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DE2519193A1 - PHARMACEUTICAL PRODUCTS - Google Patents

PHARMACEUTICAL PRODUCTS

Info

Publication number
DE2519193A1
DE2519193A1 DE19752519193 DE2519193A DE2519193A1 DE 2519193 A1 DE2519193 A1 DE 2519193A1 DE 19752519193 DE19752519193 DE 19752519193 DE 2519193 A DE2519193 A DE 2519193A DE 2519193 A1 DE2519193 A1 DE 2519193A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
substituted
atom
meaning
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752519193
Other languages
German (de)
Inventor
Alexander Lawson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AL-SAYYAB ABDUL FATTAH
Original Assignee
AL-SAYYAB ABDUL FATTAH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AL-SAYYAB ABDUL FATTAH filed Critical AL-SAYYAB ABDUL FATTAH
Publication of DE2519193A1 publication Critical patent/DE2519193A1/en
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Produkte, die gewisse Schiffsche Basen (Aldimine und Ketimine) enthalten.The invention relates to new pharmaceutical products which contain certain Schiff bases (aldimines and ketimines).

Es wurde gefunden, daß Schiffsche Basen, wie sie im folgenden näher beschrieben werden, interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen, nämlich eine allgemeine Mytose hemmende und entzündungshemmende Wirkung, z. B. nachweisbar durch in vitro- und in vivo-Tests an verkalkten und fibrotischen Geweben.It has been found that Schiff bases, as described in more detail below, are pharmacological of interest Have properties, namely a general mytosis-inhibiting and anti-inflammatory effect, e.g. B. detectable by in vitro and in vivo tests on calcified and fibrotic tissues.

Gemäß der Erfindung bestehen die pharmazeutischen Produkte aus einer Schiff sehen Base gemäß der nachfolgenden Formel (I) in Verbindung mit pharmazeutischen Trägern oder Lösungsmitteln.According to the invention, the pharmaceutical products consist of a Schiff base according to the following formula (I) in association with pharmaceutical carriers or solvents.

Die Schiff sehen Basen für die erfindungsgemäßen Pharmazeutika besitzen folgende allgemeine Formel:The Schiff see bases for the pharmaceuticals according to the invention have the following general formula:

509847/1045509847/1045

_ 2 _ 25 1 3 Ί_ 2 _ 25 1 3 Ί

R2 R 2

OROR

■A■ A

'-Η'-Η

,6, 6

1 7 In dieser Formel besitzen die Substituenten R bis R' die folgende Bedeutung:1 7 In this formula, the substituents R to R 'have the the following meaning:

R ein H -Atom oder eine niedrigere Alkyl-Gruppe; R is an H atom or a lower alkyl group;

2 32 3

R u. R sind gleich oder verschieden und jedesR and R are the same or different and each

ist ein H - oder Halogen-Atom, eine Hydroxy-Gruppe oder eine niedrigere Alkoxy-Gruppeis an H or halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group

oder sie bilden eine zusammenhängende Kohlen-or they form a coherent coal

somit stoffkette am Benzolkern A und/einen karbo-thus the substance chain on the benzene nucleus A and / a carbon

zyklisehen Ring, der am Benzolkern A angelagert ist;cyclic ring attached to benzene nucleus A;

4
R einen Wasserstoff-Atom, eine Alkyl· oder4th
R is a hydrogen atom, an alkyl · or

Aralkyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe oder R bildet gemeinsam mit R einainicht aromatischen an den Benzolkern A angelagerten Ring, wobei am nicht aromatischen Ring weitere Ringe angelagert sein können;Aralkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group or R together with R forms a non-aromatic group the ring attached to the benzene nucleus A, with additional rings attached to the non-aromatic ring could be;

509847/1045509847/1045

5
R ein H -Atom, eine niedrige Alky!-Gruppe,5
R is an H atom, a lower Alky! Group,

eine niedrige Hydroxyalkyl-Gruppe oder eine COOH-Gruppe;"a lower hydroxyalkyl group or a COOH group; "

R besitzt eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder eine C-H-Bindung und ist eine Methylen-Gruppe (-CHp-) eine Hydroxy-Methylen-Gruppe (-CHOH-) oder eine Mercaptomethylen -Gruppe (-CHSH)R has a carbon-carbon or a C-H bond and is a methylene group (-CHp-) a hydroxy methylene group (-CHOH-) or a mercaptomethylene group (-CHSH)

R ein H -Atom, eine Alkyl- oder eine substituierte Alkyl-Gruppe, eine Aryl- oder substituierte Aryl-Gruppe oder eine heterozyklische' oder substituierte heterozyklische Gruppe.R is an H atom, an alkyl or a substituted alkyl group, an aryl or substituted one Aryl group or a heterocyclic or substituted heterocyclic group.

-1-1

Der Substituent R ist vorzugsweise ein H -Atom kann aber auch eine niedrige Alkyl-Gruppe sein, z. B. eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe. Wenn der Substituent R und/oder R eine niedrige Alkoxy-Gruppe ist, so kann er z. B. eine Methoxy- oder eine Äthoxy-Gruppe sein. Falls diese Substituenten ein Halogen-Atom darstellen, kann es sich hierbei um einThe substituent R is preferably an H atom but can also be a lower alkyl group, e.g. B. a methyl or Ethyl group. If the substituent R and / or R is a lower alkoxy group, it can e.g. B. a methoxy or an ethoxy group. If these substituents represent a halogen atom, this can be a

ρ Chlor- oder Brom-Atom handeln. Falls die Substituenten Rρ act chlorine or bromine atom. If the substituents R

•5
und R einen am Benzolkern A angelagerten Ring bilden, kann es sich hierbei um einen gesättigten oder ungesättigten karbοzyklischen Ring handeln, z. B. können die Substituenten R und R eine am Benzolkern A angelagerte Kette der Formel - CH=CH - CH=CH - bilden.• 5
and R form a ring attached to the benzene nucleus A, this can be a saturated or unsaturated carbocyclic ring, e.g. B. the substituents R and R can form a chain of the formula - CH = CH - CH = CH - attached to the benzene nucleus A.

509847/1045509847/1045

4
Der Substituent R kann z. B. eine Methyl- oder Athyl-Gruppe darstellen. Substituierte Alkyl-Gruppen sind z. B. eine Aralkyl-Gruppe, wie Benzyl- oder Phenethyl-Gruppe. Als Aryl-Gruppen kommen z. B. die Phenyl-Gruppe oder eine substituierte Phenyl-Gruppe in Frage, wobei als Substituenten eine oder mehrere Hydroxy- oder niedrige Alkoxy-Gruppen, wie z. B. eine Methoxy- oder eine Äthoxy-Gruppe in Betracht kommen.4th
The substituent R can e.g. B. represent a methyl or ethyl group. Substituted alkyl groups are e.g. B. an aralkyl group such as benzyl or phenethyl group. As aryl groups, for. B. the phenyl group or a substituted phenyl group in question, where one or more hydroxy or lower alkoxy groups, such as. B. a methoxy or an ethoxy group come into consideration.

5 Der Substituent R kann, wie gesagt, ein Η-Atom sein, so5 The substituent R can, as I said, be a Η atom, see above

daß die -CHR - Gruppe eine Methylen-Gruppe darstellt.that the -CHR - group represents a methylene group.

Als niedrige Alkylgruppe kommt z. B. die Methyl-Gruppe und als Hydroxyalkyl-Gruppe die Hydroxymethyl-Gruppe in Betracht.As a lower alkyl group, for. B. the methyl group and the hydroxymethyl group as a hydroxyalkyl group.

Falls der Substituent R eine Hydroxy-Methylen- oder eine Mercapto-Metiylen-Gruppe darstellt, ergibt sich eine Gruppierung gemäß der Formel:If the substituent R represents a hydroxy-methylene or a mercapto-methylene group, a grouping results according to the formula:

R5 R 5

CH H R^ R'CH H R ^ R '

w Cw C

' HXC ' HXC

wobei X ein Sauerstoff- oder ein Schwefel-Atom darstellen kann. Diese Gruppierung kann zyklisiert sein, so daß die Verbindung (I) folgende Formel (II") besitzt:where X can represent an oxygen or a sulfur atom. This grouping can be cyclized so that the Compound (I) has the following formula (II "):

509847/1045509847/1045

- 5 -■- 5 - ■

(H)(H)

Die Formel (I) repräsentiert mithin auch Verbindungen, die gemäß Formel (I) zyklisiert sind.The formula (I) therefore also represents compounds which are cyclized according to formula (I).

R kann neben Methyl- oder Äthyl- auch eine Propyl-Gruppe repräsentieren. Substituierte Alkyl-Gruppen sind z. B. eine Hydroxyalkyl- oder eine Mercapto-Alkyl-Gruppe. Sie können auch eine Alkyl-Gruppe darstellen, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom unterbrochen ist. Der Substituent R' kann auch eine Aminoalkyl-Gruppe darstellen. In diesem Fall muß für die später zu besprechende Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Amino-Gruppe mit dem Benzolkern A gemäß der folgenden Formel verbunden sein:In addition to methyl or ethyl, R can also be a propyl group represent. Substituted alkyl groups are e.g. B. a hydroxyalkyl or a mercapto-alkyl group. she can also represent an alkyl group represented by a Oxygen or sulfur atom is interrupted. The substituent R 'can also represent an aminoalkyl group. In this case it must be used for the manufacture to be discussed later of the compounds according to the invention, the amino group may be linked to the benzene nucleus A according to the following formula:

R1OR 1 O

5098 Ul/10455098 Ul / 1045

7
Falls der Substituent R' eine substituierte Alkyl-Gruppe darstellt, so kann es sich dabei um eine Aralkyl-Gruppe, eine substituierte Aralkyl-Gruppe, eine heterozyklische nicht substituierte oder substituierte Alkyl-Gruppe handeln. Die Aryl-Hälfte der substituierten oder unsubstituierten Aralkyl-Gruppe kann z. B. eine Phenyl- oder substituierte Phenyl-Gruppe sein, z. B. eine Alkyl-Phenyl-Gruppe, eine Alkoxy-Phenyl-Gruppe, eine Halo-Phenyl-Gruppe, eine Nitro-Phenyl-Gruppe, eine Hydroxy-Phenyl-Gruppe oder eine Cyano-7th
If the substituent R 'represents a substituted alkyl group, it can be an aralkyl group, a substituted aralkyl group, a heterocyclic unsubstituted or substituted alkyl group. The aryl half of the substituted or unsubstituted aralkyl group can e.g. B. be a phenyl or substituted phenyl group, e.g. B. an alkyl-phenyl group, an alkoxy-phenyl group, a halo-phenyl group, a nitro-phenyl group, a hydroxy-phenyl group or a cyano

•7• 7

Phenyl-Gruppe sein. Falls der Substituent R eine heterozeyklische nicht substituierte oder substituierte Alkyl-Gruppe ist, kommen als Aryl-Gruppe z. B. eine Pyridyl-, Imidazolyl-, Indolyl- oder Morpholyl-Gruppe in Betracht.Be phenyl group. If the substituent R is heterocyclic is unsubstituted or substituted alkyl group, come as aryl group, for. B. a pyridyl, Imidazolyl, indolyl or morpholyl group into consideration.

Falls der Substituent R' eine substituierte oder unsubstituie-rte Aryl- oder heterozyklische Gruppe ist, kommen die vorstehend erwähnten Gruppen in Betracht, soweit sie für die Aryl- oder heterozyklischen Hälften der Aralkyl- oder heterozyklischen Alkyl-Gruppen in Betracht gezogen wurden.If the substituent R 'is substituted or unsubstituted Is aryl or heterocyclic group, the above-mentioned groups come into consideration insofar as they are for the aryl or heterocyclic moieties of the aralkyl or heterocyclic alkyl groups were considered.

Yerbindungen der Formel (I), in denen der Substituent R ein Wasserstoff-Atom ist, können aus den entsprechenden o6 —Amino-Säuren und Carbonyl-Verbindungen unter Bildung einer carboxylierten Schiff'sehen Base erzeugt werden, die anschließend decarboxyliert wird. Die Reaktion sei durch die nachfolgenden Formeln veranschaulicht;Compounds of the formula (I) in which the substituent R A hydrogen atom can be formed from the corresponding o6 -amino acids and carbonyl compounds a carboxylated Schiff's base which is then decarboxylated. The reaction is illustrated by the following formulas;

- 7 -509847/1045- 7 -509847/1045

CCOII -C-E^CCOII -C-E ^

OROR

- R- R

-OR-OR

-R-R

509847/1045509847/1045

Die vorstehend formelmäßig dargestellte Reaktion wird durch Mischen der beiden Reaktionskomponenten in ungefähr äquimolaren Mengen und anschließender Erhitzung der Mischung dargestellt, vergl. auch J. Chem. Soc. (C) 1968,The reaction represented by a formula above is carried out by Mix the two reaction components in approximately equimolar amounts and then heat the Mixture shown, see also J. Chem. Soc. (C) 1968,

Seiten 411 bis 415· Es dürfte ohne weiteres verständlichPages 411-415 · It should be readily understandable

7
sein, daß, falls der Substituent R eine Amino-Alkyl-Gruppe7th
be that if the substituent R is an amino-alkyl group

darstellt, die Bildung der Schiff'sehen Base an beiden Amino-Gruppen stattfindet.represents the formation of the ship's base at both Amino groups takes place.

Alternativ können die Verbindungen gemäß der Formel (I) durch Umsetzung geeigneter Carbonyl-Verbindungen mit Aminen nach dem folgenden Reaktionsschema dargestellt werden.Alternatively, the compounds according to the formula (I) by reacting suitable carbonyl compounds with amines according to the following reaction scheme.

)R' R5) R ' R 5

l- co + h^t — c — η6— r7 Jal- co + h ^ t - c - η 6 - r 7 Yes

7 Auch in diesem Falle findet, falls der Substituent R' eine Amino-Alkyl-Gruppe darstellt, die Bildung der Schiff'sehen Base an beiden Amino-Gruppen statt. Ferner dürfte ohne7 In this case too, if the substituent R 'has a Amino-alkyl group represents the formation of the Schiff's view Base on both amino groups instead. Furthermore, should be without

A.A.

weiteres verständlich sein, daß, falls R eine Hydroxy--Methylen- oder eine Mercapto*Methylen-Gruppe darstellt, eine Zyklisierung der Schiff"sehen Base stattfindet, unter Bildung eines Oxazolidins oder Thiazolidine wie vorstehend bereits erwähnt.further understand that if R is a hydroxy - methylene or represents a mercapto * methylene group, a cyclization of the Schiff "see base takes place, with formation of an oxazolidine or thiazolidine as already mentioned above.

509847/1045509847/1045

Die Reaktion zwischen der Carbonyl-Verbindung und dem Amin wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Dabei hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß für die Reaktion niedrige Alkanole, insbesondere das Äthanol geeignet sind. Es hat sich nämlich gezeigt, daß bei Durchführung der Reaktion in einem niedrigen Alkanol die Abtrennung des gewünschten Endproduktes besonders leicht möglich ist, da das Produkt aus diesem Medium ausfällt und infolgedessen leicht durch Filtration, Zentrifugieren oder dergl. abgetrennt werden kann. Das so erhaltene Produkt besitzt bereits einen sehr hohen Reinheitsgrad, so daß nur unter geringfügiger oder überhaupt keiner Nachreinigung für das Pharmazeutika verwendet werden kann.The reaction between the carbonyl compound and the amine is usually carried out in an inert solvent. It has been shown according to the invention that for the Reaction lower alkanols, especially the ethanol are suitable. It has been shown that when carrying out the reaction in a lower alkanol enables the desired end product to be separated off particularly easily is because the product precipitates out of this medium and, as a result, easily by filtration, centrifugation or the like. Can be separated. The product obtained in this way already has a very high degree of purity, so that only can be used for pharmaceuticals with little or no post-purification.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendung niedriger Alkanole als Reaktionsmedium besteht darin, daß in vielen Fällen keine Wärme für den Reaktionsablauf aufgewendet werden muß. Infolgedessen kann die Reaktion bereits durch Auflösen der Komponenten in einem niedrigen Alkanol und anschließendes Durchmischen der beiden Lösungen zu Ende geführt werden. Falls jede Reaktionskomponente im Alkanol ausreichend löslich ist, erübrigt sich ein Erhitzen vollständig und das gewünschte Produkt fällt aus der Lösung aus. Ein Erhitzen ist im allgemeinen nur dann erforderlich, falls eine der Komponenten oder beide in dem kalten Alkanol nur schwach löslich sind.Another advantage of the use according to the invention of lower alkanols as the reaction medium is that in many Cases no heat has to be used for the reaction to proceed. As a result, the reaction can already dissolve of the components in a lower alkanol and then mixing the two solutions to the end. If each reaction component is sufficiently soluble in the alkanol, heating is completely unnecessary and the desired one Product precipitates out of the solution. Heating is generally only necessary if one of the components or both are only slightly soluble in the cold alkanol.

In manchen Fällen ist es vorteilhaft, die Durchführung der Reaktion mit der Auflösung der C?C -Amino-Säure zu beginnen, da bein Arbeiten mit einem Amin die Reaktionstemperatur über dem Siedepunkt des Amins liegen kann.In some cases it is beneficial to carry out to start the reaction with the dissolution of the C? C -amino acid, because when working with an amine, the reaction temperature can be above the boiling point of the amine.

- 10 509847/1045 - 10 509847/1045

Verbindungen der Formel (I) sind schwache Basen und ergeben im allgemeinen Hydrochloride und Picrate.Compounds of formula (I) are weak bases and generally give hydrochlorides and picrates.

Einige der Schiff'sehen Basen der Formel (I) sind bekannt und wurden erstmalig von den Anmeldern beschrieben in "J. Chem. Soc. (C) 1968, Seiten 411 - 415". Andere der Verbindungen gemäß Formel (I) sind absolut neu. Hierunter fallen Verbindungen mit den folgenden Substituenten:Some of the Schiff's bases of formula (I) are known and were first described by the applicants in "J. Chem. Soc. (C) 1968, pages 411-415". Others of the connections according to formula (I) are absolutely new. This includes compounds with the following substituents:

R und/oder R sind ein Halogen-Atom oder R und/oder R bilden einen an den Benzolkern AR and / or R are a halogen atom or R and / or R form one on the benzene nucleus A.

angelagerten Ring;attached ring;

R ist eine niedrige Alkyl- oder eineR is a lower alkyl or a

niedrige Hydroxy-Alkyl-Gruppe;lower hydroxy-alkyl group;

oder
γ
R besteht aus einer der folgendenor
γ
R consists of one of the following

Gruppen: Pyridil, substituiertesGroups: pyridil, substituted

Pyridil, Morpholino, substituierte Morpholino, Alkaryl, Alkoxyaryl, Nitrophenyl, Halophenyl oder Cyanophenyl. Pyridil, morpholino, substituted morpholino, alkaryl, alkoxyaryl, Nitrophenyl, halophenyl or cyanophenyl.

Die folgende Tabelle I zeigt eine Anzahl von Schiff'sehen Basen gemäß der Formel (I), die für die erfindungsgemäßen Verbindungen in Frage kommen. Das Symbol (*) zeigt an, daß die Verbindungen bereits in "J. Chem. Soc." veröffentlicht wurden. Das Symbol (c) zeigt an, daß das jeweilige Produkt durch Zyklisierung das entsprechende Oxazolidin ergibt. Das Symbol (aa) zeigt an, daß die Verbindung auf dem Wege der Umsetzung einer Carbonyl-Verbindung mit einer Aminosäure dargestellt wurde; das Symbol (a) zeigt an, daß die Verbindung aus einer Carbonyl-Verbindung und einem Amin dargestellt wurde.The following Table I shows a number of ship views Bases according to the formula (I) which are suitable for the compounds according to the invention. The symbol (*) indicates that the compounds already in "J. Chem. Soc." were published. The symbol (c) indicates that the respective product gives the corresponding oxazolidine by cyclization. The symbol (aa) indicates that the connection is on its way the reaction of a carbonyl compound with an amino acid was shown; the symbol (a) indicates that the Compound of a carbonyl compound and an amine was prepared.

509847/1045509847/1045

Tabelle 1Table 1

Verbindungen gemäß Formel (i)Compounds according to formula (i)

Verbindung
No.link
No. I
R1 I.
R 1 R2 R 2 R3 R 3 r
R4 r
R 4 R5 R 5 K6 IK 6 I. II. IlIl R7 -R 7 - 4{*)(aa}(a)4 {*) (aa} (a) HH IIII HH -CH3 -CH 3 HH -- titi -C6H5- C 6 H 5 Ä(*)(aa)(a)Ä (*) (aa) (a) IlIl II
V II
V IlIl -C6H5 '■- C 6 H 5 '■ 1111 Il IIl I ItIt IlIl 3(*)(aa)(a)3 (*) (aa) (a) IlIl IlIl IlIl OHOH IIII Il IIl I IlIl 1111 4(*)(aa)(a)4 (*) (aa) (a) IIII -OI-K4)-OI-K4) ItIt -C6H5- C 6 H 5 Il
V Il
V Il IIl I IIII 5(*)(aa)(a)5 (*) (aa) (a) HH HH 1111 -CH3 -CH 3 IIII IlIl ItIt IIII 1111 OHOH IlIl IlIl 7(*)(aa)(a)7 (*) (aa) (a) H .H . -OH(4>-OH (4> IlIl -SH5 -SH 5 IlIl IlIl «;-=)(aa) (a)«; - =) (aa) (a) -CH3- CH 3 HH IlIl OCH3 OCH 3 titi IIII i(::)(aa) (a)i ( ::) (aa) (a) HH titi 1111 "C6H5" C 6 H 5 IlIl Γ ο«Γ ο « Ui-J.Ui-J. 4CK*)(aa)(a)4CK *) (aa) (a) IlIl I ·■I · ■ 1111 IlIl IlIl

509847/1045509847/1045

R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 - 12 -- 12 - R5 R 5 R6 R 6 οςιοιοοοςιοιοο IlIl Verbin
dung "
No.Connect
manure "
No. HH IIII II .II. E4 E 4 HH -CII2OIl-CII 2 OIl Π (*)(aa)
(a)Π (*) (aa)
(a) IlIl IlIl IlIl UiiUii IlIl IlIl t:-) I j IJO ·—
R7 t :-) I j IJO -
R 7 12(*)(aa)
(a)12 (*) (aa)
(a) ItIt IlIl IlIl -CH3 -CH 3 IlIl IlIl AA. IlIl IlIl IlIl -(Cn2J3CTi3 - (Cn 2 J 3 CTi 3 IlIl IlIl (a)(a) 1111 IlIl Il 'Il ' OHOH IlIl IlIl r«r « 14(*)(aa)
(a)14 (*) (aa)
(a) IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl I5(*)(aa)
(a)I5 (*) (aa)
(a) IlIl IlIl '■'■ -ClI3 -ClI 3 ItIt ■■■■ 16(*)
(a)16 (*)
(a) IlIl JlJl IlIl IlIl IlIl —- 17(*)(aa)
(a)17 (*) (aa)
(a) IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl 18(*)(aa)
(a)18 (*) (aa)
(a) IlIl IlIl IlIl OilOil IlIl IlIl 19{*)(aa)
(a)19 {*) (aa)
(a) -C, II
O 5-C, II
O 5 -CH0SCH.,
Lt O -CH 0 SCH.,
Lt O 20(*)(aa)
(c) (a)20 (*) (aa)
(c) (a) -CH(CII0)
O-CH (CII 0 )
O IlIl

509847/10A5509847 / 10A5

- 13 -- 13 -

R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 R4 R 4 IlIl HH -CH3 -CH 3 - 13 -- 13 - R6 R 6 25191932519193 II. j—ς-— OMc
—/ \—OMe j —ς-— OMc
- / \ —OMe Verbin
dung
■ No.Connect
manure
■ No. HH IIII HH -CH3 -CH 3 IlIl IlIl R5 R 5 -CIIOIT--CIIOIT- R7 R 7 j Mc Mc
-ο-
Mc Mej mc mc
-ο-
Mc Me 21(*)(ak)
(c)21 (*) (ak)
(c) IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl IIII -ClIOII--ClIOII- γίι -O T-T
ά OO γίι -O TT
ά OO (c) (a)(c) (a) IlIl IlIl IlIl HH IIII IlIl -CII2--CII 2 - . -CH3 ·. -CH 3 J23(*)(a)J23 (*) (a) IIII IlIl IlIl 1111 IlIl IlIl IlIl HH IlIl IlIl ■ 1■ 1 siehe am Ende der
Tabelle : see at the end of the
Tabel : IlIl IlIl -CH3 -CH 3 «*>«*> IlIl IlIl IlIl HH IlIl -CIIOH--CIIOH- -CH2-CH3 -CH 2 -CH 3 26(a)26 (a) IlIl IlIl ItIt IlIl -CH2OlI-CH 2 OlI IlIl J27(a)J27 (a) IlIl I
IlI.
Il IlIl -CH3 -CH 3 IlIl IlIl IlIl IlIl -CII2OIl-CII 2 OIl IlIl 20(a)20 (a) -CH3 -CH 3 —- 30(a)30 (a) HH IIII -CH2 -CH 2 31(a)31 (a) IlIl IIII —- 32(a)32 (a) IlIl

50984 7/104550984 7/1045

Verbin
dung
No. .-Connect
manure
No. .- R1 R 1 R2 R 2 HH R4 R 4 R5 R 5 R6 R 6 —- IlIl κ'κ ' <3<3 33(a)33 (a) ΠΠ IlIl -CII3 -CII 3 HH -CII2--CII 2 - —- , H , H M (a)M (a) IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl •• -CH2SH-CH 2 SH -w-w Il ■Il ■ IlIl IlIl IlIl '■ 11'■ 11 —- ο-ο- 30(a)30 (a) IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl -CH 2_-CH 2 _ —^ V-OMe- ^ V-OMe 37(a) (c)'37 (a) (c) ' IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl -CH,.- N O-CH, .- NO 36(a)36 (a) titi IlIl IlIl IIII IlIl 39(a)39 (a) IlIl titi IlIl IlIl IlIl 40 (a)40 (a) IlIl llll ππ IlIl \·\ · 4i(a)4i (a) IlIl IlIl IlIl IlIl

509847/10A5509847 / 10A5

-iS-iS

Verbin
dung
No,Connect
manure
No, R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 R4 R 4 R5 R 5 RG R G R7 R 7 OMeOMe OMe. ·-OMe. - s—N s —N -C6TI5- C 6 TI 5 42(a)42 (a) IIII HH Br(5)Br (5) II .II. IIII -CII2--CII 2 - ycr-Nycr-N titi 43(a)43 (a) 1111 IlIl ItIt IlIl IlIl —- -O-O I
/— N I.
/ - N 44 (a)44 (a) IlIl IIII 1111 ItIt ItIt IlIl 45 (a)45 (a) IlIl Cl(3)Cl (3) Cl(5)Cl (5) IlIl IlIl -CH2--CH 2 - 46(a)46 (a) IlIl I
CHI.
CH CH
-ci/7 ·
[5,6)CH
-ci / 7
[5.6) H .H . HH V >V> 47(a)47 (a) IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl IlIl 48 (a)48 (a) HH Cl(3)Cl (3) Cl(5)Cl (5) IlIl IlIl IlIl 49(a)49 (a) IlIl IlIl Il -Il - IlIl IlIl ItIt 50(a)50 (a) IlIl IlIl ItIt IlIl titi IlIl

509847/10A5509847 / 10A5

- 16 -- 16 -

Verbin
dung
. No,Connect
manure
. No, R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 - R4 - R 4 R5 R 5 R6 R 6 R7 R 7 Sl(a)Sl (a) HH Br(5)Br (5) HH HH HH —- -O. T--O. T- 52(a)52 (a) IlIl HH ItIt IlIl IlIl ItIt 53(a)53 (a) IlIl MM. IlIl CH3 CH 3 : Il : Il titi -CVcn -CV cn 54(a)54 (a) IlIl Br(3)Br (3) IlIl H
<H
< IlIl IlIl 55(a)55 (a) IlIl HH IlIl IlIl IlIl IlIl -Q-CN-Q-CN 56 (a)56 (a) IlIl Br(3)Br (3) Br(5)Br (5) HH HH HH -C6H5- C 6 H 5 57 (a)57 (a) IlIl HH HH CH3 CH 3 -CH3 -CH 3 —- - -CN- -CN 58(a)58 (a) titi OH(4)OH (4) OH(6)OH (6) ItIt HH —- -CßH_
6 ο-C ß H_
6 ο

- 17 -- 17 -

509847/1045509847/1045

Anmerkung zu Tabelle INote to Table I.

Die Verbindung No. 30 war gebildet aus Tetracylin als Carboxyl-Verbindung mit der GruppeThe connection no. 30 was formed from tetracycline as the carboxyl compound with the group

R-R-

OROR

und besitzt die Struktur gemäß der folgenden Formel:and has the structure according to the following formula:

COM,COM,

HOHO

- 18 -- 18 -

509847/1045509847/1045

■ - 18 -■ - 18 -

Falls der Träger der erfindungsgemäßen Pharmazeutika eine Flüssigkeit sein soll, so daß die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form einer Lösung oder Suspension oder einer Injektionslösung vorliegen, so bestehen diese Pharmazeutika aus den wirksamen Bestandteilen, also einer Schiff'sehen Base gemäß der Formel (I) und sterilem, pyrogen-freiem Wasser oder einem injizierbaren Öl. Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika können darüber hinaus ein oder mehrere für Pharmazeutika bekannte Zusatzmittel enthalten, wie z. B. Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe, als Puffer wirkende Chemikalien, Farbstoffe, Dickmittel, Süßstoffe und Suspensionsmittel. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen können demgemäß in Form von Syrups, Elixieren, Honigpräparaten und im übrigen in Form klarer Lösungen oder als Supension abgefüllt, z. B. in einer KapseL, insbesondere in einer weichen' Gelatine-Kapsel zur Verfügung gestellt werden. Darüber hinaus können die pharmazeutischen Kompositionen, bei denen der Träger eine Flüssigkeit ist, mit unter Druck gehaltenen Flüssigkeiten, die als Zerstäuberflüssigkeit wirken, z. B. einem halogenierten Treibmittel, wie Freon 11 und/oder Freon 12, abgefüllt in Sprühdosen (z. B. sog. Ärosol-Behälter) dargeboten werden, so daß sie für Inhalationszwecke geeignet sind,, Schließlich können die wirksamen Bestandteile der erfindungsgemäßen Pharmazeutika, sofern sie als Lösung appliziert werden sollen, in einen Behälter abgefüllt werden, der mit einer abschließenden Membrane versehen ist, so daß der flüssige Träger, insbesondere Wasser, mit Hilfe einer Injectionsspritze in den Behälter eingefüllt werden kann, woraufhin sich in dem Behälter die pharmazeutisch wirksame Lösung bildet, die dann für den Anwendungsfall mit der Injektionsspritze aus dem Behälter abgezogen werden kann.If the carrier of the pharmaceuticals according to the invention is to be a liquid, so that the compounds according to the Invention in the form of a solution or suspension or an injection solution, these pharmaceuticals exist from the active components, i.e. a ship's look Base according to the formula (I) and sterile, pyrogen-free water or an injectable oil. The invention Pharmaceuticals can also contain one or more additives known for pharmaceuticals, such as. B. Preservatives, flavorings, buffer chemicals, colors, thickeners, sweeteners and suspending agents. The pharmaceutical compositions according to the invention can accordingly be in the form of syrups, elixirs, honey preparations and otherwise in the form of clear solutions or as a suspension bottled, e.g. B. in a capsule, especially in a soft ' Gelatin capsule will be provided. In addition, the pharmaceutical compositions in which the Carrier is a liquid, with pressurized liquids that act as nebulizer liquid, e.g. B. a halogenated propellants such as Freon 11 and / or Freon 12, filled in spray cans (e.g. so-called aerosol containers), so that they are suitable for inhalation purposes, Finally, the active components of the pharmaceuticals according to the invention, provided they are applied as a solution are to be filled into a container which is provided with a closing membrane so that the liquid Carrier, especially water, with the help of an injection syringe can be filled into the container, whereupon the pharmaceutically active solution is formed in the container, which can then be withdrawn from the container with the injection syringe for the application.

509847/1045 - 19 -509847/1045 - 19 -

Falls die pharmazeutische Trägersubstanz ein Feststoff ist, so kann die Komposition gemäß der Erfindung in der für feste Medikamente üblichen Art und Weise dargeboten werden, z. B. als Tabletten, Pillen oder Dragees. Sie kann als Pulver in Kapseln abgefüllt oder suspendiert in einem Suppositorium-Grundstoff als Zäpfchen dargeboten werden. In allen Fällen, in denen die erfindungsgemäße Komposition mit einem festen Träger vermischt wird, kann ihr auch ein anderweitig pharmazeutisch wirksames Präparat beigemischt werden.If the pharmaceutical carrier substance is a solid, the composition according to the invention can be used for solid Medicines are presented in the usual way, e.g. B. as tablets, pills or coated tablets. It can be used as a powder in Capsules filled or suspended in a suppository base are presented as suppositories. In all cases in which the composition according to the invention with a solid Carrier is mixed, it can also be mixed with another pharmaceutically effective preparation.

Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika werden wie üblich im allgemeinen als dosierte Einheit dargeboten. In diesem Fall enthält jede Einheit etwa 250 - 3.000 mg an aktiver Substanz, vorzugsweise etwa 500 - 1.000 mg.The pharmaceuticals according to the invention are as usual in general presented as a dosed unit. In this case, each unit contains about 250-3000 mg of active substance, preferably about 500-1,000 mg.

Wie eingangs erwähnt, besitzen die Schiff'sehen Basen gemäß Formel (I) eine breite Mytose hemmende Wirkung und im besonderen eine gewisse antifibroblastische und entzündungshemmende Wirkung, die sie insbesondere geeignet macht für die Bekämpfung gewisser Krankheiten, die insbesondere auf der Fibröse beruhen, wie z. B. Tumore der Harnblase, der Lungen, des Zwölffingerdarms, der Leber und der Bauchspeicheldrüse; ferner der Kalzifizierung der Blase aufgrund von bilharzioter Fibröse, schließlich zur Bekämpfung von Herzkranzverschlüssen. Die Verbindungen besitzen schließlich auch anabolische Wirkung.As mentioned at the beginning, the ship's eyes have bases accordingly Formula (I) has a broad mytosis-inhibiting effect and in particular a certain antifibroblastic and anti-inflammatory Effect that makes them particularly suitable for combating certain diseases that are in particular on based on the fibrous such. B. tumors of the urinary bladder, lungs, duodenum, liver and pancreas; also the calcification of the bladder due to bilharzia fibrosis, and finally to combat coronary occlusions. Finally, the compounds also have anabolic effects.

Die Mytose hemmende Wirkung der Verbindungen wird im allgemeinen noch verstärkt durch die gleichzeitige Applikation von Hydrocortision in geringen Mengen, z. B. von etwa 10 mg. Jnsofern schließt die Erfindung auch Kompositionen ein, wie sie vorstehend beschrieben wurden, die aber zusätzlich Hydrocortison enthalten.The mytosis-inhibiting effect of the compounds is generally increased by the simultaneous application of Hydrocortisone in small amounts, e.g. B. of about 10 mg. So far the invention also includes compositions as described above, but which additionally contain hydrocortisone contain.

509847/1045 *** 509847/1045 ***

Die schiff'sehen Basen sind verhältnismäßig wenig toxisch gegenüber Ratten, wenn sie in Mengen von 100 g bis 200 mg/kg Körpergewicht zur Anwendung gebracht werden.The ship's bases are relatively less toxic to rats when they are used in amounts of 100 g to 200 mg / kg body weight.

Die Toxizität und die Wirksamkeit der Verbindung No. 1 wurde unter der Hoheit der Regierung des Irak untersucht; die in vivo-Versuche wurden klinisch durchgeführt in dem "Medical Centre", Bagdad, Irak.The toxicity and effectiveness of compound no. 1 became investigated under the sovereignty of the Government of Iraq; the in vivo tests were carried out clinically in the "Medical Center ", Baghdad, Iraq.

Akute Toxizität an Ratten:Acute toxicity in rats:

Ratten des CFY-Stammes mit einem Gewicht von 101 bis 114 g wurden vor der Behandlung mit der Verbindung No. 1 über Nacht ohne Futter gelassen.CFY strain rats weighing 101 to 114 g were prior to treatment with compound no. 1 left without food overnight.

Die Verbindung No. 1 wurde als 40 %ige Suspension in Maisöl zubereitet und durch Mundintubation in Mengen von 40 ml/kg Körpergewicht den Ratten eingegeben. Zur Kontrolle wurden Ratten mit der gleichen Menge an Maisöl, das keine wirksame Substanz enthielt, behandelt.The connection no. 1 was made as a 40% suspension in corn oil prepared and given to the rats by oral intubation in amounts of 40 ml / kg body weight. As a control were Rats treated with the same amount of corn oil containing no active substance.

Während einer Beobachtungszeit von 14 Tagen wurden alle Todesfälle und alle Zeichen von Vergiftung in einem Bericht festgehalten. Alle Ratten, die zu Tode kamen, wurden mikroskopisch untersucht mit dem Ziel der Ermittlung der geschädigten Organe. Auch die Tiere, die überlebt hatten, wurden ähnlich untersucht, um mögliche zurückgebliebene Schaden zu ermitteln.During an observation period of 14 days, all deaths and all signs of intoxication were included in one report held. All rats that died were examined microscopically with the aim of determining who were damaged Organs. The animals that had survived were also examined in a similar way to determine any possible residual damage.

Das Ergebnis einer ersten Versuchsreihe führte zu dem Schluß, daß die medizinische tödliche orale Dosis (LDr0^ mehr als 16 g/kg Körpergewicht beträgt.The result of a first series of experiments led to the conclusion that the medical lethal oral dose (LDr 0 ^ is more than 16 g / kg body weight.

λ λ /\ / rf ι a r\ I r·λ λ / \ / rf ι ar \ I r

Der Versuch wurde alsdann auf eine größere Gruppe von Ratten (5 Männchen und ¥eit>chen) ausgedehnt, um das Ergebnis der
ersten Versuchsreihe zu bestätigen.The experiment was then extended to a larger group of rats (5 males and ¥ eit> chen) in order to obtain the result of the
to confirm the first series of experiments.

Besondere Anzeichen der Reaktion aufgrund der Behandlung waren unmittelbar nach der Applikation leichte Lethargie und Sträuben der Haare. Später folgte bei 6 Ratten eine Diarrhöe.Special signs of the reaction due to the treatment were slight lethargy and reluctance immediately after the application The Hair. Diarrhea later followed in 6 rats.

Der Tod trat ggf. innerhalb 20 Stunden nach der Applikation ein. Die Autopsie zeigte ausgespülte Blutgefäße des Bauchfells und Darmgekröse.Death possibly occurred within 20 hours after application a. The autopsy showed rinsed blood vessels of the peritoneum and intestinal mesentery.

Die vollständige Erholung der überlebenden Ratten wurde anhand ihres äußeren Erscheinungsbildes und ihres Verhaltens beurteilt; sie war innerhalb von 4 Tagen nach der Behandlung
vollständig abgeschlossen. Diese Beobachtung wurde bestätigt durch normale Gewichtszunahmen der behandelten Ratten im Vergleich zu nicht behandelten Tieren. Die Ergebnisse der abschließen Autopsie waren normal.Complete recovery of the surviving rats was assessed on the basis of their external appearance and behavior; she was within 4 days of treatment
completely completed. This observation was confirmed by normal weight gains of the treated rats compared to untreated animals. The results of the final autopsy were normal.

Es konnte also bestätigt werden, daß die akute medizinische oral applizierte Dosis letalis (LDj-q) für die Verbindung No. bestimmt an Ratten über 16 g/kg Körpergewicht beträgt.It could therefore be confirmed that the acute medical orally administered dose is lethal (LDj-q) for the compound no. determined on rats is over 16 g / kg body weight.

Wirksamkeit der Verbindung No. 1 auf die Kollagen-Biosynthese in vitroίEffectiveness of compound no. 1 on collagen biosynthesis in vitroί

Im Hinblick auf die antifibrotische Wirksamkeit der Verbindungen in vivo wurde die Möglichkeit der Beeinträchtigung der Kollagen-Biosynthese anhand eines Test-Systems in vitro geprüft.With regard to the antifibrotic activity of the compounds In vivo, the possibility of impairment of collagen biosynthesis was tested using a test system in vitro.

- 22 509847/1045 - 22 509847/1045

Knorpelscheiben aus den Schilddrüseplatten von Schweinen wurden in ein chemisch definiertes ^Medium eingebettet, das mit Askorbat in Gegenwart von \_ H J -prolin angereichert war. Die Menge an-neusynthetisierten Kollagen wurde bestimmt anhand.der Einarbeitung der Markierung im Hydroxyprolin, einer Aminosäure, die eindeutig auf Kollagen beschränkt ist. In Kontrollversuchen wurde ein großer Anteil ( > 50 %) des durch die Knorpelbildung synthetisch gebildeten gesamten Proteins als Kollagen ermittelt. Durch Zugabe der Verbindung No. 1 _in Mengen von 1 mMol jsum Medium wurde die Einarbeitung des [_ Hj -prolins im J HJ -hydroxyprolin bereits vollständig verhindert. Die Einarbeitung der Markierung im Protein erfolgte nicht vor einer Stunde und endete nach 16 Sünden, wobei sie au 90 % unterblieb. Die Zugabe von Eisenionen (Fe++) in Mengen von k mMol stellte bereits vollständig die Bildung des I H J -hydroxyprolin wieder her.Cartilage slices from the thyroid gland plates of pigs were embedded in a chemically defined ^ medium supplemented with ascorbate in the presence of \ _ HJ proline. The amount of newly synthesized collagen was determined based on the incorporation of the marking in hydroxyproline, an amino acid that is clearly restricted to collagen. In control experiments, a large proportion (> 50 %) of the total protein synthesized by cartilage formation was determined to be collagen. By adding the compound no. In amounts of 1 mmol of medium, the incorporation of the [_ Hj -proline in the J HJ -hydroxyproline was already completely prevented. The incorporation of the marking into the protein did not take place before an hour and ended after 16 sins, whereby it was omitted au 90%. The addition of iron ions (Fe ++ ) in amounts of k mmol already completely restored the formation of IHJ -hydroxyproline.

Klinische Versuche mit Verbindung No. 1 .·Clinical trials with compound no. 1 .·

1) Paa?tient S.A. männlich, 62. Kalzifizierung der Blase mit Hämaturie und ernsten Schmerzen an Rücken und Beinen. Der Fall galt als hoffnungslos. Die Gaben betrugen 2g täglich über 60 Tage. Wiedergewinnung des Appetits und Verschwinden der Schmerzen nach 8 Tagen, Verschwinden der Hämaturie nach 14 Tagen, deutliche Schrumpfung des Tumors nach 60 Tagen.1) Paa? Tient S.A. male, 62. Calcification of the bladder with hematuria and severe pain in the back and legs. The case was considered hopeless. The dose was 2 g daily for 60 days. Appetite recovery and disappearance pain after 8 days, hematuria disappeared after 14 days, significant tumor shrinkage after 60 Days.

- 23 -- 23 -

509847/1 045509847/1 045

2) Patient K.A. weiblich, 50. Kalzifizierung der Blase mit Hämaturie und Schmerzen in Rücken und Beinen. Gegeben wurden 750 mg 3 mal täglich. Die Schmerzen verschwanden nach 25 Tagen, die Hämaturie nach 32 Tagen. Schrumpfung des Tumors festgestellt durch Röntgen-Aufηahme nach 4 Monaten.2) patient N.A. female, 50. calcification of the bladder with Hematuria and pain in the back and legs. 750 mg were given three times a day. The pain went away after 25 days, hematuria after 32 days. shrinkage of the tumor determined by X-ray after 4 Months.

3) Patient G.J., männlich. Paraplegie (Querschnittslähmung) und epileptische Anfälle. Gegeben wurden 2 g täglich. Nach 4 Tagen verschwanden die epileptischen Anfälle und der Appetit kehrte zurück. Die Behandlung wurde 20 Tage lang fortgesetzt, woraufhin die Spasmen vollständig verschwunden waren.3) patient G.J., male. Paraplegia (paraplegia) and epileptic seizures. 2 g were given daily. After 4 days the epileptic seizures and disappeared the appetite returned. Treatment was continued for 20 days, after which the spasms completely disappeared was.

4) Patient K.S., weiblich, 9. Tumor in der oberen Maxille (Kinnlade) einschließlich rechtes Auge und Mundhöhle. Gegeben wurden 2 g täglich. Die Schmerzen verschwanden nach 8 Tagen. Der Tumor begann nach 14 Tagen zurückzugehen. Der Tumor verschwand aus der Mundhöhle nach 30 Tagen. Die Behandlung war nach 2 Monaten beendet.4) Patient K.S., female, 9th tumor in the upper maxilla (Jaw) including right eye and oral cavity. 2 g were given daily. The pain went away after 8 days. The tumor began to recede after 14 days. The tumor disappeared from the oral cavity after 30 days. the Treatment ended after 2 months.

5) Patient A.S. männlich, 43. Seit 4 Jahren Taubheit in rechtem Bein und rechtem Arm,bei zunehmender Unfähigkeit in der Benutzung des linken Beines durch Cerebralatrophie5) patient A.S. male, 43. Deafness in for 4 years right leg and right arm, with increasing inability to use the left leg due to cerebral atrophy

wahrscheinlich Gefäß bedingt. Eine Behandlung im Kranken-Mitteln probably due to the vessel. A treatment in sick-means

haus mit/vasodilatorischer und physiotherapeutischer Wirksamkeit führten zu keiner Verbesserung des Zustandes. Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel, und zwar mit 2 g wirksamer Substanz täglich über 20 Tage ergab gesteigerten Appetit und Nachlassen der spastischen Zustände, die nach 20 Tagen völlig verschwanden.house with vasodilatory and physiotherapeutic effectiveness did not lead to any improvement in the condition. Treatment with the agent according to the invention, namely with 2 g of active substance daily for 20 days resulted in increased appetite and relief of spastic conditions, which completely disappeared after 20 days.

- 24 509847/1045 - 24 509847/1045

6) Patient M.A., männlich, 35. Seit längerer Zeit Erkrankung an Pyrone mit Unfähigkeit zur Ausübung des normalen Geschlechtsverkehrs. Gegeben wurden 750 mg 3 mal täglich über 2 Wochen. Die Schwelung des Penis verschwand und die sexuelle Aktivität wurde wieder normal.6) Patient M.A., male, 35. Illness for a long time of pyrons with inability to have normal sexual intercourse. 750 mg were given three times a day for 2 weeks. The swelling of the penis disappeared and sexual activity returned to normal.

Das folgende Beispiel zeigt die Darstellung einer neuen Verbindung gemäß der Erfindung.The following example shows the representation of a new connection according to the invention.

Schiffsche Basen wurden durch Umsetzen einer Carbonyl-Verbindung entsprechend der nachfolgenden Tabelle 2 mit einem Amin entsprechend der Tabelle 2 wie iclgt dargestellt.Schiff bases were made by reacting a carbonyl compound in accordance with Table 2 below with an amine in accordance with Table 2 as shown.

Es wurden 10 mMol von jeder Reaktionskomponente in einem Minimum an Äthanol gelöst und die beiden Lösungen zusammengefügt. In den mit (h) gekennzeichneten Fällen wurde die Reaktion unter Erhitzen durchgeführt und das Produkt bei Abkühlen des Reaktionsgemisches erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde daraufhin abfiltriert. In den anderen Fällen wurde die Reaktion in der Kälte durchgeführt und das ' Produkt fiel bereits bei Mischen der Lösungen aus.There were 10 mmol of each reactant in one Dissolved a minimum of ethanol and combined the two solutions. In the cases marked with (h), the reaction was carried out with heating and the product obtained on cooling the reaction mixture. The precipitated product was then filtered off. In the other cases the reaction was carried out in the cold and the product fell as soon as the solutions are mixed.

609847/1045609847/1045

Bei
spiel
No.at
game
No. Carbonyl
VerbindungCarbonyl
link AmineAmines j
Schmelz
punkt
0Cj
Enamel
Point
0 C Formelformula 318H21NO3 3 18 H 21 NO 3 ANALYSEANALYSIS HH NN GefundenFound H j N
jH y N
j 5.15.1 1·. (h)1·. (H) -Hydroxy-aceto-
Dhenone-Hydroxy-aceto-
Dhenone Chloramphenicol ·
(Freie Base)Chloramphenicol
(Free base) 204-6204-6 C17H18N2°5 C 17 H 18 N 2 ° 5 ΚθΗ25ΝΟ Κθ Η 25 ΝΟ BerechnetCalculated 5.455.45 8.58.5 CC. 5.4 !8.3
!5.4! 8.3
! 7.?7.? 2. (h)2. (h) MM. DL-NorephedrineDL-norephedrine 128128 C17H19N°2 C 17 H 19 N ° 2 C15n22N2°2 C 15 n 22 N 2 ° 2 CC. 7.17.1 5.25.2 61.561.5 6-80 U.3
16-80 U.3
1 10.8 10 .8 3. (h)3. (h) SalicyladehydeSalicyladehydes Chloramphenicol
(Freie Base)Chloramphenicol
(Free base) 178-180178-180 C16H16N2°5 C 16 H 16 N 2 ° 5 Sl. 8Sl. 8th 5.15.1 8.98.9 75.7575.75 I
5.1 Ϊ3-.6
!I.
5.1 Ϊ3-.6
! 4· (h) 4 (h) titi DL-NorcphedrineDL-Norcphedrine 180(dec.)180 (dec.) C16H17NO^lC 16 H 17 NO ^ l 75.875.8 6.26.2 4.84.8 60.6560.65 6.1 U.9 6.1 and 9
tt 5-(h) 5 - (h) TetracyclineTetracyclines BenzylamineBenzylamines 188(dec JC29H31N3O7 188 (dec JC 29 H 31 N 3 O 7 60.7560.75 6.06.0 7.67.6 65.765.7 6.1 ^vO
I6.1 ^ vO
I. 6.6th 2-Hydroxy-aceto-
phenone2-hydroxy-aceto-
phenone 2-(3 '-4 ■ -dimethoxyphenyl)-
ethylamine2- (3 '-4 ■ -dimethoxyphenyl) -
ethylamine 108108 65.965.9 7.07.0 4.74.7 63.563.5 6.96.9 T.T. titi 2,3,4, 5,6-pentamethyl-
bcnzylamino2,3,4,5,6-pentamethyl-
bcnzylamino 198-199198-199 63.1563.15 8.58.5 4.74.7 72.472.4 9.69.6 8.8th. IIII M-(3-aminopropyl)-morp
holineM- (3-aminopropyl) -morp
holine 9696 72.272.2 8.48.4 10.710.7 81.481.4 8.58.5 Produkt No.
aus Tabelle
1 ■ · Product No.
from table
1 ■ · 81 3581 35 38.838.8 2626th 68.768.7 2727 2828 2929 3030th 3131 3232 3333

CD CaJCD CaJ

Tabelle 2 509847/104STable 2 509847 / 104S

gvOL/Z.78 6gvOL / Z.78 6 0 90 9 AmineAmines Produktproduct iChmelz-
'punkt '
0CiChmelz-
'Point '
0 C II. a ^a ^ ALYSE ·ALYSIS HH NN 5.75.7 GefundenFound HH «« -- ΓΓ p-chlorobenzylaminep-chlorobenzylamine No, . £
aus Tabel
le 1 ...No,. £
from table
le 1 ... 108 <108 < Forme,l . jForm, l. j BerechnetCalculated 5.75.7 CC. 5.75.7 NN Bei
spiel
No.at
game
No. Carbonyl,...
VerbindungCarbonyl, ...
link 3434 CC. 5.25.2 74.274.2 5.95.9 9.9. 2-Hydroxy-aceto- I
phenone I2-hydroxy-aceto-I
phenone I ^2N-CH2 -O*^ 2 N-CH 2 -O * •90-92• 90-92 73.9 I 73.9 I. 5.65.6 12.412.4 5.95.9 3 -pyridyl-methylamine3-pyridyl-methylamine 3535 114114 16H15NO316 H 15 NO 3 6.26.2 7.27.2 71.271.2 S.3P.3 5.25.2 1010 CysteamixieCysteamixia 3636 95-9795-97 14H14N2°14 H 14 N 2 ° 71.471.4 6.66.6 13.213.2 74.574.5 6.86.8 l2.4l2.4 11.11. IlIl 3-pyridyl-methylamine3-pyridyl-methylamine 3737 ·-- C10H13NO5 C 10 H 13 NO 5 74.374.3 5.75.7 10.710.7 61.561.5 5.75.7 7.17.1 12.12th IlIl 2-(2'-pyridyl)ethylamine2- (2'-pyridyl) ethylamines 38.38. 120
148
(HQ salt)120
148
(HQ salt) C13H12N2° C 13 H 12 N 2 ° 61.561.5 5.75.7 4.94.9 73.773.7 5.H5.H 13.313.3 13.'13. ' SalicylaldehydeSalicylaldehydes 2(3',4' -dimethoxyphenyl)
1-amino-ethane ·2 (3 ', 4' -dimethoxyphenyl)
1-amino-ethane 3939 . 37. 37 C14H4N2 C 14 H 4 N 2 73.673.6 6.76.7 64.164.1 6 76 7 -- 14.14th IlIl 4040 . H j\C}. H j \ C} 64.064.0 71.671.6 15.15th IlIl 71.671.6

σ co coσ co co

Bei
spiel-
No.at
game-
No. ι
Carbonyl
Verbindung ι
Carbonyl
link I
Amine ^
Z I.
Amines ^
Z 4242 Schmelz
punkt
0CEnamel
Point
0 C Formel...Formula... A NA LYSEA NA LYSIS HH NN 11.311.3 GefundenFound HH «« 16.16. SalicylaldehydeSalicylaldehydes 3rodukt
sTo.
lus Tabel
le 1 3 roduct
s T o.
lus table
le 1 4343 160160 C14H20N2°2 C 14 H 20 N 2 ° 2 .Berechnet.Calculated 8.18.1 3.83.8 CC. 3.03.0 17. -17.- 5-bromo-2'-
hydroxy-
benzaldehyde5-bromo-2'-
hydroxy
benzaldehyde 3(N-morpholino)-l-amino-l 41
propane j3 (N-morpholino) -l-amino-l 41
propane j • 44• 44 8484 C17H13NO3BrC 17 H 13 NO 3 Br CC. 4.94.9 9.69.6 67.767.7 5.05.0 11.:11 .: 18.18th IlIl 2(3', 4' -dimethoxyphenyl) -
1-aminoethane2 (3 ', 4' -dimethoxyphenyl) -
1-aminoethane 4545 123123 C13HllN2°Br C 13 H ll N 2 ° Br 67.767.7 3.83.8 4.84.8 56.256.2 3.Ö3.Ö -- 1919th IlIl 31 -Pyridyl-methylamine31-pyridyl-methylamine 4646 85r86 .85r86. C14H12ONBr ..C 14 H 12 ONBr .. 56.056.0 4.14.1 3.953.95 53.853.8 4.24.2 -- 2020th 3,5-Dichloro-2-.
hydroxy-b enzald e-
hvde "3,5-dichloro-2-.
hydroxy-b enzald e-
hvde " BenzylamineBenzylamines 4747 93-9493-94 C17H17NO3Cl2 C 17 H 17 NO 3 Cl 2 53.653.6 4.84.8 10.7"10.7 " 57.957.9 4.94.9 -- 21.21. 13-Hydroxy-ff-
naphthaldehyde13-hydroxy-ff-
naphthaldehyde 2-(3 '-4 '-dimethoxyphenyl)
1-aminoethane2- (3 '-4' -dimethoxyphenyl)
1-aminoethane 4848 138138 CnH10N2OC n H 10 N 2 O 57.957.9 5.35.3 5.45.4 57.357.3 5.35.3 -- 22. .22.. 13-Hydroxy-o-
naphthaldohydo13-hydroxy-o-
naphthaldohydo 3 '-Pyridyl-methylamine3'-pyridyl-methylamine 9696 C18H15NOC 18 H 15 NO 57.657.6 5.75.7 5.0,5.0, 77.77. 5.75.7 -- 2323 3,5-Dichloro-2-
hydroxy-benzal-
dehyde3,5-dichloro-2-
hydroxy benzal
dehyde BenzylamineBenzylamines 9898 C14HnNOCl2 C 14 H n NOCl 2 77.977.9 3.93.9 82.882.8 4.04.0 -- IlIl 82.7582.75 60.060.0 -- 60.0.60.0.

CD CaJCD CaJ

Bei
spiel
No.at
game
No. Carbonyl
VerbindungCarbonyl
link ·-
A to i ή e -
A to i ή e Produkt
. . No.
ms Tabel-
le 1 product
. . No.
ms table
le 1 Schmelz
punkt ·
0C ·.' Enamel
point
0 C ·. ' Formelformula A NALYS . ·■- ·A NALYS. · ■ - · H NH N -- -- GefundenFound HH tt NN -- 24.24. ,5-Dichloro-2-
^ffialdehyde, 5-dichloro-2-
^ ffialdehyde 3' -Pyridyl-methylamine3'-pyridyl-methylamine 4949 92·92 · 13H10N2OC1213 H 10 N 2 OC1 2 BerechnetCalculated 3.6'3.6 ' -- -- CC. 3.53.5 -- 25.25th IlIl a-cyanophenyl-methyl
amine ■α-cyanophenyl-methyl
amines ■ 5050 136136 C15H10N2OCl2 C 15 H 10 N 2 OCl 2 CC. 3.33.3 -- -- 55.6155.61 -- -- 26.26th -Bromo-2-
lydroxy-benz--Bromo-2-
lydroxy-benz- 4'_Pyridyl-methylamine4'_Pyridyl-methylamine 5151 138138 C13HnN2OBrC 13 H n N 2 OBr 55.55. 3.8.3.8. -- -- 59.159.1 3.83.8 27.27 SalicylaldehydeSalicylaldehydes titi 5252 143143 C13H12N2° C 13 H 12 N 2 ° 59.059.0 5.75.7 -- 53.653.6 5.75.7 -- 28.28. 2-Hydroxy-
acetophenone2-hydroxy
acetophenone ρ - cyanoohenyl -methyl-ρ - cyanoohenyl -methyl- 5353 121121 C16HA° C 16 H A ° 53.653.6 5.65.6 73.773.7 5.75.7 -- 29.29 5-Bromo-2-
hydr oxy-b enza-
ldehyde5-bromo-2-
hydr oxy-b enza-
ldehydes MM. 5454 118118 C15H11N2OBrC 15 H 11 N 2 OBr 73.673.6 3.53.5 77.077.0 3.63.6 -- 30.30th SalicylaldehydeSalicylaldehydes IlIl 5555 79-8179-81 C15H12N2° . C 15 H 12 N 2 °. 76.876.8 5.15.1 57.257.2 5.05.0 31.31. 3,5-Dibromo-2-
hydroxy-benz-
aldehvde3,5-dibromo-2-
hydroxy benz
aldehvde B enzylamineBenzylamine 5656 102102 C14H11NOBr2 C 14 H 11 NOBr 2 57.157.1 3.0.3.0. 76.3
ι76.3
ι 3.03.0 32.32. 2-Hydroxy-
acetophenone2-hydroxy
acetophenone 1-amino-l-cyano-ethane1-amino-l-cyano-ethane 5757 140140 -- 76.876.8 -- 45.645.6 -- 33.33. 2,4,6-Trihydroxj
-acetophenone2,4,6-trihydroxj
-acetophenone B enzylamineBenzylamine 5858 152152 -- 45.545.5 -- -- -- -- --

■ £6L61SZ ■ £ 6L61SZ

Claims (2)

PatentansprücheClaims R gleiche oder verschiedene Bedeutung und jeder Substituent
ein H- oder Halogen-Atom eine Hydroxyl-Gruppe oder eine niedrigere Alkoxy-Gruppe oder eine zusammenhängende Zohlenstoffkette am Benzolkern A unter Bildung eines an den Benzolkern A angelagerten carbozyklischen Ringes;R has the same or different meanings and each substituent
an H or halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group or a continuous carbon chain on the benzene nucleus A with the formation of a carbocyclic ring attached to the benzene nucleus A; 509847/1045509847/1045 - JO -- JO - R ein H-AtomR is an H atom eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe oderan alkyl or aralkyl group or eine substitulierte oder nicht substituiertea substituted or unsubstituted one Aryl-Gruppe oderAryl group or 44th R gemeinsam mit R einen nichtaromatischenR together with R is a non-aromatic am Benzolkern A angelagerten Ring, an dem weitere Ringe angelagert sein können;ring attached to benzene nucleus A, on which further rings can be attached; R5 ein H-AtomR 5 is an H atom eine niedrigere Alkyl-Gruppea lower alkyl group eine niedrigere Hydroxyalkyl-Gruppe odera lower hydroxyalkyl group or eine carboxylische Säure-Gruppe;a carboxylic acid group; R eine Gruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoffoder Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung · besitzt undR is a group that forms a carbon-carbon or carbon-hydrogen bond owns and eine Methylen-Gruppe (-CHp-) eine Hydroxymethylen-Gruppe (-CH0H-) oder eine Mercaptomethylen-Gruppe (-CHSH) darstellt unda methylene group (-CHp-) a hydroxymethylene group (-CH0H-) or represents a mercaptomethylene group (-CHSH) and R^ ein H-AtomR ^ an H atom eine Alkyl- oder substituierte Alkyl-Gruppe eine Aryl- oder substituierte Aryl-Gruppe oder eine heterocyklische oder substituierte heterocyklische Gruppe.an alkyl or substituted alkyl group, an aryl or substituted aryl group, or a heterocyclic or substituted heterocyclic group. 2) Produkt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß2) Product according to claim 1, characterized in that es eine Verbindung gemäß der Tabelle (I) unter No. 1 - 58 aufgeführt und durch die Formel (I) gedeckt, enthält.there is a compound according to Table (I) under No. 1 - 58 listed and covered by the formula (I) contains. - 31 509847/1045 - 31 509847/1045 3) Produkt gemäß den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch Zubereitung in dosierter Form.3) Product according to claims 1 and 2, characterized by preparation in dosed form. 4) Produkt gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die dosierte Einheit zwischen 250 und 3.000 mg, vorzugsweise 500 - 1.000 mg, an wirksamer Verbindung enthält.4) Product according to claim 3, characterized in that the dosed unit is between 250 and 3,000 mg, preferably 500 - 1,000 mg, contains an active compound. 5) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel5) Process for the preparation of a compound according to the formula B2
V B 2
V OR1 OR 1 ff Γ ifΓ if I
— CH
i· I.
- CH
i · 3/
R3 /
R. L*L * i R7 die ini R 7 the in ti . ti ,ti. ti, R , R uncR, R unc
worin R1 } where R1 } definierte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet,have a defined meaning, characterized by daß eine Carbonyl-Verbindung der Formelthat a carbonyl compound of the formula 12 3 412 3 4 worin R , R , R und R die vorstehend definierten Bedeutungen besitzenwherein R, R, R and R have the meanings defined above own 509847/1045509847/1045 mit einem Amin der Formel:with an amine of the formula: R5 R 5 HON— CIIH O N- CII I·I · worin R , R und R' die vorstehend definierte Bedeutung "besitzen in Gegenwart eines niedrigen Alkanols als Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht werden.wherein R, R and R 'have the meaning defined above "Have to be made to react in the presence of a lower alkanol as a solvent. 6) Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß als niedriges Alkanol der Äthylalkohol dient.6) Method according to claim 5> characterized in that Ethyl alcohol serves as the lower alkanol. 7) Neue Verbindungen gemäß der Formel7) New compounds according to the formula (D(D worin R1, R2, R5, R^, R5, R6 und R7 die in Anspruch definierte Bedeutung besitzen undwherein R 1 , R 2 , R 5 , R ^, R 5 , R 6 and R 7 have the meaning defined in claim and - 33 509847/1045 - 33 509847/1045 2 "3 5 72 "3 5 7 R , R , R und R' die folgende Bedeutung "besitzen:R, R, R and R 'have the following meaning ": R2 und/oder R5 R und/oder RD R 2 and / or R 5 R and / or R D R-R' R-R ' ein Halogen-Atom oder
bilden den Teil eines an den Benzollcern A angelagerten Ringes eins niedrigere Alkyl- oder eine niedrigere Hydroxy-Alkyl-Gruppe oder ein= Pyridyl-, substituierte Pyridyl-, Morpholino-, substituierte Morpholino-, Alkaryl-, Alkoxyaryl-, Nitrophenyl-, Halophenyl- oder Cyanophenyl-Gruppe.a halogen atom or
form part of a ring attached to the benzene core A, a lower alkyl or a lower hydroxy-alkyl group or a = pyridyl, substituted pyridyl, morpholino, substituted morpholino, alkaryl, alkoxyaryl, nitrophenyl, halophenyl or cyanophenyl group. 8) Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin R ein H-Atom ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonyl-Verbindung der Formel8) preparation of compounds according to claim 7, wherein R is an H atom, characterized in that a carbonyl compound of the formula 2 ^ 4
worin R , R , R·^ und R die in Anspruch 1 definierte2 ^ 4
wherein R, R, R · ^ and R are as defined in claim 1 Bedeutung besitzen,Have meaning 509847/1045509847/1045 mit einer Amino-Säure der Formelwith an amino acid of the formula COOHCOOH HON— CIIH O N- CII RS R S ß 7
worin R und R' die in Anspruch 7 definierte Bedeutungß 7
wherein R and R 'have the meaning defined in claim 7 besitzen, um gesetzt wird.own to be put. 509847/1045509847/1045
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