyridinyl bedeutet, mit einem Oxydationsmittel,
das zur Überführung von Pyridinen in Pyridin-N-oxyde befähigt ist, durchgeführt, beispielsweise mit einer Persäure,
z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, jJ-Chlorperbenzoesäure
und dgl., oder mit anderen Oxydationsmitteln, z.B. Wasserstoffperoxyd, in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittels, z.B. Essigsäure, Chloroform und dgl..Die Umsetzung
wird zweckmäßigerweise durch sorgfältiges Mischen der Reaktanten bei Raumtemperatur (ca. 20 bis 25°C) bis zu 40 bis
500C, vorzugsweise unter Rühren und anschließendes Erhitzen der
Reaktionsmischung auf einem Dampfbad zur sicheren Vervollständigung der Reaktion durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II werden nach verschiedenen Verfahren
hergestellt, die allgemein in den folgenden Absätzen und weiterhin nachstehend anhand spezieller Beispiele erläutert
werden.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2
jeweils Wasserstoff bedeuten und R Wasserstoff darstellt, wird geeigneterweise durch Erhitzen eines pyridincarboxamidins der
Formel Q-C(=NH)NH2 mit einem ß-(Niedrig-alkoxy)-acrylnitril,
vorzugsweise ß-Äthoxyacrylnitril,unter Bildung des 4-Amino-2-Q-pyrimidins
durchgeführt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin R2
Niedrigalkyl, R1 Wasserstoff oder ,Niedrigalkyl und R Wasserstoff
bedeutet, erfolgt rasch durch Umsetzung eines Pyridincarboxamidins der Formel Q-C(=NH)NH2 mit einem Niedrigalkyl-ß-oxoalkanoat der
Formel R2-COCH(R1)-COO-(Niedrigalkyl) unter Bildung von
2-Q-5-R -6-R2-4-Pyrimidino.l, Umsetzung des 4-Pyrimidinols mit
einem Halogenierungsmittel unter Bildung von 4-Halo-2-Q-5-R1~6-R2-pyrimidin,
Umsetzung der 4-Haloverbindung mit Hydrazin unter Bildung von 4-Hydrazino-2-Q-5-R1-6-Rp-pyrimidin und katalytische
Hydrierung der 4-Hydrazinoverbindung in Gegenwart eines geeigneten
Katalysators, z.B. Raney Nickel, unter Bildung von 4-Amino-2-Q-5-R..
-ö-Rg-pyrimidin.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 Wasserstoff
bedeutet, R1 Methyl ist und R Wasserstoff bedeutet, wird
durch Umsetzung eines Pyridincarboxamidins der Formel Q-C(=NH)NHp mit einem a-Piperidinomethylacrylnitril unter Bildung von
4-Amino-5~methyl-2-Q-pyrimidin durchgeführt. Gegebenenfalls kann a-Piperidinomethylacrylnitril durch andere α-[(BN)-Methyl]-acrylnitrile
ersetzt werden, worin BN Niedrlg-tertiär-amino wie Di-(niedrig-alkyl)-amino, z.B. (CH,)2N, (CpHc)2N und dgl., oder
andere gesättigte N-heteromonocyclische Reste mit 5 oder 6 Ringatomen, z.B. Pyrrolidino, N-Methylpiperazino, 2-Methylpiperidino
und dgl. bedeutet, . .
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 Wasserstoff
bedeutet, R1 Cyano ist und R Wasserstoff bedeutet, wird
durch Umsetzung eines Pyridincarboxamidins der Formel Q-C(=NH)NH2 mit einem (Niedrigalkoxy)-methyXenmalononitril, vorzugsweise
A'thoxymethylenmalononitril, unter Bildung von
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4-Amino-5-cyano-2-Q-pyrirnidin durchgeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin FU Hydroxy oder Wasserstoff bedeutet, R1 Wasserstoff oder
Niedrigalkyl ist und R Wasserstoff bedeutet, wird durch Umsetzung eines Pyridincarboxamidins der Formel Q-C(=NH)NHp
mit einer Verbindung der Formel NC-CH(R1 )C00-(Niedrigalkyl)
unter Bildung von 4-Amino~6-hydroxy-5-R -2-Q-pyrimidin, Halogenierung dieser 6-Hydroxyverbindung unter Bildung von
4-Amino-6-halo-5-R.t -2-Q-pyrimidin und katalytische Hydrierung
der 6-Halo-j vorzugsweise 6-Chloroverbindungj unter Verwendung
von Wasserstoff mit einem Druck von ca. 3*5 a-t (50 p.s.i.) in
Gegenwart eines Palladium/Aktivkohlekatalysators unter Entfernung des Halosubstituenten und unter Bildung von 4-Amino-5-R.. -2-Q-pyrimidin
durchgeführt.
Die Zwischenprodukt-Carboxamidine der Formel Q-C(=NH)NH2 sind
allgemein bekannte Verbindungen, die in üblicher Weise hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin R Viasserstoff
bedeutet und Q Pyridinyl-N-oxyd ist, erfolgt durch Umsetzung der 4-Acylaminoverbindungen der Formel III
III
'NHAc
worin Q eine andere Bedeutung als Pyridinyl-N-oxyd besitzt und Q, R1 und R2 wie in Formel I definiert sind, und Ac Niedrigalkanoyl
oder Niedrigcarbalkoxy bedeutet, mit einem Oxydationsmittel,
das zur Überführung von Pyridinen in Pyridin-N-oxyde nach dem vorstehend für die Oxydation der Verbindungen der
Formel I, worin Q eine andere Bedeutung besitzt als Pyridinyl-H-oxyd,
beschriebenen Verfahren unter Bildung der entsprechenden
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Verbindungen der Formel I, worin Q Pyridinyl-N-oxyd bedeutet, befähigt
ist und anschließende Hydrolyse der 4-Acylaminoverbindung (IV, η bedeutet 1), wie vorstehend angegeben, unter Bildung
der 4-Aminoverbindung (II, R bedeutet Wasserstoff und Q bedeutet
eine Pyridinyl-N-oxydgruppe).
Die Verbindung der Formel III, worin Q eine andere Bedeutung besitzt als Pyridinyl-N-oxyd?wird hergestellt durch Acylierung
der entsprechenden Verbindung der Formel II, worin Q, eine
andere Bedeutung als Pyridinyl-N-oxyd besitzt und R Wasserstoff bedeutet, d.h. durch Umsetzung der genannten 4-Aminoverbindung
(II) mit einem Niedrig-alkanoylierungsmittel oder einem
Niedrig-earbalkoxylierungsmittel, z.B. einem Niedrig-alkanoylhalogenid,
vorzugsweise -Chlorid,einem Niedrig-alkansäureanhydrid,
einem Niedrig-alkylhaloformiat, einem Niedrigalkylazidoformiat und dgl,,vorzugsweise in Gegenwart eines
Säureakzeptors, wie nachfolgend veranschaulicht.
Die Verbindung der Formel II, worin R Niedrigalkyl bedeutet, wird durch Umsetzung des entsprechenden 2-Q,-4-Halo-5-R1-6-Rppyrimidins
mit einem primären Amin RNHp, worin R Niedrigalkyl bedeutet, hergestellt. Diese · Umsetzung wird geeigneterweise
in einem Niedrigalkanol mit oder ohne Wasser durchgeführt. Vorzugsweise
wird in unter Rückfluß kochendem Äthanol oder Äthanol-Wasser gearbeitet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
A) 4-Amino-2-(pyridinyl)-pyrimidine und Zwischenstufen Beispiel A-1 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin [gleichbedeutend
mit 2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinamin].
Man fügte langsam zu einer eiskalten und gerührten Lösung von 172 g Natriummethoxyd in 8OO ml Methanol 304 g Isonicotlnamidindihydrochlorid.
Die erhaltene Mischung wurde 15 Min.
gerührt und filtriert. Der anorganische Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat plus die Waschwasser wurden
im Vakuum auf einem Dampfbad unter Erzielung von 288 g
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Isonicotlnamidin in Form der freien Base zur Trockne eingedampft.
Man erhitzte eine Mischung dieses Isonicotinamidins mit 150 g ß-Äthoxyacrylnitril ca. 4 Stdn. bei 130 bis 15O0C in
einem ölbad, wobei man den bei der Umsetzung gebildeten Äthylalkohol
abdestillieren ließ. Man löste das verbliebene Material in 200 ml konz. Salzsäure und 100 ml Wasser und ließ die Lösung
über Nacht bei Raumtemperatur (ca. 20 bis 25 C) stehen. Die
Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt,während 30 Min. auf
einem Dampfbad erhitzt, abfiltriert und das Filtrat mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Man isolierte den erhaltenen Feststoff,
wusch mit kaltem Wasser, trocknete an der Luft, digerierte mit heißem Methanol, trennte ab und trocknete an der Luft unter
Erzielung von 105 g 4-Amino-2-(4-pyrldinyl)-pyrimidin in Form
eines gelbbraunen Pulvers mit einem Fp.von 26Ό bis 262°C.
Das Hydrochloridsalz des 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidins
wurde wie folgt hergestellt. Man erwärmte eine Mischung, die 10 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin, 30 ml· Wasser und
20 ml konz. Salzsäure enthielt, um eine Auflösung zu bewirken. Zu der warmen Lösung wurde bis zum Auftreten einer Trübung
Isopropylalkohol zugegeben (ca. 110 ml), wonach sich Kristalle
abzuscheiden begannen. Man kühlte die Mischung und sammelte den kristallinen Niederschlag, wusch mit Isopropylalkohol und
A'ther und trocknete im Vakuum bei 8o°C unter Erzielung von 9*5 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin-dihydrochlorid in Form
des Monohydrats mit einem Fp. von 229°C unter Zersetzung.
45 S 4-Amino-2-(3-pyridinyl)-pyrimidin mit einem Fp. von
157 - 159°C wurden nach dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren
unter Verwendung von 72 g Nicotinamidin-dihydrochlorid, 54 g Natriummethoxyd, 400 ml Methanol, 60 g ß-Äthoxyacrylnitril
und einer Erhitzungszeit von 3 Stdn. bei 1ΌΟ - 1250C hergestellt.
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6-Methyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimldinol Man erhitzte eine Mischung, die 15,8 g Isonieotinamidinhydrochlorid,
16,8 g Natriummethoxyd, 17 g Äthylacetoacetat und 100 ml Äthanol enthielt, 7 Stdn. unter Rühren am Rückfluß
und dampfte dann zur Trockne ein. Man löste den Rückstand in Wasser und machte die wäßrige Lösung mit Essigsäure sauer.
Man isolierte die erhaltene Lösung, wusch mit Wasser, trocknete und kristallisierte aus Äthanol unter Erzielung von
6,7 g 6-Methyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinol mit einem Pp. von 236 - 2380C um.
6-n-Propyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinol
Man fügte zu einer eisgekühlten Lösung, die 500 ml Methanol und 16 g Natriummethoxyd enthielt, 47*4 g Isonicotinamidin-hydrochlorid.
Man rührte die Mischung 15 Min. und filtrierte zur Entfernung des ausgefallenen Natriumchlorids. Das Filtrat wurde
im Vakuum konzentriert. Es wurden 56 g Äthyl-n-butyrylacetat
hinzugegeben und die erhaltene Mischung wurde in einem ölbad
3 Stdn. bei ΐβθ - 18O°C erhitzt. Nachdem sich die Reaktionsmiechung
abgekühlt hatte, wurde das Produkt, das sich abgeschieden hatte, isoliert und aus Äthanol unter Erzielung von
38,9 g 6-n-Propyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinol mit einem Pp. von 173 - 174OC umkristallisiert.
4-Chlor-6-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin Man erhitzte eine Mischung, die 26,5 g 6-Methyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinol,
27 g Phenylphosphorigsäure-dichlorid (phenylphosphonic dichloride) und 75 nil Phosphoroxychlorid enthielt,
4 Stdn. am Rückfluß und goß dann auf Eis. Man machte die erhaltene
wäßrige Mischung mit Ammoniumhydroxyd basisch. Man extrahierte das Produkt aus der alkalischen Mischung unter Verwendung
von Chloroform und konzentrierte den Chloroformextrakt im Vakuum. Man filtrierte den Rückstand durch eine Siliciumdioxydgelsäule
unter Verwendung von Äther als Lösungsmittel und Eluierungsmittel. Die Entfernung des Äthers ergab 12,9 g 4-Chlor-6-methyl~2-(4-pyri-
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diny1)-pyrimidin mit einem Fp. von 128 - 1300C.
4-Hydrazino-6-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin
Man erhitzte eine Lösung, die 36 g 4-Chlor-6-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
100 ml Äthanol und 20 ml Hydrazinhydrat enthielt, 2 Stdn. auf einem Dampfbad unter Rückfluß und dampfte
zur Trockne ein. Man verteilte den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform. Man trennte die Chloroformschicht ab und
destillierte das Chloroform im Vakuum unter Erzielung von 31,2 g 4-Hydrazino-6-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin mit
einem Pp. von 150 - 1520C in Form eines gelben Feststoffes, der
in der folgenden Stufe im Beispiel A-7 verwendet wurde. Man überführte einen Anteil von 3,6 g dieses Hydrazins in das Dicyclohexylsulfamatsalz,
das aus Äthanol unter Erzielung von 7,2 g dieses Salzes mit einem Fp. von - ^r 28o°C unter Zersetzung
umkristallisiert wurde.
4-Amino-6-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin Man schüttelte eine Mischung, die 31 g 4-Hydrazino-6-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
150 ml Äthanol und 2 g Raney-Nickel
enthielt, unter Wasserstoff (3*37 at, (48 p.s.i.)) und erhitzte
auf 630C, wobei eine Aufnahme von 4,85 kg (10,7 lbs.) an Wasserstoff
stattfand. Man kühlte die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und filtrierte den Katalysator ab. Das Filtrat
wurde im Vakuum unter Erzielung eines orangen Feststoffes konzentriert, der aus Isopropanol unter Erzielung von 22,6 g
4-'Amino-6-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin mit einem Fp. von 192 - 194OC in Form gelbbrauner Kristalle kristallisiert wurde.
4-Amino-6-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin
Man rührte eine Mischung,die 15,8 g Isonicotinamidin-hydrochlorid,
100 ml Äthanol, 5*^ g Natriummethoxyd und 16,8
a-(Piperidinomethyl)-acrylnitril enthielt, 2 Stdn. bei Raumtemperatur
und kochte über Nacht (ca. 16 Stdn.) am Rückfluß. Man
kühlte dann die Reaktionsmischung und dampfte zur Trockne im
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Vakuum ein. Man verdünnte den Rückstand mit Wasser und isolierte
den Feststoff, wusch mit Wasser und kristallisierte aus Isopropanol
unter Erzielung von 5*7 g il-Amino-5-niethyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin
mit einem Pp. von 224 - 226°C um. Dieses kristallisierte in Form seines Dirnethansulfonats mit einem Fp.
von 210 - 213°C in einer Menge von 6,5 g, indem man es in einer minimalen Menge heißem Isopropylalkohol auflöste, 6,6 ml Methansulfonsäure
zugab, die Mischung abkühlte, das ausgefallene Salz sammelte und im Vakuum bei 80°C trocknete.
4-Amino-2~(2-pyridinyl)-pyrimidin
Man erhitzte eine Mischung, die 12,2 g 2-Pyridincarboxamidin in
9,8 g ß-A'thoxyacrylnitril enthielt, 3 Stdn. in einem ölbad
bei 150 - 1600C. Der feste Rückstand wurde in siedendem Isopropylalkohol
aufgenommen, die heiße Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Zu dem heißen Filtrat wurden
21 g Methansulfonsäure gegeben und die Mischung abgekühlt.
Das abgeschiedene Salz wurde zweimal aus Isopropylalkohol/A'thanol
und einmal aus Äthanol unter Erzielung von 11,8 g 4-Amino-2-(2-pyridinyl)-pyrimidin
in Form des Dimethansulfonats mit einem Fp. von 184 - 1860C umkristallisiert.
Gemäß dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren, wobei man
jedoch anstelle von Isonicotinamidin eine molar-äquivalente Menge des geeigneten Pyridincarboxamidins, d.h. Q-C(=NH)NHp,
verwendete, wurden die 4-Amino-2-Q-pyrimidine der Beispiele A-10 bis A-13 erhalten:
Beispiel A-10
4-Amino-2-(2-methyl-4-pyridinyl)-pyrimidin unter Verwendung
von 2-Methylisonicotinamidin.
Beispiel A-11
4-Amino-2-(3-methyl-4-pyridinyl)-pyrimidin unter Verwendung
von 3-Methylisonicotinamidin.
Beispiel A-12
4-Amino-2-(2-äthyl-4-pyridinyl)-pyrimidin unter Verwendung von 2-A'thylisonicotinamidin.
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Beispiel A-13
4-Amino-2-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-pyrimidin unter Verwendung
2,6-Dlmethylisonicotinamidin.
Beispiel A-14
_4-Amino-2-(4-pyridinyl)-6-pyrimidinol·
[alternativ als 6-Amino-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinol bezeichnet]
.
Man erhitzte eine Mischung, die 15,6 g Isonicotinamidin-hydrochlorid,
11,3 g Äthylcyanoacetat, 10,8 g Natriummethoxyd und
100 ml Äthanol enthielt, 30 Min. bei Raumtemperatur und kochte
anschließend 7 Stdn. am Rückfluß, wonach man zur Trockne eindampfte. Zu dem Rückstand gab man 100 ml Wasser und säuerte
die Mischung durch Zugabe von Essigsäure an. Man sammelte den Peststoff, trocknete bei 80°C im Vakuum, schlämmte in 100 ml
siedendem Äthanol auf und isolierte in einer Ausbeute von 9,6 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-6-pyrimidinol mit einem Pp.
von>3500C.
Beispiel A-15
4-Amino-2-(4-pyridinyl)-5-pyrimldincarbonitril·
Man fügte zu einer gerührten Lösung, die 15,8 g Isonicotinamidin-hydrochlorid,
6 g Natriummethoxyd und 200 ml Methanol enthielt, 14,2 g Äthoxymethylenmalonitril und rührte die
erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur (ca. 16 Stdn.). Man sammelte den Feststoff, wusch mit Wasser und kristallisierte
aus Methanol unter Erzielung von 20,7 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-5-pyrimidincarbonitril
mit einem Fp. von 253 - 255 C um.
Beispiel A-16
Man ließ eine Mischung, die 7 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
25 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid enthielt, über Nacht
bei Raumtemperatur stehen und brachte sie dann auf einer Heizplatte zum Sieden, bis sich sämtlicher Feststoff gelöst hatte. Man
kühlte die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und goß auf Eis.Nach dem Schmelzen des Eises wurde der weiße kristalline Fest-
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stoff gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 80°C getrocknet
und aus Äthanol unter Bildung von 3*8 g N-[2-(4-Pyridi-.
nyl)-4-pyrimidinyl!-acetamid mit einem Fp. von 218 - 2200C getrocknet.
Beispiel A-17
Man ließ eine Mischung, die 4 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
5 g n-Hexanoylchlorid und 50 ml Pyridin enthielt, über
Nacht bei Raumtemperatur stehen und goß dann auf Eis. Nachdem das Eis geschmolzen war,fügte man 10 ml teonz. Ammoniumhydroxyd
hinzu und sammelte den cremfarbenen Feststoff, wusch mit Wasser, trocknete im Vakuum und kristallisierte aus Isopropylalkohol
unter Erzielung von 6,2 g N-[2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-hexanamid
mit einem Fp. von 119 - 120°0 um.
Beispiel A-18 . ♦
2-Methyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-propanamid
Man ließ eine Mischung, die 8,6 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
50 ml Pyridin und 10 ml Isobutyrylchlorid enthielt, über
Nacht bei Raumtemperatur stehen und goß dann in eiskaltes Wasser. Man sammelte den Feststoff, wusch mit Wasser, trocknete bei
8o°C im Vakuum und kristallisierte aus Äthanol unter Erzielung von 7,9 g 2-Methyl-2-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-propanamid
mit einem Fp. von 215 - 217°C um.
Beispiel A-19
n-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrlmidinyl]-carbamat
Man beließ eine Mischung,die 9 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
10 ml n-Butylehlorformiat und Pyridin enthielt, 1 Std. in
einem Eisbad und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Man goß die Reaktionsmischung in eiskaltes Wasser. Man sammelte den
Feststoff,wusch mit Wasser, trocknete im Vakuum bei 8o°C und
kristallisierte aus Acetonitril unter Erzielung von 11,2 g n-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-carbamat mit einem Fp.
von 18O - 182°C um.
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Beispiel A-20
Rthyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrlmidinyl]-carbamat in Form des
Methansulfonats mit einem Pp. von 198 - 2000C wurde gemäß
dem in Beispiel A-19 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei
man Jedoch anstelle von n-Butylchlorformiat eine molar-äquivalente
Menge an Kthylchlorformiat verwendete und aus Äthanol umkristallisierte.
Beispiel A-21
n-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl) -4-pyrimidinyl]-carbamat-N-oxyd
[Im Hinblick auf die Definition von Q, in der vorstehenden Formel I ist ersichtlich, daß die Bezeichnung N-Oxyd, wie sie
hier und woanders zur Bezeichnung der beanspruchten erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wird, das N-Oxyd des 2-(Pyridinyl)-Substituentenjspeziell
das N-Oxyd des 2-(4-Pyridinyl)-Substituenten
in dem vorliegenden Beispiel A-21, bedeutet].
Man fügte zu einer eiskalten Lösung, die 6 g n-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl
) -4-pyrimidinyl ]-carbamat und 100 ml Chloroform enthielt, 4,9 g 85 %ige m-Chlorperbenzoesäure und ließ die erhalteneLösung
bei Raumtemperatur über Nacht; stehen. Man extrahierte die überschüssige Säure mit wäßrigem Kaliumcarbonat
und isolierte die verbliebene organische Lösung unter Erzielung von 5,8 g n-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]~
carbamat-N-oxyd, das mit 1,9 g der gleichen in einem anderen Ansatz hergestellten Verbindung vereinigt wurde und die vereinigten
7,7 g dieser Verbindung wurden ohne weitere Reinigung in dem folgenden Beispiel A-22 verwendet«
Beispiel A-22
4-Amino-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidin-N-oxyd
Man ließ eine Mischung, die 7,7 g n-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-carbamat-N-oxyd,
50 ml Äthanol und 10 ml 35 ^ige
wäßrige Natriumhydroxydlösung enthielt, bei Raumtemperatur während des Wochenendes stehen und kochte dann 4 Stdn. am Ruckfluß,
konzentrierte im Vakuum und säuerte das Konzentrat mit Essigsäure an. Man erhitzte die Mischung auf dem Dampfbad und
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machte sie durch Zugabe von Ammoniumhydroxydlösung basisch.
Man isolierte den kristallinen Feststoff, wusch mit Wasser, trocknete'bei 8o°C im Vakuum und kristallisierte aus Dimethylformamid
unter Erzielung von 5,2 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidin-N-oxyd
mit einem Pp. von 317 - 320 C um.
Ebenso wurde 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidin-N-oxyd nach
dem vorstehenden Verfahren von Beispiel A-22 hergestellt, wobei jedoch anstelle von n-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-carbamat-N-oxyd
eine molar-äquivalente Menge an N-[2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-acetamid-N-oxyd
oder Sthyl-N-[2-(4-pyridinyl )-4-pyrimidinyl] -carbamat-N-oxyd verwendet wurde.
Beispiel A-23
N-(1,1-Dirnethyläthyl)-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin
[alternativ als 4-tert.-Butylamino—2-(4-pyridinyl)-pyrimidin
bezeichnet] . "
Man kochte eine Mischung, die 10,2 g 4-Chlor-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
15 ml tert.-Butylamin und 50 ml Äthanol enthielt,
4 Stdn. am Rückfluß und konzentrierte anschließend zur Entfernung
des Lösungsmittels und anderer flüchtiger Materialien
im Vakuum. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und einer wäßrigem Ammoniumhydroxydlösung verteilt. Die Chloroformschicht
wurde abgetrennt und das Chloroform im Vakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Äther, der 2 bis 5 % (V/V) Methanol
enthielt, gelöst und die Lösung wurde durch eine Siliciumdioxydgelsäule gegeben. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung
der Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan unter Erzielung von 7,1 g N-(1,1-Dimethyläthyl)-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin
mit einem Fp. von 202 - 204°C kristallisiert.
Beispiel A-24
N,6-Dimethyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin mit einem Fp. von
145 - 146°C wurde unter Erzielung einer Menge von 7,6 g
nach dem in Beispiel A-24 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 8 g 4-Chlor-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin, 15 ml
40 $igem wäßrigen Methylamin, 50 ml Äthanol und einer Rückflußdauer
von 2 Stdn. und durch Umkristallisation aus Äthyl-n~hexan
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erhalten.
Beispiel A-25
4-Amino-6-n-propyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin wurde gemäß
den In den Beispielen A-5, A-6 und A-7 beschriebenen Verfahren
hergestellt, wobei man von einer molar-äquivalenten Menge 6-n-Propyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinol anstelle von
6-Methyl-2-(4-pyridinyl)—4-pyrimidinol unter Bildung von
4-Chlor-6-n-propyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin, 4-Hydrazino-6-npropyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin
und 4-Amino-6-n-propyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin ausging.
Beispiel A-26
wurde nach dem in Beispiel A-21 beschriebenen Verfahren
hergestellt, wobei man eine molar-äquivalente Menge an N-[2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-acetamid anstelle von
n-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-carbamat verwendete.
Beispiel A-27
A'thyl-N- [ 2- (4-pyridinyl) -4-pyrimidinyl ] -carbamat-N-oxyd wurde
nach dem in Beispiel A-21 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei man eine molar-äquivalente Menge an Äthyl-N-[2-(4-pyridinyl)
-4-pyrimidinyl]-carbamat anstelle von n-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl )-4-pyrimidinyl]-carbamat verwendete.
Indem man anstelle von tert.-Butylamin eine molar-äquivalente
Menge eines geeigneten Amins der Formel H2NR verwendete, wurden
nach dem in Beispiel A-2J beschriebenen Verfahren die Verbindungen
der Beispiele A-28 bis A-31 erhalten:
Beispiel A-28
N-Äthyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin unter Verwendung von
Äthylamiη.
Beispiel A-29
Beispiel A-29
N-(2-Hydroxyäthyl)-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin unter Verwendung
von 2-Hydroxyäthylamin.
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Beispiel A-30
N-Isopropyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin unter Verwendung
von Isöpropylamin.
Beispiel A-31
Beispiel A-31
tert.-Buty1-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-carbamat wurde
gemäß dem in Beispiel A-19 beschriebenen Verfahren erhalten,
wobei man anstelle von n-Butylchlorformiat eine molar-äquivalente
Menge an tert.-Butylazidoformiat verwendete.
B) N-IU-N-R) 1 -N' -R-N' - Γ 2-0,-5-R 1 - 6-R 2-4-Pyrimidinyl ] -harnstoffe
und deren Analoga
Beispiel B-1
N-Äthyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
Man fügte zu 200 ml Dimethylsulfoxyd 5 g einer 57 ^igen
(Gew./Gew.) Natriumhydridöldispersion (gemäß der vorliegenden und nachfolgenden Verwendung gleichbedeutend mit 57 % NaH,
dispergiert in Mineralöl). Zu dieser Mischung fügte? man bei
Raumtemperatur unter Rühren 17 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrlmidin
und setzte das Rühren fort, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte, wobei man eine Lösung des Natriumsalzes der genannten
4-Aminoverbindung erhielt. Zu der gerührten Mischung fügte man tropfenweise 7,1 g Äthylisocyanat, wobei die Reaktionstemperatur
auf 450C anstieg. Die Reaktionsmischung wurde während
weiterer 60 Min. nach der Zugabe des Isocyanats gerührt und man ließ sie dann über Nacht (ca. 16 Stdn.) bei Raumtemperatur
stehen. Man goß die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser und rührte bis das Eis geschmolzen war. Man
sammelte den Niederschlag, wusch nacheinander mit Wasser und Acetonitril, trocknete bei 8o°C im Vakuum, kristallisierte
aus Äthanol um, wusch mit Äther und trocknete im Vakuum bei 80°C unter Erzielung von 17 g N-Äthyl-N1-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
mit einem Pp. von >3000C nach einer Verfestigung
bei 233°C.
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26G9208
N-Isopropyl-N*-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde in einer Menge von 17 g mit einem Fp. von 220 ->300°C
nach dem in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 17 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin, 8,5 g
Isopropylisocyanat, 200 ml Dimethylsulfoxyd, 5 g einer 57
Natriumhydridöldispersion hergestellt, wobei man jedoch das Stehenlassen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht
unterließ.
N-n-Propyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde in einer Menge von 18,5 g mit einem Fp. von 233 bis>300°C
gemäß dem in Beispiel B-2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 17 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin, 8,5 g
n-Propylisocyanat, 200 ml Dimethylsulfoxyd und 5 g einer 57 $igen
Natriumhydridöldispersion hergestellt.
N-Methyl-N'-f2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde in einer Menge von 17*5 g mit einem von 273 bis>
300 C gemäß dem in Beispiel B-2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung
von 17 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin, 5,7 g
Methylisocyanat, 200 ml Dimethylsulfoxyd und 5 g einer 57 ^igen
Natriumhydridöldispersion hergestellt.
N-tert^Butyl-N'^-^-pyridinyl^-pyrimidinyll-harnstoff
Man erhitzte eine Mischung, die 8,6 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
6,2 g tert.-Butylisocyanat und 700 ml Xylol enthielt,
unter Rückfluß während 144 Stdn. und ließ dann auf Raumtemperatur
abkühlen. Der Niederschlag wurde gesammelt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit dem
gesammelten Niederschlag vereinigt und aus Methanol unter Erzielung von 7,6 g N~tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]·
harnstoff mit einem Fp. von >350°C umkristallisiert.
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Man fügte zu einer warmen Suspension, die 139 g N-tert.-Butyl-N1-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
in einem Liter Isopropylalkohol enthielt, 43 ml konz. Salzsäure. Man kühlte die erhaltene Lösung in Eis. Man isolierte den Niederschlag,
wusch nacheinander mit kaltem Isopropanol und dann mit Äther, kristallisierte aus 625 ml 95 ^igem Äthanol unter Verwendung
von Entfärbungskohle um und trocknete das umkristallisierte Material im Vakuum bei 6o°C unter Erzielung von 117 g
N-tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harns tof fhydrochlorid
mit einem Fp. von 1920C unter Zersetzung.
N-tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde wie folgt hergestellt:
Man wusch einen Anteil von 59 g einer 50 ^igen Natriumhydridöldispersion
unter Stickstoff mit 200 ml η-Hexan und trennte durch Dekantation ab. Zu dieser öldispersion fügte man 2 1
Dimethylsulfoxyd und anschließend durch portionsweise Zugabe während 15 Min. 172 g 4-Amino-2-C4-pyridinyl)-pyrimidin. Man
rührte die erhaltene Mischung 2 !Stdn., wobei die Wasserstoffentwicklung
zum überwiegenden Teil nachgelassen hatte. Man fügte zu der gerührten Mischung tropfenweise während eines
Zeitraumes von 15 Min. eine Lösung, die 100 g tert.-Butyl-isocyanat
in 150 ml Dimethylsulfoxyd enthielt. Die exotherme Reaktion ließ die Reaktionstemperatur auf 45°C ansteigen.
Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stdn. gerührt und in 10 1 Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde 30 Min. gerührt. Der
Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 243 g Produkt getrocknet. Dieses
Material wurde in 10 1 siedendem absoluten Äthanol gelöst, heiß filtriert, das Filtrat in einem Eisbad gekühlt und das kristalline
Produkt gesammelt und nacheinander mit kaltem Äthanol und Äther unter Erzielung von'215 g N-tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl
)-4-pyrimidinyl]-harnstoff gewaschen.
Man behandelte eine Lösung von 99g N-tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)
-4-pyrimidinyl] -harnstoff in 1 1 95 tigern Äthanol mit
36 g 98 $iger Methansulfonsäure. Der Niederschlag wurde unter
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Erzielung von 113 g N-tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoffmethansulfonat
gesammelt. Bei der Behandlung dieses Salzes mit Wasser bildete sich momentan eine Lösung,
jedoch fand dann eine starke Niederschlagsbildung statt. Offensichtlich wandelte sich das Salz in die Form der freien
Base um. Das vorstehend genannte Hydrochloridsalz wandelt sich auch in die Form der freien Base allein in Wasser um. Eine Probe
der Form der freien Base wurde rasch in 85 ^iger Milchsäure
unter leichtem Erwärmen zur Bildung einer Lösung des Lactatsalzes von N-tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
gelöst. Beim Verdünnen dieser Lösung mit Wasser bildete sich kein Niederschlag.
N-n-Hexyl-N'-^-^-pyridinyl^-pyrimidinyll-harnstoff
wurde in einer Menge von 14,5 g mit einem Fp. von 168 - 1690C
gemäß dem in Beispiel B-2 beschriebenen Verfahren ^nter Verwendung
von 17 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin, 12,7 g n-Hexyl-isocyanat, 200 ml Dimethylsulfoxyd und 5 g einer 57 $igen
Natriumhydridöldispersion erhalten.
N-Cyclohexyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde in einer Menge von 19,5 g mit einem Fp. von 253 bis
^3000C gemäß dem in Beispiel B-2 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung von 17 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin, 12,5 g
Cyclohexyl-isocyanat, 200 ml Dimethylsulfoxyd und 5 g einer 57 $igen Natriumhydridöldispersion hergestellt.
Beispiel B-8 ■
Man rührte eine Mischung, die 8,6 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
7,2 g n-Butylisocyanat, 100 ml Dimethylsulfoxyd und 2,5 g einer 57 $igen Natriumhydridöldispersion enthielt, 1 std.
in einem Eisbad und dann 2 Stdn. bei Raumtemperatur. Da, wie sich aufgrund der Dünnschicht-chromatographischen Analyse zeigte, keine
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Reaktion stattgefunden hatte, wurde auf einem Dampfbad unter Rühren erwärmt, wobei eine heftige Wasserstoffentwicklung
unter Erzielung einer klaren Lösung stattfand. Diese Reaktionsmischung ließ man bei Raumtemperatur 2 Stdn. stehen und goß
dann in eiskaltes Wasser. Man sammelte den weißen Peststoff, wusch nacheinander mit Wasser und Äther, trocknete bei 80°C
im Vakuum und kristallisierte unter Erzielung von 5*6 g
N-n-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl!-harnstoff mit
einem Pp. von 210 - 212°C aus Äthanol um.
Man stellte 3,4 g N-n-Butyl-N'-[2-(>-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
mit einem Fp. von 18O - 182°C gemäß dem in Beispiel B-8 beschriebenen Verfahren her, wobei man 8,8 g 4-Amino-2-(5-Pyridinyl)-pyrimidin,
5»1 g n-Butyl-isocyanat, 2,4 g
einer 57 $igen Natriumhydridöldispersion und 100 ml Dimethylsulfoxyd
sowie eine Reaktionszeit von 5 Stdn. bei Raumtemperatur unter Rühren verwendete und anschließend über Nacht
(ca. 16 Stdn,) stehen ließ, die Reaktionsmischung in Wasser goß, die Mischung mit Essigsäure ansäuerte, den Feststoff
sammelte, den Feststoff mit Wasser wusch und ihn aus Isopropanol
umkristallisierte.
Beispiel B-10
Man stellte 11,2 g N-tert.-Butyl-Nf-[2-(5-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]
-harnstoff mit einem Fp. von 260 - 261°C gemäß dem in Beispiel B-9 beschriebenen Verfahren her, wobei man 8,6 g
4-Amino-2-(3-pyridinyl)-pyrimidin, 2,4 g einer 57 #igen
Natriumhydridöldispersion, 50 ml Dimethylsulfoxyd, 5 g tert.-Butylisocyanat
verwendete und ebenfalls die Reaktionsmischung unter Rühren auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von
500C während 30 Min. erhitzte und das feste Produkt nicht umkristallisierte,
jedoch mit Wasser wusch und im Vakuum bei 800C trocknete.
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Beispiel B-11
N-Isopropyl-N'-[2-(3-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
Man rührte eine Mischung, die 4,8 g einer 57 ^igen Natriumhydridoldispersion,
17*2 g 4-Amino-2-(3-pyridinyl)-pyrimidin
und 100 ml Dimethylsulfoxyd enthielt, 25 Min. und fügte zu
dieser Mischung 10 g Isopropylisocyanat, rührte die erhaltene Mischung 5 Stdn. und goß dann in eiskaltes Wasser. Die Mischung
wurde durch Zugabe von Essigsäure sauer gemacht. Der Peststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und η-Hexan gewaschen
und dann aus Äthanol unter Erzielung von 17*9 S N-Isopropyl-N1-[2-(3-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff mit
einem Pp. von 224 - 225°C umkristallisiert,
Beispiel B-12
Man stellte 11,5 g N-Kthyl-N1 -[2-(3-pyridlnyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
mit einem Fp. von 220 - 2220C gemäß dem in Beispiel
B-8 beschriebenen Verfahren her, wobei man 15 g 4-Miino-2-(3-pyridinyl)-pyrimidin,
75 ml Dimethylsulfoxyd, 15 ml ftthylisocyanat und 4,8 g einer 57 $igen Natriumhydridoldispersion
sowie eine Reaktionszeit von 4 Stdn. bei Raumtemperatur unter Rühren verwendete und dann die Reaktionsmischung über Nacht
bei Raumtemperatur stehen ließ.
Beispiel B-13
N-tert.-Butyl-N'-[5-methyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidin]-harnstoff
Man rührte eine Mischung, die 9,3 g 4-Amino-5-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
2,4 g einer 57 ?£igen Natriumhydridoldispersion, 5,6 g tert.-Butylisocyanat und 100 ml Dimethylsulfoxyd enthielt,
auf einem Wasserbad bei 50°C während 6 Stdn. und goß dann in 600 ml eiskaltes Wasser. Zu der Mischung fügte man 6 ml Eisessig.
Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol unter Erzielung von 10,4 g N-tert.-Butyl-N'-[5-methyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidin]-harnstoff
mit einem Fp. von 227 - 228°C unter Zersetzung umkristallisiert.
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Beispiel B-14
Man stellte 18,6 g N-tert.-Butyl-N*-[2-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyll-harnstoff
mit einem Fp. von 223 - 2250C gemäß dem in
Beispiel B-13 beschriebenen Verfahren her, wobei man 17*2 g
4-Amino-2-(2-pyridinyl)-pyrimidin, 4,8 g einer 57 ^igen Natriumhydridöldispersion,
10 g tert.-Butylisocyanat, 200 ml Dimethylsulfoxyd sowie eine· Reaktionszeit von 7 Stdn. auf einem Wasserbad bei 500C verwendete, die Reaktionsmischung in 500 ml
eiskaltes Wasser goß, 8 ml Eisessig zufügte, den weißen Niederschlag sammelte,ihn nacheinander mit Wasser und Äther wusch und·
dann aus Isopropylalkohol umkristallisierte.
Beispiel B-15
Ν,Ν-Diäthyl-N'-f 2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
Man rührte eine Mischung, die 17,2 g 4-AmIno-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin,
4,8 g einer 57 #igen Natriumhydridöldispersion und 75 ml Dimethylsulfoxyd enthielt, 30 Min. bei Raumtemperatur
und fügte dann 16 g Ν,Ν-Diäthylcarbamylchlorid tropfenweise
unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad zu. Nach Beendigung dieser Zugabe wurde die Reaktionsmischung; in einem Eisbad
3 Stdn. und dann bei Raumtemperatur 1 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde dann in eiskaltes Wasser gegossen, wobei sich lediglich ein geringer Teil des Feststoffes abschied. Die wäßrige
Mischung wurde durch Zugabe einer Ammoniuiaiiydroxydlösung basisch
gemacht und die basiashe Mischung wurde mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wurde im Vakuum unter Erzielung eines öligen Rückstandes konzentriert, der mit Ither behandelt wurde.
Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, Mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet. Der Feststoff
wurde dann mit siedendem Äthanol behandelt, unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat zur Trockne unifcer Erzielung von
4,8 g N,N-Diäthyl-N'-[2-(4^pyridinyl)-4-pyirimidinyl]-harnstoff
mit einem Fp. von 165 - 1660C konzentrierte..
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Beispiel B-16
N-[2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
Man rührte eine Mischung, die 12 g 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin, 3,2 g einer 57 i^igen Natriumhydridöldispersion
und 75 nil Dimethylformamid enthielt, bis zur Beendigung der
Reaktion. Dann fügte man 12,2 g 1,1'-Carbonyldiimidazol zu und rührte die Mischung 45 Min.. Man fügte zu der Reaktionsmischung, die N-[2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
enthielt, 15 g Ammoniumacetat und anschließend 10 ml einer 30 ^igen wäßrigem Ammoniumhydroxydlösung und setzte
das Rühren der Mischung bei Raumtemperatur über Nacht fort. Man destillierte das Dimethylformamid im Vakuum ab und
verdünnte das verbliebene Material mit Wasser. Man sammelte den Feststoff, wusch mit Wasser und trocknete bei 8o°C im
Vakuum und kristallisierte dann dreimal aus Dimethylformamid-Äthanol
unter Erzielung von 3*9 S N-[2~(4-p.yridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
mit einem Pp. von 3000C um.
Beispiel B-17
N-(3-Amyl)-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
Man rührte eine Mischung von 4,8 g einer 57 ^igen Natriumhydridöldispersion,
75 nil Dimethylformamid und 17 S 4-Amino~2-(4-pyridinyl)-pyrimidin
bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung. Diese Lösung wurde dann langsam zu einer gerührten
Lösung, die 19*5 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und 75 ml Dimethylformamid
enthielt, zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 30 Min. gerührt. Dann wurden zu dieser Mischung 10,2 g
3-Amylamin (gleichbedeutend mit 3-Aminopentan) zugegeben, die erhaltene Reaktionsmischung wurde 2 Stdn» gerührt, es wurde
10 ml Essigsäure zugeführt und die Mischung in eiskaltes Wasser gegossen. Man sammelte den Feststoff, wusch nacheinander mit
Wasser und Äther und trocknete dann bei 8o°C im Vakuum unter Erzielung von 25,3 g N-(3-Amyl)-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]
-harnstoff mit einem Fp. von 206 - 2090C.
Diese Verbindung wurde wie folgt in ihr DImethansulfonatsalz
übergeführt. Die Verbindung wurde in 300 ral siedendem Äthanol
gelöst und filtriert. Zu dem heißen Filtrat wurden 13 g Methan-
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-29- Ü6U9208
sulfonsäure zugegeben und man ließ die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur stehen. Man sammelte den erhaltenen weißen
Niederschlag, wusch nacheinander mit Äthanol und Äther, trocknete bei 800C im Vakuum und erhielt 17,2 g N-(5-Amyl)-Nf-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
in Form des Dirnethansulfonats mit einem Pp.. von 147 - 149°C.
Beispiel B-I8
N-tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimldinyl]-harnstoff-N-oxyd
Man rührte eine Mischung, die 15 g N-tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff,
15 g 85 <&ige m-Chlorperbenzoesä'ure
und 500 ml Chloroform enthielt, bei Raumtemperatur während 5 Stdn. und dampfte zur Trockne ein. Man rührte den Rückstand
mit 20 ml einer 10 ^igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung. Man sammelte den gelben Feststoff, wusch mit Wasser und trocknete
bei 80 C im Vakuum, digerierte mit siedendem Äthanol, sammelte und trocknete bei 8o°C im Vakuum, wobei man 13,1 g N-tert.-Butyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff-N-oxyd
mit einem Fp. von>5000C unter Zersetzung erhielt.
Alternativ wurde N-tert.-Butyl-N1-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff-N-oxyd
gemäß dem Verfahren von Beispiel B-2 unter Verwendung einer molar-äquivalenten Menge an 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin-N-oxyd
(siehe Beispiel A-22 bezüglich der Herstellung) anstelle von 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin
und einerrnolar-äquivalentenMenge an tert.-Butylisocyanat anstelle
von Isopropylisocyanat.
Beispiel B-19
N-Isopropyl-N'-r2-(4-pyridinyl)-4-pyrimldinyl]-harnstoff-N-oxyd
Man fügte zu einer gerührten Mischung, die 10,2 g N-Isopropyl-N1-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
und 500 ml Chloroform enthielt, 8 g 85 ^ige m-Chlorperbenzoesäure und
ließ die erhaltene Lösung 4 Stdn. bei Raumtemperatur stehen. Zu der Reaktionsmischung fügte man 100 ml einer 10 $igen wäßrigen
Kaliumcarbonatlösung und rührte die Mischung 50 Min.. Man sammelte
den gelben Feststoff und wusch mit Wasser. Man trennte die
b 0 9 B 3 B / 0 0 ß 2
Chloroformschicht ab,dampfte im Vakuum ein und vereinigte den Rückstand
mit dem vorstehenden gelben Peststoff. Die vereinigten Feststoffe wurden in 150 ml Isopropylalkohol suspendiert und
es wurde 5 g Methansulfonatsäure zugegeben und die Mischung unter Bildung einer klaren Lösung erhitzt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur
schied sich ein kristalliner Peststoff ab, der gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 80 C getrocknet
wurde, wobei man 12,7 g N-Isopropyl-N1-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidin]-harnstoff-N-oxyd
in Form des Methansulfonats mit einem Pp. von 125 - 150°C erhielt.
Unter Befolgung des in Beispiel B-2 beschriebenen Verfahrens,
wobei man jedoch anstelle von 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin
eine molar-äquivalente Menge des geeigneten 4-Amino-2-(4-pyridinyl)
-5-R1-6-Rp-pyrimidins und anstelle von Isopropylisocyanat
eine molar-äquivalente Menge an tert.-Butyl-isocyanat verwendete,
wurden die Verbindungen der Beispiele B-20 bis B-23 erhalten.
Beispiel B-20
N-tert.-Butyl-N'-[6-methyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
unter Verwendung von 4-Amino-6-methyl-2-(4-pyridinyl)-pyriraidin.
Beispiel B-21
N-tert.-Butyl~N'-[6-n-propyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
unter Verwendung von 4-Amino-6-n-propyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin.
Beispiel B-22
N'-[5-A* thyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-N-(tert.-butyl)-harnstoff
unter Verwendung von 4-Amino-5-äthyl-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin.
Beispiel B-23
N' -[ 5-Cyano-2- (4-pyridinyl) -4-pyriniidinyl] -N- (tert. -butyl) -harnstoff
unter Verwendung von 4-Amino-5-cyano-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin.
b Q 9 B 3 8 / 0 9 6 2
Unter Befolgung des in Beispiel B-17 beschriebenen Verfahrens,
wobei man zuerst ein N-R-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin in Form von dessen N-Natrlumsalz mit 1,1'-Carbonyldiimidazol
unter Bildung von N-R-N-[2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
und dann dieses 1-Carboxamid mit einer molaräquivalenten Menge des geeigneten Amins (R-JlJNH) anstelle von
3-Amylamin umsetzte, erhielt man die Verbindungen der Beispiele B-24 bis B-35.
Beispiel B-24
Ν,Ν,Ν'-Trimethyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff,
wobei man zuerst N-Methyl-2-(4-pyrldinyl)-4-pyrimldinamin unter Bildung von N-Methyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
verwendete und dann dieses mit Dimethylamin umsetzte.
Beispiel B-25
N'-Sthyl-N-isopropyl-N1-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimldinyl]-harnstoff,
wobei man zuerst N-Kthyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin
unter Erzielung von N-Sthyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
verwendete und dann dieses mit Isopropylamin umsetzte.
BeisDiel B-26
N-Äthyl-N'-isopropyl-N-methyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff,
wobei man zuerst N-Isopropyl-2-(4-pyrldinyl)-4-pyrimidinamin unter Bildung von N-Isopropyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl
]-imidazol-1-carboxamid verwendete und dann dieses mit N-Äthyl-N-methylamin umsetzte.
Beispiel B-27
N'-tert.-Butyl-N-äthyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde hergestellt, indem man zuerst N-tert.-Butyl-2-(4-pyridinyl)
-4-pyrimidinamin unter Bildung von N-tert.-Butyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrlmidinyl]-imidazol-1-carboxamid
verwendete und dann dieses mit Sthylamin umsetzte.
B0 9B38/0962
Beispiel B-28 N-tert.-Butyl-N'-methyl-NT-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde erhalten, indem man zuerst N-Methyl-2-(4-pyridinyl
)-4-pyrimidinamin unter Bildung von N-Methyl-N[2-(4- pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
verwendete und dann dieses mit tert.-Butylamin umsetzte.
Beispiel B-29 N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-methyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde erhalten, indem man zuerst N-Methyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin unter Bildung von N-Methyl-N-[2-(4-pyridinyl·)·
4-pyrimidinyl]-imidazo1-1-carboxamid verwendete und dann
dieses mit 2-Hydroxyäthylamin umsetzte.
Beispiel B-30 N1-Sthyl-N,N-bis-(2-hydroxyäthyl)-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]
-harnstoff wurde erhalten, indem man zuerst N*-Sthyl-2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin
unter Bildung von N-Äthyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
verwendete und dann dieses mit N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin umsetzte.
Beispiel B-31
Man erhielt N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N1-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl
!-harnstoff,indem man zuerst 2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinamin
unter Bildung von N-[2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
verwendete und dann dieses mit N,N-Bis-(2-hydroxyäthylamin) umsetzte.
Beispiel B-^2
N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N' -methyl-N' -[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl
]-harnstoff wurde erhalten, indem man zuerst N-Methyl-2-(4-pyridinyl)
-4-pyrimidinamin unter Bildung von N-Methyl-N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
verwendete und dann dieses mit N,N-Bis-(2-hydrqxyäthyl)-amin umsetzte.
609838/0962
Beispiel B-33
N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-N!-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]
-harnstoff wurde in einer Menge von 5*8 g mit einem Fp.
von 2330C erhalten, indem man zuerst 8,5 g 2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinamin,
2,5 g 50 #iges Natriumhydrid dispergiert in Mineralöl und 75 ml Dimethylformamid und 9 g 1,1'-Carbonyldiimidazol
in 30 ml Dimethylformamid verwendete und dann die. erhaltene
Reaktionsmischung, die N-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
enthielt, mit 4,8 g N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-amin umsetzte.
Beispiel B-34
Man erhielt N-Cyclopropyl-N1 -[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]--harnstoff,
indem man zuerst 2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinamin unter Bildung von N-[2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
verwendete und dann dieses mit Cyclopropylamin umsetzte.
Beispiel B-35
Man erhielt N-Cyclopentyl-Nf-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff,
indem man zuerst 2-(4-Pyridinyl)~4-pyrimidinamin unter Bildung von N-[2-(4-Pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-imidazol-1-carboxamid
verwendete und dann dieses mit Cyclopentylamin umsetzte.
Gemäß dem in Beispiel B-2 beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch anstelle von 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin eine
molar-äquivalente Menge an geeignetem 4-Am±no-2-Q-pyrimidin
und anstelle von Isopropylisocyanat eine molar-äquivalente Menge an tert.-Butyl-isocyanat verwendete, wurden die Verbindungen
der Beispiele B-36 bis B-41 erhalten.
Beispiel B-36
N-Allyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff wurde unter
Verwendung von 4-Amino-2-( 4-pyridinyl )-pyrirnidin und Allylisocyanat
erhalten.
Beispiel B-37
Beispiel B-37
N- (2-Methyl-2-propenyl)-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde unter Verwendung von 4-Amino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin
und 2-Methyl-2-propenyl-isocyanat erhalten.
BO9838/0962
Beispiel B-?8
N-tert.-Butyl-N1-[2-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde unter Verwendung von 4-Amino-2-(2-methyl-4-pyridinyl)· pyrimidin und tert.-Butyl-isocyanat erhalten.
Beispiel
3-39
N-tert.-Butyl-N'-[2-(3-methyl-4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde unter Verwendung von 4-Amino-2-(j5-methyl-4-pyridinyl)-pyrimidin
und tert.-Butyl-isocyanat erhalten.
Beispiel B-40
N-tert.-Butyl-N'-[2-(2-äthyl-4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde unter Verwendung von 4-Amino-2-(2-äthyl-4-pyridinyl)-pyrimidin
und tert.-Butyl-isocyanat erhalten.
Beispiel B-41
N-tert.-Butyl-N1-[2-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
wurde unter Verwendung von 4-Amino-2-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-pyrimidin
und tert.-Butyl-isocyanat erhalten.
Beispiel B-42
N-[ -M-Bis-ChydroxymethylJ-äthylj-N* -[2- (4-pyridinyl) -4-pyrimidinyl
]-harnstoff. Man rührte eine Mischung, die 12,9 g (4-Pyridinyl)-4-pyrimidinamin,
3,8 g 50 ^iiges Natriumhydrid, dispergiert in Mineralöl, und 100 ml Dimethylformamid enthielt, 25 Min.
bei Raumtemperatur und fügte die Reaktionsmisehung langsam unter Rühren zu einer Lösung, die 13*2 g 1,1'-Carbonyldiimidazol
in 50 ml Dimethylformamid enthielt. Zu der Reaktionsmisehung
fügte man 5,1 g Essigsäure und anschließend 8,2 g 2-Amino-2-methylpropan-1,3-diol.
Die erhaltene Reaktionsmisehung wurde bei Raumtemperatur 72 Stdn. gerührt und dann mit Wasser verdünnt.
Man sammelte den erhaltenen Peststoff und kristallisierte ihn aus Dimethyliormamid-Ä'thanol unter Bildung von 10,9 g N-[1,1-Bis-(hydroxymethyl)-äthyl]-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff
mit einem Pp. von 205 - 208°C unter Zersetzung um.
609838/0962
Die anti-allergische Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde bestimmt, indem man ihre Wirksamkeit als Inhibitoren
für die Freisetzung von Beschleunigern bzw. Vermittlern allergischer Reaktionen durch die nachstehend beschriebene Methode
der IgE-vermittelten passiven kutanen Anaphylaxie (PCA) zeigte
(IgE ist die Abkürzung für Immunoglobulin E, den Zellensensibilisierenden
Antikörper). Man injizierte intradermal Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von jeweils 70 bis 90 g
mit mehrfachen Reihenverdünnungen von IgE 4-8 Stdn. vor Verabreichung
des Wirkstoffes. Die Ratten wurden über Nacht (ca. 17 Stdn.) vor der Verabreichung des Wirkstoffes nüchtern gehalten.
Jeder untersuchte Wirkstoff wurde oral in einer Dosis von 100 mg/kg jeder der vier Ratten verabreicht. Sechs weitere
Ratten wurden als Kontrollgruppe beobachtet. Eine Stunde nach der Verabreichung des Wirkstoffes wurden intravenös 10 mg/kg
Ei-Albumin zusammen mit 17 mg/kg Evans Blue verabreicht j J>0 Min.
später wurden die Ratten durch Cervical-Fraktur getötet, die i.d. injizierte Haut wurde gewendet und es wurde der Mittelwert
von zwei senkrechten Durchmessern einer jeden blauen Fläche aufgezeichnet.
Die Mittelwerte der Durchmesser wurden.gegen den reziproken Wert der Verdünnung des Antikörpers in der Kontrollgruppe
auf halb-logarithmischem Papier aufgezeichnet und es wurde die geeignetste Linie durch die Punkte für die Kontrollratten
gezogen und die geeignetste parallele Linie zu der Kontrolllinie für jeden untersuchten Wirkstoff aufgezeichnet. Die
Vergleichsaktivität des Wirkstoffes wird durch den Grad der Verschiebung nach rechts von den Kontrollen ermittelt, d. h.
durch das Verhältnis R von
reziproker Wert der Antikörper-Verdünnung, die erforderlich
ist für 0 mm Durchmesser in der Kontrollgruppe
reziproker Wert der Antikörper-Verdünnung, die erforderlich ist für 0 mm Durchmesser in der medizinisch behandelten
Gruppe
Die Ergebnisse werden wie folgt interpretiert:
609 8 3 8/0962
- 256 -
R(= Grad der Verschiebung Interpretation der
nach rechts) Aktivität des Wirkstoffes
1,0 - 2,0 inaktiv
2-4 schwach
4-8 mäßig
> 8 stark
Bei der Untersuchung nach dem vorstehenden Verfahren wiesen die Verbindungen der Formel I R-Werte von
> 2 auf, wobei die aktiveren und bevorzugten Verbindungen R-Werte von
>8 und >1O besaßen.
Die aktiveren und bevorzugten Verbindungen wurden weiterhin bei mehrfachen Dosen, d.h. 100, 25, 6,2 und 1,6 mg/kg durch
die IgE-vermittelte PCA an Ratten untersucht. Das Testverfahren
für jede Dosis ist das gleiche wie vorstehend angegeben, mit Ausnahme der Interpretation der Ergebnisse. Wenn zwei oder mehr
Dosen einer Verbindung Empfindlichkeitslinien (Durchmesser gegen AntikörperverdUnnung) aufweisen, die zueinander und zu den
Kontrollen parallel sind, wird die Wirksamkeit einer derartigen Verbindung ausgedrückt durch d(Ab)-,, d.h. die Dosis eines Wirkstoffes,
die eine Verdreifachung der Konzentration der Antikörperverdünnung für die Kontroll-Ratten erforderlich machen
würde, um die gleiche Empfindlichkeitslinie wie für die medizinisch behandelten Ratten zu erreichen. Der d(Ab),-Wert
wird wie folgt berechnet: Die "R"-Werte werden gegen die Dosen in mg/kg auf ein log-log-Papier aufgetragen. Man zieht die
geeignetste Linie durch die Punkte und entnimmt eine Dosis in mg/kg, die R=5 entspricht, als d(Ab),. Die vorstehend als bevorzugt
angegebenen Ausführungsformen bzttf. Verbindungen zeigten
bei einer Untersuchung nach diesem Verfahren d(Ab)-,-Werte im
Bereich von ca. 2 - 12, wobei die Verbindung umso wirksamer ist je niedriger der Wert ist.
Die tatsächliche Bestimmung der numerischen antiallergischen Daten, die für eine spezielle erfindungsgemäße Verbindung bezeichnend
sind, läßt sich rasch gemäß den vorstehenden Standard-
609838/09 6 2
Testverfahren von mit pharmakologischen Testverfahren vertrauten Technikern ohne langwierige Untersuchungen durchführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gewöhnlich verwendungsbereit
gemacht werden, indem man unter sterilen Bedingungen eine Salzform der Verbindungen in Wasser (oder einer äquivalenten
Menge einer nicht-toxischen Säure, wenn die freie Base verwendet wird) oder in einem physiologisch verträglichem wäßrigen
Medium wie einer Salzlösung löst und in Ampullen für die intramuskuläre Injektion lagert. Alternativ
können sie in eine Einheitsdosierungsform wie Tabletten oder
Kapseln für die orale Verabreichung, entweder allein oder in Kombination, mit geeigneten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat,
Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Akaziengummi bzw. Gummiarabicum und dgl. eingebracht werden. Die
Verbindungen können auch für die orale Verabreichung in wäßrigem Alkohol, Glykol oder öllösungen oder Öl-Wasser-Emulsionen
in der gleichen Weise wie bei der Herstellung herkömmlicher medizinischer Substanzen formuliert werden.
609838/0962
Claims (1)
- -38- 26Ü9208Patentansprüche1.) Verbindung der Formel I, worin Q 4- oder 5- oder 2-Pyridinyl oder 4- oder J5- oder 2-Pyridinyl mit 1 oder 2 Niedrigalkyl-Substituenten oder ein N-Oxyd hiervon bedeutet-, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Cyano bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrighydroxy^alkyl oder Niedrig-dihydroxyalkyl bedeutet, R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrig-hydroxyalkyl, Niedrig-alkenyl oder Niedrig-cycloalkyl bedeutet oder ein Säureadditionssalz hiervon,2.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R, R1 und Rg Jeweils Wasserstoff bedeuten.3») Verbindung gemäß Anspruch 2, worin Q 4-pyridinyl oder 5-Pyridinyl und R- und R^ Jeweile Wasserstoff oder Niedriga^kyl bedeuten.4.) N-Ä thyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidiny1]-harns to ff, 5.) N-Methyl-N'-[2^(4-pyridinyl)«4-pyrimidinyl]-harnstoff, 6.) N-n-Propyl-N1-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff. 7.) N-Isopropyl-N'-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff. 8,) N-tert.-Butyl-N1-[2-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-harnstoff.9f) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, oder eines Säureadditionssalzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimldin der Formel II, worin Q, R, R1 und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer der folgenden Verbindungen als Carbamylierungsmittel umsetzt j einem Isocyanat der Formel R^N=C=O, worin Rh Niedrigalkyl, Niedrigelkenyl oder Niedrigcycloalkyl bedeutet, um eine Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet und R^ dem6 0 9 8 3 8/0962- 26Q9208Isocyanat entspricht,, zu bilden; einem Carbamylhalogenid der Formel R-JRuNC-C=O) -Halogenid, worin R_ Niedrigalkyl bedeutet und TU Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigcycloalkyl bedeutet, um eine Verbindung der Formel I, worin R-. und R2, dem Carbamylhalogenid entsprechen, zu bilden, oder 1,1 '-Caibony^diimidazol, um ein N-(2^Q-5-R1-6-R2-4-Pyrimidinyl)-N-R-imidazol-1-cärfe^:amid zu bilden und dann dieses 1-Carboxamid mit einem Amin der Formel R-JUNH umsetzt, um eine Verbindung der Formel I, worin R-, und Rji, dem Amin entsprechen, zu bilden und gewünschtenfalls, wenn Q in Formel II eine andere Bedeutung als Pyridinyl-N-oxyd besitzt, das erhaltene Produkt weiter mit einem Oxydationsmittel umsetzt, das zur Überführung von Pyridinen in Pyridin-N-oxyde befähigt ist, um das entsprechende Produkt, worin Q ein Pyridinyl-N-oxyd bedeutet, zu bilden; und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in eine Säureadditionssalz derselben überführt.10.) Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 als Wirkstoff und einen pharmazeutischen Träger enthält.609838/0962ORIGINAL INSPECTED
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