DE2538532C2

DE2538532C2 - Verfahren zur Abtrennung von stereospezifischer Farnesylessigsäure oder deren Ester aus stereoisomeren Mischungen

Info

Publication number: DE2538532C2
Application number: DE2538532A
Authority: DE
Inventors: Yoshiji Hurashiki Okayama Fujita; Kazuo Kurashiki Okayama Itoi; Takashi Nishida; Yoshiaki Okayama Omura
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1975-08-29
Publication date: 1982-10-14
Also published as: FR2302996B1; IT1044026B; US4028385A; DE2538532A1; FR2302996A1; GB1514292A

Description

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, aus einer stereoisomeren Mischung aus Farnesylessigsäuren oder den Estern davon,
dadurch gekennzeichnet, daß man

(i) eine Mischung aus 4⁴^-CiS- und /l⁴-trans-/l⁸-cis-Farnesylessigsäuren oder den Estern davon,

(ii) eine Mischung aus ^-trans- und A*-cis-A^s trans-Farnesylessigsäuren oder den Estern davon, oder

(iii) eine Mischung aus vier Isomeren von
4⁴d⁸i ^i^d

Farnesylessigsäuren oder den Estern davon, in einer Rektifiziersäule mit 10 bis 100 praktischen Böden bei einem Rückflußverhältnis von 2 bis 100 unter vermindertem Druck rektifiziert, wobei die Rektifizierung von (iii) gegebenenfalls mit einer Isomierisierung kombiniert werden kann, um jede der stereospezifischen Farnesylessigsäuren oder den Ester davon aus der Mischung (i) oder (ii) abzutrennen oder um id^-trans- oder 4⁴*-cis-Farnesylessigsäure oder den Ester davon aus der Mischung (iii) abzutrennen, worauf man gegebenenfalls die Säure oder den Ester der oben angegebenen Formel in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse, Veresterung, Umesterung oder Hydrolyse und anschließende Veresterung in Famesylessigsäure oder einen Ester davon der gleichen stereospezifischen Form wie in der obigen Formel, der Formel (I)

CH₃
CH₃-C = CHCH₂CH₂—

CH₃ CH₃

C = CHCH₂Ch₂C = CHCH₂CH₂CO₂R¹

Δ⁸ Δ⁴

worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl oder heterocyclischen Rest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, umwandelt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- so zeichnet, daß man eine Rektifizierkolonne mit 20 bis praktischen Böden bei einem Rflckflußverhiltnis von 5 bis 30 verwendet

3. Verfahren zur Abtrennung von /l^4A-trans-Farnesylessigsäure oder den Estern davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Mischung von (iii) von Anspruch 1 rektifiziert, um zl⁴·⁸-trans-Famesylessigsäure oder einen Ester davon als Nachfraktion des Destillats herzustellen,

(2) den Vorlauf des Destillats, welcher die Mischung aus 4⁴*-cis-, d⁴-trans-4^e-cis-undd⁴-cis-/l⁸-trans-Farnesylessigsäuren oder den Estern davon oder eine Mischung aus den drei Isomeren und eine geringe Menge 4⁴*-trans-Famesylessigsäure oder einem Ester davon enthält, in Anwesenheit eines Derivate eines Übergangsmetalls der Gruppen VI, VII oder VIII des Periodensystems oder einer organischen Schwefelverbindung als Isomerisierungskatalysator isomerisiert, und
(3) den isomerisierten Vorlauf des Destillats erneut rektifiziert, um Δ**·trans-Farnesy !essigsäure oder einen Ester davon zu gewinnen.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Isomerisierungskatalysator ein Rutheniumderivat verwendet

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß an als Isomerisierungskatalysator ein Wolframderivat verwendet

Die Erfindung betrifft die Gewinnung stereo-spezifischer Faraesylessigsaure oder deren Ester durch Rektifizierung einer Mischung aus 4⁴*-cis- unddMransd^e-cis-Farnesylessigsäuren oder deren Estern oder

3 4

4«*-trans- und ^-cis-^-trans-Farnesylessigsäure oder Die stereospezifischen Famesylessigsäuren oder

deren Estern oder einer Vier-Isomerenmischung dieser deren Ester haben die folgende Formel (II):
Farnesylessigsäuren oder deren Estern.

CH₃ CH₃ CH₃

Il I

CH₃-C=CHCH₂CH₇-C=CHCH₂CH₂-C=CHCH₂Ch₂CO₂R

A⁸ Ä⁴

worin rung, Umesterung oder Hydrolyse und anschließende

R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt Veresterung in Farnesylessigsäure oder einen Ester

Sie werden gegebenenfalls durch Hydrolyse, Vereste- davon der Formel (I)

CH₃ CH₃ CH₃

CH₃-C=CHCH₂CH₂-C = CHCH₂CH₂C = CHCH₂CH₂Co₂R¹ (D

Δ⁸ Δ⁴

worin Hch sind.

R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alki- Für die Trennung der Isomeren ist ein Trennverfah-

nyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, 25 ren für Famesylessigsäure-geraniolester von G. PaIa et

Aralkenyl- oder heterocyclischen Rest mit nicht al. in HeIv. Chem. Acta, 53, 1827 (1970), beschrieben

mehr als 20 Kohlenstoff atomen bedeutet, worden. Es ist jedoch nicht für die industrielle

umgewandelt Behandlung von großen Mengen einer Mischung

Farnesylessigsäureester sind wertvolle Verbindun- möglich, Farnesylessigsäure-geraniolester durch Destil-

gen, die als Arzneimittel mit Anti-Ulceraktivität und 30 lations- oder Gaschromatographie- oder Säulenchro-

ebenfalls als Parfüms und Duftstoffe verwendet werden. matographieverfahren, zu trennen.

Die Farnesylessigsäure und die Ester davon der Aufgabe der Erfindung ist es, aus einem stereoisome-

obigen Formel (I) haben vier Stereoisomere, nämlich die ren Gemisch von Farnesylessigsäure oder einem Ester

/JW-cis-Form, die J⁴-trans-/d⁸-cis-Form, die /l⁴-cis-/4⁸- davon stereospezifische Farnesylessigsäure oder einen

trans-Formunddie^-trans-Form. 35 Ester davon abzutrennen.

Diese Isomeren haben unterschiedliche physikalische Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß

und physiologische Eigenschaften, und wenn sie als Anspruch 1 gelöst Die Unteransprüche betreffen

Arzneimittel verwendet werden, sind ihre entsprechen- vorteilhafte Ausführungsformen des Verfahrens,

den Einzelformen bevorzugt Aus /l⁶-trans- und das <d⁶-cis-Nerolidol erhält man bei

Um diese Isomeren rein herzustellen, kann man 40 der Umsetzung mit o-Essigsäure-Estern eine Mischung

entweder ein stereospezifisches Syntheseverfahren aus 4⁴-cis-4⁸-trans- und ^-trans-Farnesylessigsäure-

oder ein Trennverfahren der entstehenden Mischung estern und eine Mischung aus ,d'-crans-i^-cis- und

verwenden. Das erstere hat den Nachteil, daß /!«-cis-Farnesylessigsäureestern. Diese Umsetzungen komplizierte Verfahren und teure Reagentien erforder-" können durch die folgende Formel dargestellt werden:

CH₃ CH₃ CH₃
CH₃-C = CHCH₂CH₂Ch = CHCH₂CH₂C-CH = CH₂ + CH₃C(OR)₃

OH

CH₃ CH₃ CH₃

I I I

> CH₃-C = CHCH₂CH₂CH = CHCH₂CH₂C = CHCh₂CH₂CO₂R (2)

Δ⁸ A⁴

worin pen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen können erwähnt

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 60 werden: Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgrup-

eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato- pen; als Alenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen

men, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff- können erwähnt werden: Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-,

atomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Pentenyl- und Hexenylgruppen, wobei die Doppelbin-

Kohlenstoffatomen bedeutet. dung an irgendeiner Stelle sein kann; und als

Als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für R 65 Cycloalkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen

können erwähnt werden: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, können Cyclopentenyl- und Cyclohexenylgruppen er-

Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, wähnt werden.

n-Hexyl- und Isohexylgruppen u. a.; als Cycloalkylgrup- Für die erfindungsgemäße Trennung kommen die

folgenden Mischungen, die man bei der vorerwähnten

Umsetzung erhält, infrage:

(i) eine Mischung aus A**-as- und 2l⁴-trans-/J⁸-cis-Far-

nesylessigsäuren oder den Estern davon, (ü) eine Mischung aus d^-trans- und 4⁴-cis-4⁸-trans-

Farnesylessigsäuren oder den Estern davon, oder (iii) eine Mischung aus vier Isomeren von /J^-cis-, u^A-tnm.s-A⁸-as-, J⁴-cis-4⁸-trans- und 4⁴-⁸-trans-farnesylessigsäuren oder den Estern davon.

Die Anzahl an theoretischen Böden, die in der Rektifiziersäure eingebaut sind, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, beträgt 10 bis 100 praktische Böden bei einem Rückflußverhältnis von 2 bis 100, bevorzugt 20 bis 60 praktische Böden bei einem Rückfluß Verhältnis von 5 bis 30.

Die Destillation muß bei vermindertem Druck durchgeführt werden, da die Derivate von Farnesylessigsäure einen sehr hohen Siedepunkt besitzen.

Führt man die Destillation bei einer Bodentemperatur unter 280⁰C durch, so erhält man das ^«-trans-Isomer in besonders hoher Ausbeute. Die erfindungsgemäße Destillation kann diskontinuierlich, kontinuierlich oder semikontinuierlich durchgeführt werdea Die beste Art hängt von den wirtschaftlichen Faktoren an entnommenem Material ab. Beispielsweise ergeben 533 g einer Mischung aus Äthylfarnesylacetat-Isomeren, die 15%4⁴*-cis-Isomer, 24%4⁴-trans-4⁸-cis-Isomer, 23% . 4⁴-cis-jd⁸-trans-Isomer und 38% /d^-trans-Isomer enthält, wenn sie durch eine Rektifiziersäule mit 40 theoretischen Böden bei einer Bodentemperatur von 175° C und einem Rückfluß verhältnis von 10 bis 20 destilliert wird, 150,0 g 4⁴*-trans-Isomer. Das isomer wird in hoher Ausbeute von 74% aus /l^-trans-Isomer in der Ausgangsmischung gewonnen. Die Trennung von ^-cis-Isomer ist möglich. Im Hinblick auf A*-cis-A^s trans-Isomer und d⁴-trans-4⁸-cis-Isomer ist es fast unmöglich, diese in reiner Form abzutrennen.

Bei der Durchführung der Trennung der Stereo-Isomeren von Farnesylessigsäureester ist es bevorzugt, daß R in der Formel (II) als Alkyl- oder Alkenylgruppe nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält

Die Rektifizierung der Mischung (iii) wird bevorzugt mit einer Isomerisierung kombiniert

Bei der vorliegenden Erfindung bedeutet Isomerisierung eine Umsetzung, bei der nur die Konfiguration an einer Doppelbindung von der eis-Form zu der trans-Form und vice versa geändert wird, ohne daß eine Migration der Doppelbindung stattrindet Viele Isomerisierungsverfahren wurden geprüft Sie können grob in drei Gruppen eingeteilt werden:

(A) Ein Verfahren, bei dem die Isomerisierung durchgeführt wird, indem man eine Doppelbindung, die nach der chemischen Behandlung der Doppelbindung wieder isomierisiert werden soll, bildet

(B) Ein Verfahren, bei dem eine photochemische Reaktion verwendet wird.

(C) Ein Verfahren, bei dem ein Katalysator verwendet wird.

Das Verfahren (C), bei dem die Isomerisierung mit einem Katalysator erfolgt, ist wegen der großen Menge an gebildetem Produkt industrielle bevorzugt Ein Katalysator mit hoher Selektivität ist natürlich erforderlich, um eine solche Verbindung herzustellen, die für Pharmazeutika geeigenet ist das Farnesylessigsäure und ihre Ester viele Doppelbindungen und funktionell Gruppen enthalten.

Ein Derivat eines Übergangsmetalls der Gruppen VI, VII oder VIII des Periodensystems oder eine organische Schwefelverbindung wird als Isomerisierungskatalysator verwendet

Wolfram- und Rutheniumkatalysatoren haben eine besonders hohe Aktivität und Selektivität Bei fast allen bekannten Isomerisierungsreaktionen werden für die Migration der Doppelbindung Rutheniumkatalysatoren verwendet Man hat daher angenommen, daß seine Anwendung bei der vorliegenden Erfindung schwierig sein würde. Es wurde jedoch gefunden, daß es möglich ist, durch geeignete Auswahl der Menge an Katalysator und der Reaktionstemperatur nur die stereochemische Struktur von der eis- zur trans-Form oder von der transzur cis-Form zu ändern bei nur geringer Migration der Doppelbindung. Unter den Rutheniumverbindungen sind die Chelatverbindungen wie Acetylacetonato-, Glyoximato-, Chinolato- oder Salicylaldehydato-chelat am besten für die Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet Beispielsweise ergeben 100 g Äthyl-^w-cis-farnesylacetat unter Zugabe von 0,1 g Acetylacetonoato-ruthenium beim Erwärmen auf 200⁰C in einer Inertatmosphäre während 2 Stunden eine Verbindung in 45%iger Umwandlung und 99,5%iger Selektivität die 55% d^-cis-Isomer, 25% d⁴-cis-4⁸-trans-Isomer und d⁴-trans-.d⁸-cis-Isomer und 20% d^-trans-Isomer enthält Das Umwandlungsverhältnis kann auf ungefähr 84% erhöht werden, indem man die Umsetzung weiter fortführt

Die Umsetzung ist eine Gleichgewichtsumsetzung. Eine thermoäquilibrierte Zusammensetzung mit dem zuvor angegebenen Verhältnis von 16:48:36 erhält man, wenn man von einem Isomeren ausgeht wie von d^-cis-Isomer, 4⁴-cis-4⁸-trans-Isomer, 4⁴-trans-4⁸-cis-Isomer oder 4⁴*-trans-Isomer. Das Verhältnis der gebildeten Komponente hängt natürlich von der Reaktionstemperatur ab.

Beispielsweise kann das Verhältnis von gebildetem J^-trans-Isomer auf ungefähr 38% bei 150⁰C erhöht werden und nimmt auf 34% bei 230° C ab. Die optimalen Bedingungen für die Reaktionstemperatur, die Katalysatorkonzentration, die Reaktionsgeschwindigkeit und die Katalysatormenge müssen bei der industriellen Herstellung ausgewählt werden. In der Praxis muß die Reaktionszeit nicht so lange sein, bis die Umsetzung im Gleichgewicht ist Die Umwandlung kann bei ungefähr 20 bis 30% unterdrückt werden. Als Katalysatormenge wird beispielsweise, wenn man Acetylacetonato-ruthenium verwendet, 0,001 bis 20 Gew.-% Katalysator, bezogen auf die Farnesylessigsäure oder ihre Ester, verwendet, und die Reaktionstemperatur beträgt 50 bis 300° C Die Umsetzung kann in Luftatmosphäre durchgeführt werden. Bevorzugter wird die Reaktion in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von uingefihr 150 bis 200° C in Anwesenheit von 0,01 bis 1,0 Gew.-% Katalysator durchgeführt Obleich die Umsetzung ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, kann sie ebenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden, das bei den zuvor erwähnten Reaktionsbedingu.igen stabil und inert ist, z.B. eines Kohlenwasserstoffs wie Squalan. Wenn ein solcher Katalysator wie ein Rutheniumkatalysator, der schwierig zu entfernen ist, nicht nach der Isomerisierungsreaktion abgetrennt wird, besteht die Möglichkeit einer Umkehrisomerisierungsreaktion, wenn man lange Zeiten bei der Rektivizierung erwärmt Es ist bevorzugt, daß der Rüdistand, der den Katalysator enthält, recyclisiert wird, um die Isomerisierung wieder nach einer einfachen Destillation durchzuführen, um den Katalysator zu entfernen, und das

Destillat weiter rektifiziert wird.

Um die stereospezifische Farnesylessigsäure und ihre Ester der Formel (I) aus den stereospezifischen Farnesylessigsäureestern der Formel (II) zu erhalten, können verschiedene Verfahren wie die Verfahren, die in der US-PS 31 54 570 beschrieben werden, verwendet werden. Insbesondere können von diesen Verfahren Hydrolyse- oder/und Veresterungs- oder Umesterungsverfahren verwendet werden. Die Trennung von Farnesylessigsäureestern mit mehr als 6 Kohlenstoffatomen durch Rektifizierung ist schwierig. Wenn R eine Gruppe mit einer größeren Anzahl von Kohlenstoffatomen bedeutet, z. B. eine Geranyl- oder Farnesylgruppe, besitzt die Verbindung eine ausgezeichnete Anti-UIceraktivität, wie es von E. Adami et al in Med. exptl, 7, 171 -176 (1962), beschrieber, wird. Wie von G. PaIs et a! berichtet wird, ist es jedoch praktisch unmöglich, ihre Isomeren durch Destillation zu trennen. Bei der Herstellung dieser Verbindungen wird die fraktionierte Verbindung der Formel (II) hydrolysiert und/oder verestert oder umgeestert, wobei man die Verbindung der Formel (I) erhält In der Formel (I) bedeutet R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder heterocyclische Gruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, ζ. B. eine Äthyl-, Allyl-, Geranyl-, Farnesyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Propargyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit niedrigem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituiert sein können, eine Furfuryl-, Phythyl-, Carvacryl- oder Cinnamylgruppe.

Die obigen Hydrolyse- oder/und Veresterungs- oder Umesterungsverfahren können nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Besonders geeignet sind die Verfahren, (Se in der US-PS 31 54 570, Spalte 2, Zeile 30 bis Spalte 3, Zeile 56, oder in der publizierten japanischen Patentanmeldung 31088/73 (48-31088) beschrieben werden, wobei der Alkoholrest R der FomMl (II) in einen Alkoholrest R der Formel (I) ausgetauscht wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Ein Teil davon enthält auch die Herstellung der zu trennenden Gemische.

Beispiel 1

In einen_2 1-Dreihalskolben gibt man eine Mischung aus 648 g Äthyl-o-acetat, 440 g trans-Nerolidol und 22 g Isobuttersiure und erwärmt die Mischung auf 150 bis 160⁰C Die Umsetzung verläuft mit heftiger Nebenbildung von Äthanoi, weiches kontinuierlich aus dem Reaktionssystem abdestilliert wird. Der Reaktionsverlauf wild durch Gaschromatographie und Verschwinden des Ausgangsalkohols verfolgt, wodurch dann schließlich die Beendigung der Umsetzung angezeigt wird. ^sobuttcrsäure kaaa weiter zugegeben werden, damit die Umsetzung scsedter abläuft

Die Umsetzung Ä"ft out einer Umwandlung von trans-Fierolidol vaa acht weniger als 95% und einer Sdefamtit zu oma Madug aus 4⁴-cis-,d⁸-trans- und J*Mrans-Fanie*jfcaigslare-lthvlester von nicht weniger ab 98% ab. Nach Beenciginig der Umsetzung wird dfe ReaktionsmsdHng so wie sie ist im Vakuum destiBert ohne Nachbehandlung, wobei man 533g des gewfiB3tchten Produktes in reinem Zustand aus den Destiftnlen erfelh, Kp. 148 bis 152*C (0,4 mm Hg). Dieses Produkt enthalt die ds- und trans-Formen im Hinblick auf den /4⁴-Molekülteil in einem Verhältnis von 40:60.

Das so erhaltene Produkt wird unter Verwendung eines Rektivizierturms mit einer Anzahl von theoretisehen Böden von nicht weniger als 40 und einem Rückfluß verhältnis von 10 bis 20 destilliert, und man erhält 89 g Äthyl-4⁴-cis-4⁸-transfarnesylacetat aus den Destillaten, Kp. 126 bis 128⁰C (0,1 mm Hg); Brechungsindex nf = 1,4708.

198 g Äthyl-^-trans-famesylacetat werden aus dem Destillat erhalten, Kp. 130 bis 132°C (0,1 mm Hg); Brechungsindex nf = 1,4708.

Massenspektren dieser Produkte: [M]⁺ =292. Beispiel 2

Man arbeitet auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben und führt die Umsetzung während 4 Stunden durch, indem man 424 g Äthyl-o-acetat, 314 g cis-Nerolidol und 5,2 g Isobuttersäure auf 150 bis 16O⁰C erwärmt, während das in situ gebildete Äthanol kontinuierlich aus dem Reaktionssystem entfernt wird. Isobuttersäure als Katalysator sollte in Intervallen zugegeben werden, da die Säure aus dem Reaktionssystem entnommen wird. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wird gaschromatographisch bestätigt, und die Vakuumdestillation ergibt 344 g einer Mischung aus Äthyl-4⁴'⁸-cis- und /dMrans-^-cis-farnesylacetaten aus den Destillaten, Kp. 143 bis 148° C (0,4 mm Hg). Diese Mischung enthält die id⁴-cis- und die /l⁴-trans-Form in einem Verhältnis von ungefähr 40:60. Die Mischung wird dann mit einem Rektifizierturm mit einer Anzahl von theoretischen Böden von nicht weniger als 40 destilliert; man erhält 42 g Äthyl-^-cis-farnesylacetat aus den Destillaten, Kp. 142 bis 144°C (0,4 mm Hg); Brechungsindex ri§ = 1,4703.

Aus .den Destillaten erhält man außerdem 128 g Äthyl-dMrans-dO-cis-farnesylacetat, Kp. 146 bis 148° C (0,4 mm Hg); Brechungsindex nf = 1,4708.

Massenspektren dieser Verbindungen: [M]⁺ = 292. Beispiel3

Man arbeitet auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben und führt die Umsetzung während 6 Stunden durch, indem man eine Mischung aus 592 g n-Butyl-o-acetat, 220 g cis-Nerolidol und 11g Hydrochinon auf 160 bis 165° C erwärmt, während das in situ gebildete n-Butanol kontinuierlich aus dem Reaktionssystem entfernt wird. Die Reaktionsmischung als solche wird im Vakuum destilliert; man erhält 296 g n-Butyl- Δ**-ά&- und J⁴-trans-4⁸-cis-famesylacetat Das Produkt wird rektifiziert; man erhält 47 g n-Butyl-Ä^-cis-farne-

(03 mm Hg); Brechungsindex nf = 1,4695.

Aus den Destillaten erhält man weiterhin 414 g n-Butyl-4⁴-trans-4⁸-cis-farnesylacetat, Kp. 135 bis 138° C (03 mm Hg); Brechungsindex nf -1,4698.

Beispiel 4 Man arbeitet wie von G. PaIa et al in HeIv. Chim.

Acta, 53,1827-1832 (1970) beschrieben und kühlt eine Lösung aus 666 g trans-Nerolidol, 21900 ml Diäthyläther und 20ml Pyridin auf -5 bis -10⁰C und fügt tropfenweise eine Lösung aus 300 g Phosphortribromid in 500 ml Diäthyläther allmählich bei dieser Temperatur

es hinzu. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die entstehende Mischung bei dieser Temperatur weitere 12 Stunden erwärmt Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in Wasser

gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei Zimmertemperatur bei vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 760 g Farnesylbromid mit einer rötlichgelben Farbe und einem irritierenden Geruch. Dieses Produkt kann als solches ohne weitere Reinigung verwendet werden oder es kann im Kalten aufbewahrt werden.

Dann wird die Kondensationsreaktion durchgeführt, indem man 501 g des so erhaltenen Farnesylbromids und 285 g Diäthylmalonat in 1500 ml Äthanol in Anwesenheit von 37,1 g metallischem Natrium verwendet Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und miit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und man erhält 378 g Diäthylfarnesylmalonat aus dem Destillat, Kp. 158 bis 160° C (O^ mm Hg). Der Ester wird dann mit 204 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Äthanol verseift und entcarboxyliert mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dann mit Äther extrahiert Nach der Entfernung des Äthers wird der Rückstand im Vakuum destilliert, und man erhält 218 g einer Mischung aus .d⁸-trans-4*-cis- und trans-Farnesylessigsäuren aus den Destillaten, Kp. 147 bis 150⁰C (0,2 mm Hg). Das Produkt wird fraktioniert destilliert, wozu man einen Rektifizierturm mit einer theoretischen Zahl von Böden von nicht weniger als 40 verwendete; man erhielt 33 g A*-cis-A^s trans-Farnesylessigsäure und 87 g ^-Mrans-Farnesylessigsäure aus den Destillaten, Kp. 146 bis 147°C (0,2 mm Hg) bzw. Kp. 147 bis 149°C(0,2 mm Hg).

Beispiel 5

In einen 21-Dreihalskolben gibt man eine Mischung aus 648 g Äthyl-o-acetat, 440 g Nerolidol und 22 g Isobuttersäure und erwärmt die Mischung dann auf 150 bis 16O⁰C. Die Umsetzung wird von heftigen Nebenreaktionen unter Äthanolbildung begleitet und das Äthanol wird kontinuierlich aus dem Reaktionssystem entfernt Das Fortschreiten der Umsetzung wird gaschromatographisch geprüft und die Umsetzung wird zu dem Zeitpunkt beendigt, wenn das Ausgangsnerolidol verschwindet Um die Umsetzung zu beschleunigen, können weitere Mengen an Isobuttersäure zugegeben werden. Die Umsetzung ergibt mehr als 95% Umwandlungsverhältnis, bezogen auf die Menge an Nerolidol, und mehr als 98% Selektivität zu Äthylfarnesylacetat Die Reaktionsmischung wird im Vakuum ohne Nachbehandlung destilliert; man erhält 533 g des gewünschten Produktes, Kp. 145 bis 152°C(0,4 mm Hg). Das Ergebnis der gaschromatographischen Analyse zeigt, daß diese Verbindung eine Mischung der Stereoisomeren, 15% 4⁴*-cis-Isomer, 47% 4⁴-cis-4⁸-trans- und 4⁴-tra
cis-Isomere und 38% ^«-trans-Isomer ist Die Mischung wird durch eine Rektifiziersäule mit einer Anzahl, von 40 theoretischen Böden fraktioniert, die bei 175 bis 185°C Bodentemperatur und einem Rückflußverhällnis von 10 bis 20 betrieben wird. Man erhält 150,0 g Äthyl-il^-trans-farnesylacetat, Kp. 130 bis 132° C (0,1 mm Hg); Brechungsindex ni?= 1,4708. Der Molekülion (Stammion)-Peak [M]⁺ tritt bei 292 im Massenspektrum auf.

Zu 362 g Äthylfarnesylacetat, das man als erstes Destillat bei der Rektifizierung erhält und welches 22,1% 4⁴*-cis-Isomer, 69,2% 4⁴-cis-4⁸-trans- und 4⁴-trans-/l⁸-cis-Isomere und 8,7% 4⁴*-trans-Isomer enthält, gibt man 11 g Phenyldisulfid und eine geringe Menge an Radikalinitiator Azo-bis-isobutyronitril (im folgenden als AIBN abgekürzt). Die Mischung wird 24 Stunden bei 140° C in Stickstoff atmosphäre erwärmt.

Nach der Umsetzung beträgt das obenerwähnte Verhältnis, bestimmt durch Gaschromatographie, 16,9 :50,7 :32,4. Die Reaktionsmischung wird bei ungefähr 0,1 mm Hg grob destilliert und man erhält 356 g Destillat. Dieses wird anschließend durch eine

ίο Refktifiziersäule mit 40 theoretischen Böden fraktioniert; man erhält 237,8 g eines ersten Destillats und 84,2 g eines zweiten Destillats, ÄthyM^-trans-farnesylacetat

Beispiel 6

Man arbeitet wie in Beispiel 5 und setzt eine Mischung aus 1184g n-Butyl-o-acetat, 220 g Nerolidol und 22 g Hydrochinon unter Erwärmung bei 160 bis 165° C unter Entfernung des gebildeten n-Butanols aus dem Reaktionssystem um. Die Reaktionsmischung wird direkt im Vakuum destilliert; man erhält 598 g n-Butylfarnesylacetat, Kp. 134 bis 142°C (03 mm Hg). Dieses Produkt wird dann durch eine Rektifizierkolonne mit 40 theoretischen Böden bei einem Rückflußverhältnis von 20 fraktioniert wobei man 1473 g n-Butyl-d⁴·⁸-trans-farnesylacetat erhält, Kp. 140 bis 142° C (03 mm Hg). 64% eingeführtes J^-trans-Isomer werden bei der Destillation gewonnen.
Zu 4373 g n-Butylfarnesylacetat, das man als erstes Destillat bei der Rektifizierung erhalten hatte und welches 21,9% 4⁴*-cis-Isomer, 65,6% 4⁴-cis-J⁸-trans-Isomer und /l⁴-trans-4⁸-cis-Isomer und 123% 4⁴³-trans-Isomer enthält, gibt man 21,8 g Thiophenol und eine geringe Menge Benzoylperoxid. Die Mischung wird 24 Stunden bei 140° C in Stickstoffatmosphäre erwärmt Die Reaktionsmischung wird gaschromatographisch analysiert und man stellt fest, daß das obenerwähnte Isomerenverhältnis 163:48,8:34,9 beträgt Das Produkt wird direkt grob bei der Bodentemperatur von 150 bis 160°C und 0,1 mm Hg destilliert; man erhält 4183 g Destillat Das Destillat wird durch eine Rektifizierkolonne mit ungefähr 40 theoretischen Böden destilliert; man erhält 3083 g eines ersten Destillats und 97,4 g eines zweiten Destillats, n-Butylfarnesylacetate. Zu 3083 g des obenerwähnten ersten Destillats, welches eine Mischung aus 22,1% 4⁴*-cis-Isomer, 66,2% 4⁴-cis-4⁸-trans- und 4⁴-trans-4⁸-cis-Isomeren und 11,7% Δ**- trans-Isomer ist, gibt man 153 g Thiophenol und eine geringe Menge Benzoylperoxid. Die Mischung wird

so isomerisiert, indem man sie 24 Stunden bei 140° C in Stickstoffatmosphäre erwärmt Die Reaktionsmischung enthält ein Verhältnis von 16,4:49,2:34,4. Die Mischung wird roh destilliert, und man erhält 299 g eines Destillats, das weiter fraktioniert wird, wobei man 222 g >- 55 eines ersten Destillats und 66 g eines zweiten Destillats, ■d^-trans-Isömer, erhält

Beispiel 7

Man arbeitet wie von G. PaIa et al in HeIv. Chim.

Acta, 53,1827 -1832 (1970) beschrieben und kühlt eine Mischung aus 666 g Nerolidol (eis: trans ^ 40:60), 2000 ml Diäthyläther und 20 ml Pyridin auf

-5 10⁰C Dazu gibt man 300 g Phosphortribromid

tropfenweise langsam bei der gleichen Temperatur.

Anschließend wird die Umsetzung beendet, indem man die Mischung 12 Stunden bei der gleichen Temperatur rührt Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert Die Äther-

schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei Zimmertemperatur abdestilliert; man erhält 760 g Farnesylbromid, welches eine orange Farbe zeigt und einen irritierenden Geruch besitzt. Da diese Substanz relativ instabil ist, wird sie ohne weitere Reinigung der folgenden Umsetzung zugeführt oder kühl aufbewahrt.

501 g Farnesylbromid wie oben erwähnt und 285 g Diäthylmalonat in 1500 ml Äthanol werden der Kondensationsreaktion in Anwesenheit von 37,1 g metallischem Natrium unterworfen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert; man erhält 378 g Diäthylfarnesylmalonat, Kp. 155 bis 160⁰C (0,2 mm Hg). Dieses Produkt wird in 1000 ml Äthanol mit 204 g Kaliumhydroxid verseift und entcarboxyliert Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, mit Äther extrahiert Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert, und man erhält 218 g Farnesylessigsäure, Kp. 142 bis 150⁰C (0,2 mm Hg). Die gaschromatographische Analyse unter Verwendung von 5% Polyäthylenglykol 20 M (PGE-20M abgekürzt) an Kieselgur (0,25 bis 0,177 mm) bei 180⁰C Säulentemperatur zeigt, daß die Substanz eine Mischung der Stereo-Isomeren ist und 16% J⁴*-cis-Isomer, 48% 4⁴-cis-d⁸-trans- und A*-tnns-A^s cis-Isomere und 36% 4⁴-trans-⁸-trans-Isomer enthält Durch weitere Fraktionierung durch eine Rektifizierkolonne mit 40 theoretischen Böden erhält man 56,5 g J⁴*-trans-Farnesylessigsäure, Kp. 147 bis 149°C

Tabelle I

(0,2 mm Hg). Dies zeigt, daß das 4⁴⁸-trans-lsomer in einer Ausbeute von 72%, bezogen auf die Menge, die in der Mischung enthalten ist, erhalten wurde. Anschließend werden 150 g Farnesylessigsäure, die als erstes Destillat erhalten wurde, isomerisiert, indem man mit 0,15 g Acetylacetonato-ruthenium Ru(AA)₃ bei 200⁰C in Stickstoffatmosphäre erwärmt Die gaschromatographische Analyse zeigt, daß das Verhältnis von 4⁴^-CiS-Isomer, 4⁴-cis-4⁸-trans-Isomer+4⁴-trans-4⁸-cis-

Isomer und ^-trans-Isomer 23,3 :69,7 :7,0 in der Ausgangsfarnesylessigsäure und 17,7:52,9:29,4 nach der Isomerisierung beträgt.

Die Reaktionsmischung wird roh destilliert ohne weitere Behandlung bei einer Bodentemperatur von 150 bis 160⁰C und 0,05 bis 0,1 mm Hg, wobei man 145,2 g eines Destillats erhält. Das obenerwähnte Verhältnis der Isomeren beträgt 18,3:54,7:27,0, bestimmt durch gaschromatographische Analyse.

Das sich das Verhältnis der Isomeren nach dem Erwärmen bei 200⁰C während 4 Stunden nicht ändert, wurde bestätigt, daß der Katalysator, Ru (AA)3 aus der Destille nicht abdestilliert wurde. Das oben erhaltene Destillat wurde durch eine Rektifiziersäule mit ungefähr 40 theoretischen Böden fraktioniert, wobei man 124 g eines ersten Destillats und 26,7 g eines zweiten Destillats erhält, d^-trans-Farnesylessigsäure.

Beispiele 8bis 10

In Tabelle I sind die Ergebnisse der Fraktionierung von verschiedenen Farnesylacetaten angegeben. Die Fraktionierung erfolgte bei einem Rückflußverhältnis von 10 bis 20 in einer Rektifizierkolonne mit 40 theoretischen Böden.

Beispiel Nr. R in

OR

Zusammensetzung*)

Ausbeute··) (%) b. d. Destillat

Siedepunkt··*)

CH₃-

CH₃

20:60:20

16:48:36

10

CH₃
CH₂-CH₂

-CH CH₂

CH₂—CH₂

16:48:36

84,2

77,6

58,3

127-129°C
(0,2 mniHg)

146-148°C
(0,2 mniHg)

171-173°C
(0,2 miaHg)

*) Zusammensetzung (A⁴'^K-cis-Isomer): (A⁴-trans-A⁸-cis-Isomer + A⁴-cis-A⁸-trans-Isomer) : (A⁴'⁸-trans-Isomer), analysiert

durch Gaschromatographie.

**) Ausbeute, bezogen auf das eingeführte A⁴ⁱ⁸-trans-Isomer. ***) Siedepunkt des A^4>8-trans-Isomeren.

Beispiele 11 bis 17 Anwesenheit verschiedener Katalysatorarten erwärmt

Man arbeitet wie in Beispiel 5 beschrieben. Das erste 65 Die Reaktionsmisckung wird bei einer Bodentemperatur von 150 bis 180⁰C roh destilliert und das lOestfflat wird weiter rektifiziert, wobei .man d⁴*-trans-Isomer erhält Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.

Destillat, das nun erhält, wenn man das gewünschte d⁴*-trans-Isomer von FarnesylaceUten abtrennt, wird der Isomerisierungsreaktion unterworfen, indem man in

Tabelle II

Beispiel Nr. R-*)

Verhältnis il. Isomeren Katalysator vor d, Isomerisierung

Reaktionsbedingungen ⁰C Std.

CH₃- 23,4:70,3:6,3 Ru(AA)₃ 0,2 Gew.-%

CH₃- 23,7:71,1:5,2

C₂H₅- 23,2:69,5:7,3

U-C₃H₇- 23,1:69,1:7,8

n-C₃H₇— 11-C4H9—

22,9:68,7:8,4 24,4:65,0:10,6

O-^s-^s-O >*

5 Gew.-% geringe Menge BPO

Λ 5Gew.-% dito geringe Menge AIBN Ru(AA)₃ 0,2Gew.-%

n-C₃H,— 23,0:69,0:8,0 <f V-CH₃ 5 Gew.-%

SH

geringe Menge AIBN

RuCl(PPh₃)₃ 0,5 Gew.-% WS₂ 0,4Gew.-%

Verhältnis d. Isomeren K.P.***) nach d. Isomerisier.**)

⁰C

24

15

24

48 8

Bemerkungen zu Tabelle II: ·) R in der Formel (1).

**) Verhältnis von (A⁴'⁸-bis-Isomer): (A⁴-cis-A⁸-trans-Isomer + A⁴-trans-A^B-cis-Isomer): (A^'-trans-Isomer).
♦**) Siedepunkt des A^4l8-trans-Isomeren.
**♦♦) Die Ausbeute, bezogen auf das in der Reaktionsmischung enthaltene A⁴ⁱ-trans-Isomer.

17,5:52,3:30,2
16,1:48,1:35,8

18,0:54,1:27,9
18,9:56,8:24,3

117-119 (0,1 mmHg)

dito

131-132 (0,1 mmHg)

Ausbeute

78,3 84,6

67,8 65,9

16,1:48,2:35,7	125-127	74,5	K)
	(0,1 mmHg)		Cn
			OO
			OO
17,1:51,5:31,4	136-138	70,7	cn
	(0,1 mmHg)

16,3:49,0:34,7	dito	71,2

Beispiele 18 bis 21

Zu dem il^-cis- oder 4⁴-trans-4⁸-cis-odend⁴-cis-ii⁸-trans- oder .d^-trans-Farnesylessigsäure-äthylester, erhalten in Beispiel 1 oder 2, gibt man 0,1 bis 10 Mol-% Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und dann wird die entstehende Mischung mit den 14- bis 2fachen Mol an Geraniol in Toluol oder Xylol erwärmt, um die Umcsterungsreaktion zu bewirken. Nach Beendigung

Tabelle III

der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, man erhält stereospezifische Farnesylessigsäure-geranylester in Ausbeuten von 75 bis 85%.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben und sie stehen im Einklang mit denen, wie sie von G. PaIa et al in HeIv. Acta, 53,1827 (1970) erhalten wurden.

Beispiel Nr.

CO₂Ge')

Kp. (⁰C 0,1 mmHg)

"1°

18
19
20
21

A⁴-⁸-cis-A⁴ -trans-A⁸-cis-A⁴-cis-A⁸ -trans-A^4>8-trans-

190-195
193-198
197-203
201-206

1,4870
1,4872
1,4869
1,4878

*) Ge bedeutet eine Geranylgruppe.

Beispiel 22

d⁴*-trans-Farnesylessigsäure, die in Beispiel 7 erhalten wurde, und die zweifache Menge an Geraniol werden in Benzol oder Toluol 8 Stunden in Anwesenheit von 0,1 bis 0,2 Mol-% p-Toluolsulfonsäure als Katalysator am Rückfluß erwärmt Das freigesetzte Wasser wird kontinuierlich aus dem Reaktionssystem entfernt Die organische Schicht wird dreimal mit einer wäßrigen Lösung, aie mit Natriumbicarbonat gesättigt ist gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach der Abdestülation des Lösungsmittels wird der Rückstand bei vermindertem Druck fraktioniert, wobei man den Geranylester der Farnesylessigsäure erhält, Kp. 201 bis 206⁰C (0,1 mm Hg) in 65- bis 75%iger Ausbeute; Brechungsindex dieser Verbindung: /?? = 1,4878.

230 241/126

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Abtrennung von stereospezifischer Famesylessigsäure oder einem Ester davon in den4⁴- und .^-Stellungen der Formel (II)

CH3 CH3 CH3

I I I

CH₃-C = CHCH₂CH₂-C = CHCH₂CH₂-C = CHCH₂CH₂CO₂R

Δ» L·