DE2645105A1 - 9-Chloro-prednisolone 17-ester derivs. - with topical but not systemic antiinflammatory activity - Google Patents
9-Chloro-prednisolone 17-ester derivs. - with topical but not systemic antiinflammatory activityInfo
- Publication number
- DE2645105A1 DE2645105A1 DE19762645105 DE2645105A DE2645105A1 DE 2645105 A1 DE2645105 A1 DE 2645105A1 DE 19762645105 DE19762645105 DE 19762645105 DE 2645105 A DE2645105 A DE 2645105A DE 2645105 A1 DE2645105 A1 DE 2645105A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dione
- pregnadiene
- chloro
- hydroxy
- benzoyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Neue Derivate des 9-ChlorprednisolonsNew derivatives of 9-chloroprednisolone
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 9-Chlorprednisolons, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.The invention relates to new derivatives of 9-chloroprednisolone Process for their manufacture, and pharmaceutical preparations containing these active ingredients contain.
Das 9-Chlorprednisolon (=9α-Chlor-11ß,17α,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem.9-chlorprednisolone (= 9α-chloro-11β, 17α, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione) has long been known. (J. Amer. Chem.
Soc., 77, 1955, 4181). Dieses Eortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.Soc., 77, 1955, 4181). This eorticoid is used as an active ingredient for pharmaceutical Preparations that are used for the topical treatment of inflammatory diseases are unsuitable, as it has very strong systemic effects.
Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Derivate des 9-Chlorprednisolons systemisch fast unwirksam sind,aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.It has been found that previously unknown derivatives of 9-chloroprednisolone are almost ineffective systemically, but surprisingly when applied topically have a strong anti-inflammatory activity, usually that of the most effective outperforms commercially available corticosteroids.
Die neuen Derivate des 9-Chlorprednisolons sind gekennzeichtet durch die allgemeine Formel I worin eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet und X ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxygruppe darstellt.The new derivatives of 9-chloroprednisolone are identified by the general formula I in which represents an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms or a benzoyl group; and X represents a chlorine atom, a hydroxyl group, an alkanoyloxy group having 1 to 8 carbon atoms or a benzoyloxy group.
Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe R1 und einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoyloxygruppe X soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Caprylsäure ableiten.Among an alkanoyl group R1 containing 1 to 8 carbon atoms and an alkanoyloxy group X containing 1 to 8 carbon atoms is intended to be a group be understood, which is different from a straight-chain or branched fatty acid, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, Valeric acid, isovaleric acid, trimethyl acetic acid, caproic acid, tert-butyl acetic acid or derive caprylic acid.
Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen R1 und Älkanoyloxygruppen X sind solche, die sich von einer 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.Particularly preferred alkanoyl groups R1 and alkanoyloxy groups X are those derived from an alkanecarboxylic acid containing 2 to 6 carbon atoms derive.
9-Chlorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit t X in der Bedeutung eines Chloratoms sind beispielsweise: das 17 «-AG etoxy-9a,21-dichlor hydroxy-1,4-pregnadien°3,20-dion, das 9α,21-Dichlor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17a-Butyryloxy-9a 17a-Butyryloxy-9a,21-dichlor--llß-hydroxy-1,4-pregnEdien-3,20-dion, das 9a,21-Dichlor-llß-hydropy-17-isobutyryloxy-lj4-pregzadien-3,20-dion, das 9a,21-Dichlor-llß-h=ydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und das 17a-Benzoyloxy-9a,21-dichlor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion.9-chlorprednisolone derivatives of the general formula I with t X in the The meanings of a chlorine atom are, for example: the 17 «-AG etoxy-9a, 21-dichloro hydroxy-1,4-pregnadiene 3,20-dione, 9α, 21-dichloro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17a-butyryloxy-9a 17a-butyryloxy-9a, 21-dichloro-llß-hydroxy-1,4-pregnEdiene-3,20-dione, 9a, 21-dichloro-llß-hydropy-17-isobutyryloxy-lj4-pregzadiene-3,20-dione, the 9a, 21-dichloro-11ß-h = hydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and the 17a-benzoyloxy-9a, 21-dichloro-11ß-hydroxy-1,4-pregnadiene-3 , 20-dione.
9-Chlorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung einer Hydroxygruppe sind beispielsweise: das 17a-Acetoxy-9«-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4spregnadien-3,20-dion, das 17a-Butyryloxy-ga-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17 isobutyryloxy-154-pregnadien-~ 3,20-dion, das 9α-Chlor-11ß,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und das 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.9-chlorprednisolone derivatives of the general formula I with X in the The meaning of a hydroxyl group is, for example: 17α-acetoxy-9'-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4spregnadiene-3,20-dione, 17a-butyryloxy-ga-chloro-11ß, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20- dion, 9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-17 isobutyryloxy-154-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20- dion and the 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
Diese Verbindungen sind nicht nur als pharmakologisch wirksame Substanzen von Bedeutung. Sie können darüberhinaus auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von 9-Chlorprednisolon-Derivaten der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratom einer Alkanoyloxygruppe oder einer Benzoyloxygruppe verwendet werden.These compounds are not only considered to be pharmacologically active substances significant. They can also be used as intermediate products for production of 9-chlorprednisolone derivatives of the general formula I with X meaning a chlorine atom, an alkanoyloxy group or a benzoyloxy group can be used.
9-Chlorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe oder einer Benzoyloxygruppe sind vorzugsweise solche, in denen die Reste R1 und X zusammen 3 bis 14 Kohlenstoffatome besitzen. Solche Chlorprednisolon-Derivate sind beispielsweise: das 17a,21-Diacetoxy-9a-chlor-llß hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17«-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17a-Acetoxy-21-butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion, das 21-Acetoxy-17α-butyryloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy- 2l-isobutyryloxy-1 4-pregnadien-3'2O-dion, das 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17α-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion, das 17α-Acetoxy-21-benzoyloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion' das 21-Acetoxy-17a-benzQyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9a-Chlor-llß-hydroxy-17«,21-dipropionyloxy 4-pregnadien-3, 20-dion, das 17α-Butyryloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3s20-dion, das 21-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Chlor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Chlor-11ß-hydroxy-21-isobutyryloxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Chlor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9«-Chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion , das 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17α,21-Dibutyryloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion, das 17α-Butyryloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Butyryloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17«-Butyryloxy-9«-chlor-llß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Butyryloxy-9-chlor-llß-hydroxy-17a-valerylOxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17a-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9«-chlor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Benzoyloxy-17α-butyryloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Chlor-11ß-hydroxy-17,21-diisobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und das 9a-Chlor-llß-hydroy-17a,21-divaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.9-chlorprednisolone derivatives of the general formula I with X in the An alkanoyloxy group or a benzoyloxy group is preferred those in which the radicals R1 and X together have 3 to 14 carbon atoms. Such chlorprednisolone derivatives are, for example: 17a, 21-diacetoxy-9a-chloro-llß hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17'-acetoxy-9a-chloro-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-acetoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, the 17a-acetoxy-21-butyryloxy-9a-chloro-11ß-hydroxy-1,4-pregnadiene-3, 20-dione, the 21-acetoxy-17α-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17a-acetoxy-9a-chloro-11ß-hydroxy-2l-isobutyryloxy-1 4-pregnadiene-3'2O-dione, 21-acetoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α-acetoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-acetoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3, 20-dione, 17α-acetoxy-21-benzoyloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione ' 21-acetoxy-17a-benzqyloxy-9a-chloro-11ß-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, the 9α-chloro-11β-hydroxy-17 «, 21-dipropionyloxy-4-pregnadiene-3, 20-dione, 17α-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3s20-dione , 21-butyryloxy-9a-chloro-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9'-chloro-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione , 17α-Benzoyloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-benzoyloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17α, 21-dibutyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3, 20-dione, 17α-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 21-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, the 17 "-Butyryloxy-9" -chlor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, the 21-butyryloxy-9-chloro-11ß-hydroxy-17a-valerylOxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 17a-benzoyloxy-21-butyryloxy-9'-chloro-11ß-hydroxy-1,4- pregnadiene-3,20-dione, 21-benzoyloxy-17α-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 9α-chloro-11β-hydroxy-17,21-diisobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and the 9a-chloro-11ß-hydroy-17a, 21-divaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
Die neuen 9-Chlorprednisolorl-Derivate können nach einem Verfahren hergestellt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist daß man in an sich bekannter Weise a) an die #9,11-Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin X und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen, HOC1 anlagert, oder b) den Spoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Chlorwasserstoff öffnet 5 oder c) zur Herstellung von 9-Chlorprednisolorl-Derivaten der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung einer Hydroxygruppe, einen Orthoester der allgemeinen Formel IV ein Wasserstoffatom oder worin R3#eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen, hydrolytisch spaltet oder d) zur Herstellung von 9-Chlorprednisolon-Derivaten der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratoms, einer Alkanoyloxygruppe oder einer Benzoyloxygruppe, ein 9-Chlorderivat der allgemeinen Formel Ia worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt in der 21-Stellung chloriert oder verestert.The new 9-chlorprednisolorl derivatives can be prepared by a process which is characterized in that, in a manner known per se, a) to the # 9,11 double bond of a compound of the general formula II in which X and R1 have the abovementioned meaning, add HOC1, or b) the spoxy ring of a compound of the general formula III with hydrogen chloride opens 5 or c) for the preparation of 9-chlorprednisolorl derivatives of the general formula I with X meaning a hydroxyl group, an orthoester of the general formula IV a hydrogen atom or in which R3 # is an alkyl group with 1 to 7 carbon atoms or a phenyl group and R2 is an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, hydrolytically cleaves or d) for the preparation of 9-chlorprednisolone derivatives of the general formula I with X meaning a Chlorine atom, an alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, a 9-chloro derivative of the general formula Ia in which R1 has the abovementioned meaning in the 21-position chlorinated or esterified.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß den Verfahrensvarianten a, b und dkann unter den Bendingungen durchgeführt werden, die in den US-Patentschriften 3,678,034, 3,718,671 und 3,828,Q83 beschrieben sind. Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c kann unter den in dem US-Patent 3,152,154 und in den deutschen Offenlegungsschriften 23 40 591 und 20 55 221 beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden..The process according to the invention according to process variants a, b and d can be carried out under the conditions described in U.S. patents 3,678,034, 3,718,671 and 3,828, Q83 are described. The inventive method according to process variant c can be found in US Pat. No. 3,152,154 and in German Offenlegungsschriften 23 40 591 and 20 55 221 be performed..
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können bekanntlich in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden7welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15 % aus Diosgenin hergestellt werden können.Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezia]itäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.The starting compounds for the process according to the invention can is known to be produced from prednisolone in a simple manner and in high yields become7 which in turn can be synthesized relatively easily from diosgenin. This has the consequence that the compounds according to the invention with relatively little Effort can be produced from diosgenin in a total yield of approx. 15% the syntheses of the well-known highly effective corticoids from diosgenin are essential more expensive and the overall yields achieved are significantly lower (approx. 0.5 to 5%). In view of the growing difficulties in finding suitable starting products for the corticoid syntheses in sufficient quantities and in view on the high costs of active ingredients with which corticosteroid-containing drug specialties are burdened, not without significance.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie bereits erwährt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei syotemischer Åpplikation nur sehr schwach wirksam.The compounds according to the invention have, as has already been stated, when applied topically have a strong anti-inflammatory effect, but are with syotemic application only very weakly effective.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen wurde mit Hilfe folgender Tests ermittelt: A) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation am Rattenohr: Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, besteherJd aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4 %igen ätherischen Crotonölw Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepreßt. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs ist ein Maß für das gebildete Ödem.The pharmacological properties of the compounds was using the following tests determined: A) Anti-inflammatory effectiveness when applied locally on the rat ear: The substance to be tested is in an irritant consisting of 4 parts of pyridine, 1 part of distilled water, 5 parts of ether and 10 parts of one 4% essential croton oil solution dissolved. With this test solution, felt strips, which were attached to the inside of a microscope slide tweezers, soaked and applied this to the right ear of male rats under slight pressure for 15 seconds pressed on with a weight of 100 to 160 g. The left ear is left untreated and serves as comparison. Three hours after application, the animals are sacrificed and removed 9mm discs were punched out at their ears. The difference in weight between the disc of the right and that of the left ear is a measure of the edema formed.
Es wird die Ddsis an Testsubstanz bestimmt, bei der nach drei Stunden eine 50 obige Hemmung der Ödembildung beobachtet wird. The Ddsis of the test substance is determined after three hours the above inhibition of edema formation is observed.
B) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei subcutaner Applikation an der Rattenpfote: SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5 %igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz -gelöst in einem Gemisch aus 29 % Benzylbenzoat und 71 % Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.B) Anti-inflammatory effectiveness when applied subcutaneously to the Rat paw: SPF rats weighing 130 to 150 g are used to produce a Foci of inflammation 0.1 ml of a 0.5% Mycobacterium butyricum suspension (available from the American company Difko) is injected into the right hind paw. Before the Injection, the paw volume of the rats is measured. 24 hours after the injection the paw volume measured again to determine the extent of the edema. Afterward the rats are injected subcutaneously with different amounts of the test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. After another 24 hours the paw volume is determined again.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Nischung injiziert wird. The control animals are treated in the same way, with the difference that that they are injected with a test substance-free benzyl benzoate-castor oil mixture.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50 beige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen. The amount is derived in the usual way from the paw volumes obtained determined on test substance, which is necessary for a 50 beige healing of the To achieve paw edema.
C) Thymolytischer Effekt nach subcutaner Applikation: SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter tthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine estgruppe welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz per oral appliziert bekommen.C) Thymolytic effect after subcutaneous application: SPF rats im Weight between 70 and 110 g are adrenalectomized under anesthesia. 6 animals form one est group each which each defined a Get the amount of test substance administered orally.
Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50 %ige Thymolyse beobachtet wird. On the fourth day, the animals are sacrificed and their thymus weight is determined The control animals are treated in the same way, but receive a benzyl benzoate-castor oil mixture without test substance. From the thymus weights obtained, the Determined amount of test substance at which 50% thymolysis is observed.
Als Vergleichssubstanzen wurden in diese Test das strukturanaloge 9-Chlorprednisolon und dessen 21 -Ac etat sowie das Beclomethason-17,21-dipropionat (=9α-Chlor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17a,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) eingesetzt.The comparative substances used in this test were the structurally analogous 9-chlorprednisolone and its 21 -acetate and beclomethasone-17,21-dipropionate (= 9α-chloro-11β-hydroxy-16β-methyl-17a, 21-dipropionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione) used.
Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden
Tabelle aufgeführt:
ED50 in mg/kg Nr. S u b s t a n z A) Rattenohrtest
B) Adjuvans- C)Thymolyseödem-Test test
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Haut erkrankungen.The new compounds are suitable in combination with those in the pharmaceutical industry Pharmacy usual vehicles for the local treatment of contact dermatitis, eczema of various kinds, neurodermatoses, erythroderma, burns, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematosus cutaneus, psoriasis, lichen planus et verrucosus and similar skin diseases.
Die Herstellung der Arzneimittel spezialität en erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei lotionen und Salben wird vorzug weise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.The pharmaceutical specialties are produced in the usual way Way, by combining the active ingredients with suitable additives in the desired application form, such as: solutions, lotions, ointments, creams or plasters. In In the pharmaceuticals formulated in this way, the concentration of the active substance depends on the form of administration addicted. An active ingredient concentration is preferred for lotions and ointments from 0.001% to 1% used. In addition, the new compounds are optional In combination with the usual carriers and auxiliaries, it is also good for production of inhalants suitable for the therapy of allergic diseases of the Respiratory tract, such as bronchial asthma or rhinitis can.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.
I) Synthesen Beispiel 1 a) 5,0 g 9«-Chlor-llß,17«,21-trihydroNr-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 500 ml Benzol, 40 ml Dimethylformamid und 500 mg absolutem Pyridintosylat versetzt. Man erhitzt die Mischung destilliert bei 1300 C Badtemperatur 50 ml Lösungsmittel ab, setzt GO ml Orthobenzoesäuretriäthylester zu und destilliert innerhalb von 2 1/2 Stunden das restliche Benzol ab. Der Rückstand wird mit 2,4 ml Pyridin versetzt, im Vakuum eingeengt und man erhält das 17α,21-(1-Äthoxy-benzylidendioxy)-9α chlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als öliges Rohprodukt.I) Syntheses Example 1 a) 5.0 g of 9 "-chlorine-IIβ, 17", 21-trihydroNo-1,4-pregnadiene-3,20-dione are with 500 ml of benzene, 40 ml of dimethylformamide and 500 mg of absolute pyridine tosylate offset. The mixture is heated and 50 ml of solvent are distilled at a bath temperature of 1300.degree from, GO ml triethyl orthobenzoate is added and distilled within 2 1/2 hour off the remaining benzene. 2.4 ml of pyridine are added to the residue, concentrated in vacuo and the 17α, 21- (1-ethoxy-benzylidenedioxy) -9α is obtained chloro-11ß-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione as an oily crude product.
b) Das erhaltene Rohprodukt wird mit 150 ml Methanol, 54 ml 0,1 n wässriger Essigsäure und 6 ml 0,1 n wässriger Natriumacetat-Lösung versetzt und 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.b) The crude product obtained is with 150 ml of methanol, 54 ml of 0.1 n aqueous acetic acid and 6 ml of 0.1 N aqueous sodium acetate solution are added and Heated to reflux for 90 minutes.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum einige engt, der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 3,7 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 216 C (Zersetzung). The reaction mixture is then concentrated in vacuo, and the residue is added with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is mixed with water washed, some concentrated in vacuo, the residue by chromatography on a Purified silica gel column, recrystallized from acetone-hexane and 3.7 g are obtained 17α-Benzoyloxy-9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione from Melting point 216 C (decomposition).
Beispiel 2 0,5 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 10 ml Ameisensäure 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, exrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase, trocknet sie über Netriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 400 mg 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-21-formyloxy-11ßhydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als glasig erstarrende Nasse.Example 2 0.5 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with 10 ml of formic acid for 24 hours at room temperature touched. The reaction mixture is then poured into ice water, extracted with dichloromethane, the organic phase washes, dries it over sodium sulfate, and concentrates it in vacuo and receives 400 mg of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-21-formyloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione as glassy, solidifying wetness.
[α]D25 = + 580 (Chloroform).[α] D25 = + 580 (chloroform).
Beispiel 3 1,5 g 17-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 17 ml Pyridin und 8,0 ml Acetanhydrid versetzt und eine Stunde lang bei 0° a gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, filtriert das ausgeschiedene Produkt ab, löst es in Dichlormethan, wäscht die organische Phase, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels Nethylenchlorid-Aceton Gradienten über eine Kieselgelsäule chromatographiert,aus Äceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 1,2 g 21-Acetoxy-17a-benzayloxyga-chlor-llß-hydroxg-1 ,4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 2210 C (Zersetzung).Example 3 1.5 g of 17-benzoyloxy-9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 17 ml of pyridine and 8.0 ml of acetic anhydride are added and for one hour at 0 ° a stirred. The reaction mixture is then poured into ice water and the precipitated product is filtered off Remove product, dissolve it in dichloromethane, wash the organic phase, dry it with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by means of methylene chloride-acetone Gradients chromatographed on a silica gel column, recrystallized from acetone-hexane and 1.2 g of 21-acetoxy-17a-benzayloxyga-chloro-11ß-hydroxg-1,4-pregnadiene-3 are obtained, 20-dione with a melting point of 2210 C (decomposition).
Beispiel 4 1,5 g 17«-Benzoyloxy-9a-chlor-llR,21-dihydroxy-1,4-pregaadiene 3,20-dion werden mit 17 ml Pyridin und 8,0 ml Proplonsäureanw hydrid versetzt und eine Stunde lang bei 0° C gerührt, Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält 960 mg 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2260 C (Zersetzung).Example 4 1.5 g of 17'-benzoyloxy-9a-chloro-IIR, 21-dihydroxy-1,4-pregaadiene 3,20-dione are mixed with 17 ml of pyridine and 8.0 ml of Proplonsäureanw hydride and Stirred for one hour at 0 ° C. The reaction mixture is worked up as in Example 3 described and obtained 960 mg of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione of melting point 2260 C (decomposition).
Beispiel 5 2,3 g 17a-Benzoyloxy-9-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 50 ml Pyridin und 25 ml Buttersäureanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.Example 5 2.3 g of 17α-benzoyloxy-9-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are added in 50 ml of pyridine and 25 ml of butyric anhydride and 16 hours stirred at room temperature.
Man arbeitet die Raktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält 2,0 g 17α-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2260 C (Zersetzung).The reaction mixture is worked up as described in Example 3 and receives 2.0 g of 17α-benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione of melting point 2260 C (decomposition).
Beispiel 6 2,3 g 17-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 25 ml Valeriansäureanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.Example 6 2.3 g of 17-benzoyloxy-9a-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are mixed with 50 ml of pyridine and 25 ml of valeric anhydride and 16 hours stirred for a long time at room temperature.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält 1,63 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2080 C.The reaction mixture is worked up as described in Example 3 and receives 1.63 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 2080 C.
Beispiel 7 2,3 g 17«-Benzoyloxy-9-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 25 ml Trimethylacetanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben, und erhält 1,72 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l ,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2360 C.Example 7 2.3 g of 17'-benzoyloxy-9-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 50 ml of pyridine and 25 ml of trimethylacetic anhydride are added and 16 hours stirred for a long time at room temperature. The reaction mixture is worked up, as in Example 3 described, and receives 1.72 g of 17a-benzoyloxy-9a-chloro-11ß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l , 4-pregnadiene-3,20-dione, melting point 2360 C.
Beispiel 8 2,3 g 17-Benzoyloxy-9«-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 25 ml Isobuttersäureanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.Example 8 2.3 g of 17-benzoyloxy-9'-chloro-llß, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene- 3,20-dione 50 ml of pyridine and 25 ml of isobutyric anhydride are added and 16 hours stirred for a long time at room temperature.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben, und erhält 2,1 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als glasige Masse.The reaction mixture is worked up as described in Example 3, and receives 2.1 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione as a glassy mass.
taJ25 = + 680 (Chloroform).taJ25 = + 680 (chloroform).
Beispiel 9 2,3 g 17-Benzoyloxy-9«-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 20 ml Isovaleriansäurechlorid versetzt und 2 Stunden lang bei Oo C gerührt.Example 9 2.3 g of 17-benzoyloxy-9'-chloro-llß, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 50 ml of pyridine and 20 ml of isovaleric acid chloride are added and the mixture is 2 hours stirred for a long time at Oo C.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält 2,1 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-isovaleryloxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 1970 C.The reaction mixture is worked up as described in Example 3 and receives 2.1 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-isovaleryloxy-1,4-pregnadiene-3, 20-dione, melting point 1970 C.
Beispiel 10 2,3 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 50 ml Pyridin und 30 ml Önanthsäureanhydrid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.Example 10 2.3 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 50 ml of pyridine and 30 ml of enanthic anhydride are added and the mixture is carried out for 16 hours stirred at room temperature.
Man gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser, erhitzt und entfernt die überschüssige Önanthsäure durch WasserdampTdestillation.The reaction mixture is poured into ice water, heated and removed the excess enanthic acid by steam distillation.
Dann extrahiert man mit Dichlormethan, arbeitet die organische Phase auf, wie im Beispiel 3 beschrieben1und erhält 2,03-g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-21-heptanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als öliges Produkt.Then extract with dichloromethane, the organic phase works as described in Example 3 and obtained 2.03 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-21-heptanoyloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione as an oily product.
[α]D25 = + 640 (Chloroform).[α] D25 = + 640 (chloroform).
Beispiel 11 2,3 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 45 ml Pyridin und 1 ml Benzoylchlorid eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.Example 11 2.3 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are with 45 ml of pyridine and 1 ml of benzoyl chloride for one hour at room temperature touched.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben, und erhält 2,5 g 17a,21-Dibenzoyloxy-9a-chlor-llßhydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2210 C.The reaction mixture is worked up as described in Example 3, and receives 2.5 g of 17a, 21-dibenzoyloxy-9a-chloro-11ßhydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 2210 C.
Beispiel 12 a) 7,5 g 9α-Chlor-11ß,17α,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Orthoessigsäuretriäthylester umgesetzt und aufbereitet. Man erhält so das 17α,21-(1-Äthoxy-äthylidendioxy)-9α-chlor-11ßhydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als als öliges Rohprodukt.Example 12 a) 7.5 g of 9α-chloro-11β, 17α, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are under the conditions described in Example la with triethyl orthoacetate implemented and prepared. This gives 17α, 21- (1-ethoxy-ethylidenedioxy) -9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione than as an oily crude product.
b) Das so erhaltene Rohprodukt wird unter den im Beispiel 1 b beschriebenen Bedingungen umgesetzt, aufbereitet und man er hält 5,2 g 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregna dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2050 C (Zersetzung).b) The crude product thus obtained is described under those in Example 1b Conditions implemented, processed and he holds 5.2 g of 17a-acetoxy-9a-chloro-llß, 21-dihydroxy-1,4-pregna diene-3,20-dione with a melting point of 2050 C (decomposition).
Beispiel 13 1,0 g 17α-Acetoxy-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20 dion wird mit 20 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, löst es in Dichlormethan, wäscht die organische Phase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 860 mg 17a,21-Diacetoxy-9a-chlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 222° C (Zersetzung).Example 13 1.0 g of 17α-acetoxy-9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3.20 dione is mixed with 20 ml of pyridine and 5 ml of acetic anhydride and for one hour stirred at room temperature. The reaction mixture is then poured into ice water and suction filtered the separated product from, it dissolves in dichloromethane, the organic phase washes and constricts it in a vacuum. The residue is recrystallized from acetone-hexane and 860 mg of 17a, 21-diacetoxy-9a-chloro-11ß-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained melting point 222 ° C (decomposition).
Beispiel 14 Unter den Bedingungen des Beispiels 4 wird 1,0 g 17α-Acetoxy-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 940 mg 17a-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2190 C (Zersetzung).Example 14 Under the conditions of Example 4, 1.0 g of 17α-acetoxy-9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is obtained reacted with propionic anhydride, worked up and 940 mg of 17a-acetoxy-9α-chloro-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained with a melting point of 2190 ° C. (decomposition).
Beispiel 15 Unter den Bedingungen des Beispiels 6 wird 1,0 g 17α-Acetoxy-9α-chlor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man. erhält 660 mg 17«-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2200 C (Zersetzung).Example 15 Under the conditions of Example 6, 1.0 g of 17α-acetoxy-9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is obtained reacted with valeric anhydride, processed and one. receives 660 mg of 17'-acetoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 2200 C (decomposition).
Beispiel 16 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 7g 9a-Chlor-11ß,17α,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Orthopropionsäuretriäth;ylester umgesetzt, aufbereitet und man erhält das 17a, 21-(1-Äthoxy-propylidendioxy)-9α-chlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Rohrprodukt.Example 16 a) Under the conditions of Example la, 7g of 9a-chloro-11ß, 17α, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione reacted with orthopropionic acid trieth; yl ester, processed and the 17a is obtained, 21- (1-ethoxy-propylidenedioxy) -9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione as a pipe product.
b) Das erhaltene Rohprodukt wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen umgesetzt, aufbereitet und man erhält 2,9 g 9α-Chlor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 1810 C (Zersetzung).b) The crude product obtained is described under those in Example 1b Conditions implemented, prepared and received 2.9 g of 9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 1810 C (decomposition).
Beispiel 17 Unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen werden 1,2 g 9α-Chlor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Ameisensäure umgesetzt, aufbereitet und man erhält 400 mg öliges 9α-Chlor-21-formyloxy-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 17 Under the conditions described in Example 2 are 1.2 g of 9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione reacted with formic acid, processed, and 400 mg of oily 9α-chloro-21-formyloxy-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.
[α]D25 = + 670 (Chloroform) Beispiel 18 700 mg 9a-ChLor-llß,21-dihydroXy-17«-propionyloxy-1,4-pregnadiene 3,20-dion werden wie im Beispiel 3 beschrieben mit Acetanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 320 mg 21-Acetoxy-9«-chlor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2100 C (Zersetzung) Beispiel 19 700 mg 9α-Chlor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 420 mg 9a-Chlor-llß-hydroxy-17«,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien 3,20-dion vom Schmelzpunkt 2150 C (Zersetzung).[α] D25 = + 670 (chloroform) Example 18 700 mg of 9α-Chlorine-11β, 21-dihydroXy-17′-propionyloxy-1,4-pregnadienes 3,20-dione are reacted with acetic anhydride as described in Example 3, worked up and 320 mg of 21-acetoxy-9'-chloro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained of melting point 2100 ° C. (decomposition) Example 19 700 mg of 9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are under the conditions described in Example 4 with propionic anhydride reacted, processed and 420 mg of 9a-chloro-11ß-hydroxy-17 «, 21-dipropionyloxy-1,4-pregnadiene are obtained 3,20-dione, melting point 2150 ° C. (decomposition).
Beispiel 20 650 mg 9«-Chlor-llß,21-dihydroxy-17«-propionyloxy-1,4-pregnadien- -3,20-dion werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen mit Buttersäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 360 mg 21-ButyrylOxy-9«-chlor-llß-hydroxy-17«-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2080 C (Zersetzung).Example 20 650 mg of 9 "-chlorine-11ß, 21-dihydroxy-17" -propionyloxy-1,4-pregnadiene- -3,20-dione are under the conditions described in Example 5 with butyric anhydride reacted, processed, and 360 mg of 21-butyryl-oxy-9'-chloro-11ß-hydroxy-17'-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained with a melting point of 2080 C (decomposition).
Beispiel 21 Unter den Bedingungen des Beispiels 6 werden 700 mg 9a-Chlor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 520 mg 9«-Chlor-llß-hydroxy-17«-propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2100 C (Zersetzung).Example 21 Under the conditions of Example 6, 700 mg of 9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained reacted with valeric anhydride, prepared, and 520 mg of 9 "-chloro-11ß-hydroxy-17" -propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained with a melting point of 2100 C (decomposition).
Beispiel 22 3,0 g 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-31 20-dion werden mit 30 ml Pyridin und 15 ml Capronsäureanhydrid versetzt und 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.Example 22 3.0 g of 9a-chloro-11ß, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4-pregnadiene-31 30 ml of pyridine and 15 ml of caproic anhydride are added to 20-dione and 90 minutes stirred for a long time at room temperature.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie iiQ Beispiel 3 beschrieben, und erhält 2,6 g 9α-Chlor-21-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-17«-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.The reaction mixture is worked up as described in Example 3, and receives 2.6 g of 9α-chloro-21-hexanoyloxy-11β-hydroxy-17 "-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
Beispiel 23 Unter den Bedingungen des Beispiels 10 werden 2,1 g 9a-Chlor-llß, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3, 20-dion mit Önanthsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,02 g -21-9α-Chlor/heptanoyloxy-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion.Example 23 Under the conditions of Example 10, 2.1 g of 9a-chlorine-IIß, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3, 20-dione with enanthic anhydride implemented, processed and you get 1.02 g -21-9α-chlorine / heptanoyloxy-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3, 20-dione.
Beispiel 24 Unter den Bedingungen des Beispiels 7 werden 1,4 g 9«-Chlor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Trimethylacetanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 670mg 9α-Chlor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 24 Under the conditions of Example 7, 1.4 g of 9 «-chlorine-11β, 21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained reacted with trimethylacetic anhydride, worked up and 670 mg of 9α-chloro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.
Beispiel 25 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 20 werden 25 g 11ß,17α,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Buttersäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 23,1 g 21-Butyryloxy-llß,l7adihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 25 a) Under the conditions of Example 20, 25 g 11ß, 17α, 21-trihydroxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione reacted with butyric anhydride, prepared and obtained 23.1 g of 21-butyryloxy-11ß, 17adihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
b) In eine Suspension von 24 g Kupfer(I)-chlorid in 480 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Argon bei 0° C 100 ml 5 %ige ätherische Me-t-hyllithium-Lö sung. Dann kühlt man das Gemisch auf -30° C und versetzt es mit einer Lösung von 22,3 g 21-Butyryloxy-11ß,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Man rührt die Mischung 4 Stunden lang, bis daß primär gebildete 11ß-Hydroxy-17α,21-(1-hydroxy-butylidendioxy)-1,4-pregnadien-3,20-dionumgegert ist. Dann setzt man der Reaktionsmischung wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zu, exrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein und erhält 20,3 g 17α-Butyryloxy-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt.b) In a suspension of 24 g of copper (I) chloride in 480 ml of absolute Tetrahydrofuran is added dropwise under argon at 0 ° C 100 ml of 5% ethereal Me-t-hyllithium-Lö sung. The mixture is then cooled to -30 ° C. and a solution of 22.3 g of 21-butyryloxy-11β, 17α-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. One stirs the mixture for 4 hours, until the 11β-hydroxy-17α, 21- (1-hydroxy-butylidenedioxy) -1,4-pregnadiene-3,20-dione formed primarily converted is. Aqueous ammonium chloride solution is then added to the reaction mixture and extraction is carried out with methylene chloride, the organic phase washes, concentrated in vacuo and obtained 20.3 g of 17α-butyryloxy-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione as the crude product.
c) Unter den Bedingungen des Beispiels 3 werden 20 g des erhaltenen Rohprodukts mit Acetanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 14,2 g 21-Acetoxy-17α-butyryloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.c) Under the conditions of Example 3, 20 g of the obtained The crude product is reacted with acetic anhydride, processed and 14.2 g of 21-acetoxy-17α-butyryloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.
d) 5,4 ml Nethansulfonsäurechlorid werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 10 g 21-Acetoxy-17α-butyryloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 50 ml Dimethylformamid und 11 ml Pyridin eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei 850 c, gießt sie nach dem Erkalten in Eiswasser, arbeitet auf wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält 6,5 g 21-Acetoxy-17α-butyryloxy-1,4,9 (ll)-pregnatrien-3,20-dion als Rohprodukt.d) 5.4 ml of Nethanesulfonsäurechlorid be at room temperature in a Solution of 10 g of 21-acetoxy-17α-butyryloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione added dropwise to 50 ml of dimethylformamide and 11 ml of pyridine. The reaction mixture is stirred For two hours at 850 c, pour it into ice water after cooling, works on as described in Example 3 and receives 6.5 g of 21-acetoxy-17α-butyryloxy-1,4,9 (II) -pregnatriene-3,20-dione as crude product.
e) 6 g des so erhaltenen Rohprodukts werden in 80 ml Dioxan suspendiert und mit 5,6 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Dann tropft man innerhalb von 10 Minuten bei 200 C 42 ml einer 10 obigen wässrigen Perchlorsäurelösung in die Mischung, rührt sie 3 Stunden lang bei 200 C und gießt sie in eine Lösung von 2,5 g Natriumhydrogensulfit in 400 ml Wasser. Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt, wie im Beispiel 3 beschrieben, aufbereitet und man erhält 3,1 g 21-Acetoxy-17α-butyryloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.e) 6 g of the crude product thus obtained are suspended in 80 ml of dioxane and added 5.6 g of N-chlorosuccinimide. Then one drips within 10 minutes at 200 ° C., add 42 ml of the above aqueous perchloric acid solution into the mixture, stir it for 3 hours at 200 C and pour it into a solution of 2.5 g of sodium hydrogen sulfite in 400 ml of water. The precipitated product is filtered off as described in Example 3, prepared and 3.1 g of 21-acetoxy-17α-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.
Beispiel 26 a) 9,5 g 17α-Butyryloxy-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Rohprodukt, hergestellt nach Beispiel 25 b, werden unter den Bedingungen des Beispiels 7 mit Trimethylacetanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 6,3 g 17a-Biityryloxy-llß hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 26 a) 9.5 g of 17α-butyryloxy-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione Crude product, prepared according to Example 25b, are under the conditions of the example 7 reacted with trimethylacetic anhydride, processed and received 6.3 g of 17α-biityryloxy-11β hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
b) 6,0 g 17a-Butyryloxy-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 25 d mit Menthansulfonsäurechlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,4 g 17α-Butyryloxy-21-trimethylacetoxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion als als Rohprodukt.b) 6.0 g of 17α-butyryloxy-11β-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted under the conditions of Example 25 d with menthanesulfonic acid chloride, prepared and 3.4 g of 17α-butyryloxy-21-trimethylacetoxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are obtained than as a raw product.
c) 3,0 g des erhaltenen Rohprodukts werden unter den Bedingungen des Beispiels 25 e umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,1 g 17α-Butyryloxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.c) 3.0 g of the crude product obtained are under the conditions of Example 25e reacted, worked up and 1.1 g of 17α-butyryloxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.
Beispiel 27 a) 14,1 g 17α-Butyryloxy-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Rohprodukt, hergestellt nach Beispiel 25 b, wird unter den Bedingungen des Beispiels 10 mit @ Önanthsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 8,2 g 17&-Butyryloxy-21-heptanoloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.Example 27 a) 14.1 g of 17α-butyryloxy-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione Crude product, prepared according to Example 25b, is made under the conditions of the example 10 reacted with @ enanthic anhydride, prepared and 8.2 g of 17 & -Butyryloxy-21-heptanoloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.
b) 7,6 g 17α-Butyryloxy-21-heptanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien 3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 25 d umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,9 g 17a-Butyryloxy-2lheptanoyloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-5,20-dion als Rohprodukt c) 3 g des so erhaltenen Rohprodukts werden unter den Bedingungen des Beispiels 25 e mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt, aufbereitet und man erhalt 950 mg 17a-Butyryloxy-9a-chlor-2l heptanoyxloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.b) 7.6 g of 17α-butyryloxy-21-heptanoyloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene 3,20-dione are reacted and worked up under the conditions of Example 25 d and 3.9 g of 17a-butyryloxy-2lheptanoyloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-5,20-dione are obtained as crude product c) 3 g of the crude product thus obtained are under the conditions of Example 25 e reacted with N-chlorosuccinimide, worked up and 950 is obtained 17a-butyryloxy-9a-chloro-2l mg heptanoyxloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
Beispiel 28 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 25 b werden 20 g llß,17a-Dihydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Lithiumdimethylcuprat umgesetzt, aufbereitet und man erhält 18,6 g 11ß,21-Dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt.Example 28 a) Under the conditions of Example 25 b, 20 g llß, 17a-dihydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with lithium dimethyl cuprate reacted, worked up and 18.6 g of 11β, 21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained as a raw product.
b) 18 g des erhaltenen Rohprodukts werden unter den Bedingungen des Beispiels 4 mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 10,8 g llß-Eydroxy-21-propionyloxy-17avaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.b) 18 g of the crude product obtained are under the conditions of Example 4 reacted with propionic anhydride, worked up and 10.8 is obtained g llβ-hydroxy-21-propionyloxy-17avaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
c) 9 g llß-Hydroxy-21-propionyloxy-17«-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 25 d mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 4,9 g 21-Propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion als Rohprodukt.c) 9 g of 11β-hydroxy-21-propionyloxy-17 "-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted with methanesulfonic acid chloride under the conditions of Example 25 d, prepared and one receives 4.9 g of 21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione as a raw product.
d) 4,0 g des erhaltenen Rohprodukts werden unter den Bedingungen des Beispiels 25 e umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,4- g 9α-Chlor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadi en-3, 20-dion-.d) 4.0 g of the crude product obtained are under the conditions of Example 25 e implemented, worked up and 1.4 g of 9α-chloro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadi are obtained en-3, 20-dione-.
Beispiel 29 a) 17,2 g 11ß,21-Dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Rohprodukt werden unter den Bedingungen des Beispiels 6 mit Valeriansäureanh;ydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 9,7 g 11ß-Hydroxy-17α,21-divaleryloxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion b) 8 g 11ß-Hydroxy-17α,21-divaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 25 d mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 4,6 g 17α,21-Divaleryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion als Rohprodukt.Example 29 a) 17.2 g of 11β, 21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione Crude product are made under the conditions of Example 6 with valeric acid anhydride implemented, processed and 9.7 g of 11ß-hydroxy-17α, 21-divaleryloxy-1,4-pregnadiene-3 are obtained, 20-dione b) 8 g of 11β-hydroxy-17α, 21-divaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione become reacted with methanesulfonic acid chloride under the conditions of Example 25 d, prepared and 4.6 g of 17α, 21-divaleryloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are obtained as a raw product.
c) 4,5 g des erhaltenen Rohprodukts werden unter den Bedingungen des Beispiels 25 e umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,8 g 9α-Chlor-11ß-hydroxy-17α,21-divaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.c) 4.5 g of the crude product obtained are under the conditions of Example 25e reacted, worked up and 1.8 g of 9α-chloro-11β-hydroxy-17α, 21-divaleryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.
Beispiel 30 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden bei 0° G mit 1,3 m] Thionylchlorid versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Dann setzt man der Mischung 800 mg 17a-Aceoxy-3a-chlor-11ß,21-dihydroxJT-l,4-pregnadien-3,20-dion zu und rührt; weitere 5 1/2 Stunden lang bei 00 C.Example 30 10 ml of hexamethylphosphoric acid triamide are added at 0 ° C. 1.3 m] thionyl chloride and stirred for 30 minutes. Then you put the mixture Add 800 mg of 17a-aceoxy-3a-chloro-11ß, 21-dihydroxJT-1,4-pregnadiene-3,20-dione and stir; another 5 1/2 hours at 00 C.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3 beschrieben und erhält 540 mg 17α-Acetoxy-9α,21-dichlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-don vom Schmelzpunkt 2220 C (Zersetzung).The reaction mixture is worked up as described in Example 3 and receives 540 mg of 17α-acetoxy-9α, 21-dichloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-don of melting point 2220 C (decomposition).
Beispiel 31 Unter den Bedingungen des Beispiels 30 werden 1,2 g 9cc-Ghlor-ilß, 21-dihydroxy-17cc-propionisrloxy-L,4-pregnadien-3,20-dion mit Thionylchlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 860 mg 9«,-21-Dichlor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2320 C.Example 31 Under the conditions of Example 30, 1.2 g of 9cc-Chlorine-ILß, 21-dihydroxy-17cc-propionisrloxy-L, 4-pregnadiene-3,20-dione reacted with thionyl chloride, worked up and 860 mg 9 ", - 21-dichloro-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained with a melting point of 2320 C.
Beispiel 32 Unter den Bedingungen des Beispiels 30 werden 8,5 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt, aufbereitet und man erhält 4,1 g 17α-Benzoyloxy-9α,21-dichlor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 220° C.Example 32 Under the conditions of Example 30, 8.5 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained reacted, processed and 4.1 g of 17α-benzoyloxy-9α, 21-dichloro-11β-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained with a melting point of 220 ° C.
II Pharmazeutische Zubereitungen Beispiel 1 Zusammensetzung einer Salbe 0,03 % 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca.II Pharmaceutical Preparations Example 1 Composition of a Ointment 0.03% 21-acetoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 2.50% Allercurhexachlorophenat, micronized, particle size approx.
8 µ (Allercur = eingetragens Warenzeichen für 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methyl-benzimidazol) 6,00 % Hostaphat KW 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther) 0,10 96 Sorbinsäure 10,00 96 Neutralöl (Migloyol 812(R)) 3,50 96 Stearylalkohol 1,50 96 Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,36 96 entsalztes Wasser Beispiel 2 Herstellung eines Inhalationsmittels 1,000 g mikronisiertes 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (mittlere Korngröße kleiner als 7 A und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt.8 µ (Allercur = registered trademark for 1-p-chlorobenzyl-2-pyrrolidyl-methyl-benzimidazole) 6.00% Hostaphat KW 340 (R) (tert.ester from O-phosphoric acid and wax alcohol tetra-glycol ether) 0.10 96 sorbic acid 10.00 96 neutral oil (Migloyol 812 (R)) 3.50 96 stearyl alcohol 1.50 96 wool fat, anhydrous DAB 6 76.36 96 deionized water Example 2 Production of an inhalant, 1,000 g of micronized 21-acetoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (Average grain size smaller than 7 Å and 39,000 g of milled lactose are mixed.
Pro Inhalation wird eine Dosis von 20 mg Inhalationsmittel angewendet.A dose of 20 mg inhalant is used per inhalation.
Claims (1)
Priority Applications (40)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645105A DE2645105C2 (en) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | Derivatives of 9-chlorprednisolone, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them |
| NZ185295A NZ185295A (en) | 1976-10-04 | 1977-09-29 | 9-chloroprednisolone derivatives and pharmaceutical compositions |
| CH1199177A CH630098A5 (en) | 1976-10-04 | 1977-09-30 | Process for the preparation of derivatives of 9-chloroprednisolone |
| PL1977214009A PL112152B1 (en) | 1976-10-04 | 1977-09-30 | Process for preparing novel derivatives of 9-chloroprednisolone |
| PL1977201161A PL110392B1 (en) | 1976-10-04 | 1977-09-30 | Method of producing new derivatives of 9-chloroprednisolone |
| IL53030A IL53030A (en) | 1976-10-04 | 1977-09-30 | Derivatives of 9-chloroprednisolone,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| AT703577A AT358202B (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | METHOD FOR PRODUCING NEW DERIVATIVES OF 9-CHLORED PREDISOLON |
| PT67109A PT67109B (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | NEW DERIVATIVES OF 9-CHLORO PREDINISOLONE |
| NO773362A NO148597C (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 9-CHLOROUS PREPARATION INSULATES |
| IE2011/77A IE45877B1 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | New derivatives of 9-chloroprednisolone |
| SE7711039A SE431655B (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | ANALOGY PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF NEW 9-CHLOROPEDNISOLONE DERIVATIVES |
| GR54473A GR73041B (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | |
| LU78223A LU78223A1 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | |
| HU77SCHE624A HU179593B (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | Process for producing 9-alpha-chloro-11-beta,17-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione derivatives |
| IT28201/77A IT1113623B (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | DERIVATIVES OF 9-CLOPOPREDNISOLONE |
| GB40924/77A GB1594852A (en) | 1976-10-04 | 1977-10-03 | Derivatives of 9-chloroprednisolone |
| CS815880A CS244663B2 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Production method of new 9-chlorprednisolone derivatives |
| AU29310/77A AU518954B2 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Derivatives of 9-chloroprednisolone |
| CA288,063A CA1100943A (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Derivatives of 9-chloroprednisolone |
| FI772922A FI58645C (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | SAETT ATT FRAMSTAELLA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 9-CHLORPREDNISOLONDERIVAT |
| SU772526300A SU743581A3 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Method of producing 9-chloroprednisolone derivatives |
| FR7729740A FR2366313A1 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | PREDNISOLONE 9-CHLORO DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT |
| NL7710869A NL7710869A (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | 9-CHLOROPREDNISOL DERIVATIVES, METHOD OF PREPARATION THEREOF, AND METHOD OF PREPARATION OF AN ANTI-INFLAMMATORY MEDICINAL PRODUCT BASED THEREOF. |
| ES462887A ES462887A1 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Derivatives of 9-chloroprednisolone |
| ZA00775914A ZA775914B (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | New derivatives of 9-chloroprednisolone |
| DK438277A DK438277A (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 9-CHLORO PREDISANOLONS |
| DD7700201347A DD132348A5 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | METHOD FOR PRODUCING NEW DERIVATIVES OF 9-CHLORO PREDNISOLONE |
| JP11940077A JPS5359654A (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Novel derivatives of 99 chlorpredonisolone * production of same and pharmaceutical agent containing the same with strong antiiinflammatory acti1on |
| BE181431A BE859345A (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | NEW DERIVATIVES OF 9-CHLOROPREDNISOLONE, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE |
| ES471732A ES471732A1 (en) | 1976-10-04 | 1978-07-14 | 9-Chloro-prednisolone 17-ester derivs. - with topical but not systemic antiinflammatory activity |
| ES471734A ES471734A1 (en) | 1976-10-04 | 1978-07-14 | 9-Chloro-prednisolone 17-ester derivs. - with topical but not systemic antiinflammatory activity |
| ES471733A ES471733A1 (en) | 1976-10-04 | 1978-07-14 | 9-Chloro-prednisolone 17-ester derivs. - with topical but not systemic antiinflammatory activity |
| SU782672298A SU751327A3 (en) | 1976-10-04 | 1978-10-13 | Method of preparing 9-chloroprednizolone derivatives |
| SU792764204A SU902668A3 (en) | 1976-10-04 | 1979-05-04 | Method of preparing 9-chloroprednisolone derivatives |
| AT796979A AT373604B (en) | 1976-10-04 | 1979-12-18 | METHOD FOR PRODUCING NEW DERIVATIVES OF 9-CHLORED PREDISOLON |
| AT796879A AT373603B (en) | 1976-10-04 | 1979-12-18 | METHOD FOR PRODUCING NEW DERIVATIVES OF 9-CHLORED PREDISOLON |
| AT0796779A AT369387B (en) | 1976-10-04 | 1979-12-18 | METHOD FOR PRODUCING NEW DERIVATIVES OF 9-CHLORED PREDISOLON |
| CH579281A CH632772A5 (en) | 1976-10-04 | 1981-09-08 | Process for preparing novel derivatives of 9-chloroprednisolone |
| CH579381A CH632278A5 (en) | 1976-10-04 | 1981-09-08 | Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloroprednisolone |
| CH579481A CH631997A5 (en) | 1976-10-04 | 1981-09-08 | Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloro-prednisolone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645105A DE2645105C2 (en) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | Derivatives of 9-chlorprednisolone, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2645105A1 true DE2645105A1 (en) | 1978-04-06 |
| DE2645105C2 DE2645105C2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=5989829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2645105A Expired DE2645105C2 (en) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | Derivatives of 9-chlorprednisolone, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU518954B2 (en) |
| BE (1) | BE859345A (en) |
| CA (1) | CA1100943A (en) |
| DD (1) | DD132348A5 (en) |
| DE (1) | DE2645105C2 (en) |
| ES (3) | ES471732A1 (en) |
| PL (1) | PL112152B1 (en) |
| SU (1) | SU902668A3 (en) |
| ZA (1) | ZA775914B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0023713A1 (en) * | 1979-08-06 | 1981-02-11 | Schering Aktiengesellschaft | 9-Chloro-prednisolone derivatives, their preparation and their utilization |
| DE3227312A1 (en) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW 6.16 DIMETHYL CORTICOIDS, THEIR PRODUCTION AND USE |
-
1976
- 1976-10-04 DE DE2645105A patent/DE2645105C2/en not_active Expired
-
1977
- 1977-09-30 PL PL1977214009A patent/PL112152B1/en unknown
- 1977-10-04 BE BE181431A patent/BE859345A/en not_active IP Right Cessation
- 1977-10-04 CA CA288,063A patent/CA1100943A/en not_active Expired
- 1977-10-04 ZA ZA00775914A patent/ZA775914B/en unknown
- 1977-10-04 AU AU29310/77A patent/AU518954B2/en not_active Expired
- 1977-10-04 DD DD7700201347A patent/DD132348A5/en unknown
-
1978
- 1978-07-14 ES ES471732A patent/ES471732A1/en not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471734A patent/ES471734A1/en not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471733A patent/ES471733A1/en not_active Expired
-
1979
- 1979-05-04 SU SU792764204A patent/SU902668A3/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Antiinflammatory Agents, Vol. 1, New York, San Francisco, London 1974, S. 265 u. 274-277 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0023713A1 (en) * | 1979-08-06 | 1981-02-11 | Schering Aktiengesellschaft | 9-Chloro-prednisolone derivatives, their preparation and their utilization |
| DE3227312A1 (en) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW 6.16 DIMETHYL CORTICOIDS, THEIR PRODUCTION AND USE |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2645105C2 (en) | 1986-03-13 |
| BE859345A (en) | 1978-04-04 |
| SU902668A3 (en) | 1982-01-30 |
| ES471733A1 (en) | 1979-02-01 |
| AU518954B2 (en) | 1981-10-29 |
| ZA775914B (en) | 1978-05-30 |
| PL112152B1 (en) | 1980-09-30 |
| CA1100943A (en) | 1981-05-12 |
| ES471732A1 (en) | 1979-02-01 |
| DD132348A5 (en) | 1978-09-20 |
| ES471734A1 (en) | 1979-02-01 |
| AU2931077A (en) | 1979-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0072547B1 (en) | 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives, their preparation and utilization | |
| EP0072546B1 (en) | Hydrocortisone derivatives, their preparation and their utilization | |
| DD219200A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 6ALPHA METHYL CORTICOIDS | |
| CH644614A5 (en) | 17-ALPHA-ACYLOXY-5-BETA AND 17-ALPHA-ACYLOXY-5-ALPHA-CORTICOIDS. | |
| CH634082A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW corticoids. | |
| CH630098A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of 9-chloroprednisolone | |
| DE3133631A1 (en) | NEW CORTICOIDS THEIR PRODUCTION AND USE | |
| DE2645105C2 (en) | Derivatives of 9-chlorprednisolone, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
| DE2852055C2 (en) | ||
| EP0003341B1 (en) | 11,17-substituted pregnanes, their preparation and application for the preparation of pharmaceutical compositions | |
| EP0149222A2 (en) | 6-Alpha, 16 alpha-dimethyl corticoids | |
| DE2712862C2 (en) | Derivatives of 9-fluorprednisolone, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| AT373604B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW DERIVATIVES OF 9-CHLORED PREDISOLON | |
| EP0012271B1 (en) | Prednisone derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| DE2809732C2 (en) | Derivatives of 9-fluorprednisolone, process for their production, and pharmaceutical preparations containing these active ingredients | |
| DE2742982C2 (en) | 9-chlorprednisolone derivatives, process for their production and pharmaceutical preparation containing them | |
| DE3409554A1 (en) | NEW 6 (ALPHA) METHYL-D HOMO CORTICOIDS | |
| CH638226A5 (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| EP0144086A2 (en) | Hydrocortisone and prednisolone derivatives | |
| EP0049783B1 (en) | D-homo corticoids, their preparation and utilization | |
| EP0023713B1 (en) | 9-chloro-prednisolone derivatives, their preparation and their utilization | |
| EP0112467A1 (en) | 6-Alpha-methyl-prednisolone derivatives, their preparation and utilization | |
| DE3143757A1 (en) | NEW CORTICOIDS, THEIR PRODUCTION AND USE | |
| CS199512B2 (en) | Method of producing corticoids | |
| DE2855465A1 (en) | 17-Alpha-hydroxy-corticoid derivs. substd. by acetal or thio:acetal - antiinflammatories with greater topical activity than unsubstituted cpds. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |