DE2501122A1

DE2501122A1 - Amidoximderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2501122A1
Application number: DE19752501122
Authority: DE
Inventors: Fernand Binon; Pierre Luc Eymard
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1974-01-15
Filing date: 1975-01-14
Publication date: 1975-07-17
Also published as: ES433816A1; CH593245A5; NO137894C; IE40883L; IT1044267B; AU7665374A; SU545254A3; GB1462311A; NO137894B; NL166020B; JPS541301B2; DK137953B; FR2257273B1; AT340912B; US3931240A; SE422202B; DE2501122B2; FI353674A; DK137953C; CA1037960A

Description

PATENT; ANWÄLTE

DipL-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHiVlIED-KOWARZIK DIpr.-!ng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL 281134 6 FRANKFURT/M.

TELEFON (0611) _2&yQ _GR ESCHENHEIMER STR39

Br. 139

wd/CW

■ LABAZ

Avenue Pierre 1 er de Serbie,39 F - 75008 PARIS, France

Amidoximderivate, Verfahren zu deren Herstellung

und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidoximderivate mit pharmakologischer Wirksamkeit und ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Amidoximderivate.

Die Amidoximderivate, mit denen sich die Erfindung befaßt, können durch die allgemeine Formel

NOH R₁
It ι
H₂N-C-(CH₂J_n-C-O-R I

dargestellt werden, worin R. und Rp, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder einen geradkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, η O, 1 oder 2 bedeutet und R aus den Gruppen

C=

-ω

ausgewählt ist, worin X Sauerstoff"oder Schwefel, Y. ..Z HC-CH oder C=C und R, und R^, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder einen verzweigt- oder geradkettigen niederen Alkylrest mit etwa 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei jedoch

a) Wenn η = 1 Is^R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff bedeuten und R aus den Gruppen A, B, C und D ausgewählt ist,

b) Wenn η = 2 ist, R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff bedeuten und R aus den Gruppen A, B, C und der Gruppe D, wenn diese

p-Naphthyl dar-

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stellt, ausgewählt ist.

Die pharmazeutisch "brauchbaren Säureadditionssalze der Verbindungen mit der Formel I sind auch Gegenstand der Erfindung.

Die Erfindung beschäftigt dich auch mit pharmazeutischen Zusammensetzungen für human- und tierärztliche Therapie, die als wesentlichen Wirkstoff mindestens eine Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder einem Hilfmittel hierfür enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für Human- und Veterinärbehandlung, die mindestens eine Verbindung der Formel I. oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder einem Hilfsmittel hierfür enthalten.

Es ist gefunden worden« was noch genauer erläutert werden wird," daß die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Wirksamkeit, insbesondere Wirksamkeiten gegen Depressionen und Aggressionen besitzen.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zur Behandlung pathologischer Zustände der Depression oder Aggressivität bei einem Menschen oder Tieren, die einer solchen Behandlung bedürfen, zu schaffen, wobei dem Patienten mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon verabreicht wird.

Die Verbindungen der Formel I können durch Reaktion in einem geeigneten Medium, wie z.B. Äthanol, und in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder -äthylat, eines Nitrile der allgemeinen Formel

N=C-(CH₂)_n-G-O-R II ■

E₂

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worin R, PL, R₂ und η dieselbe Bedeutung wie in Formel I Haben, mit Hydroxylamin-Hydrochlorid hergestellt werden, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel I in Form einer freien Base erhält, die weiter mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt werden kann, um das entsprechende pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalz davon herzustellen.

Die Nitrile der Formel II kann man durch verschiedene Verfahren (entsprechend dem gewünschten Nitril) aus einem herkömmlichen Ausgangsprodukt, das eine Phenolverbindung mit der allgemeinen Formel

HO-R III

ist, worin R dieselbe Bedeutung hat wie in Formel I, erhalten.. Alle Verbindungen der Formel III sind bekannte Verbindungen.

Wenn η = 0 ist, können die Verbindungen der Formel II wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Verbindung der Formel III wird in einem geeigneten Medium und in Gegenwart einer Base, wie z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, mit einem ©C-halogenhaltigen aliphatischen Ester der Formel:

HaI-C-COOR₆ IV

R₂

worin R₁ und R₂ dieselbe Bedeutung besitzen wie in Formel I, Hai ein Chlor- oder Bromatom und Rg eine niedere Alkylgruppe, wie z.B. Methyl oder Äthyl, darstellt, erhitzt und das erhaltene Alkyloxyalkanoatderivat durch Reaktion mit gasförmigem Ammoniak oder in dessen wässriger konzentrierter Lösung zu dem entsprechenden Amid umgewandelt.

Die Amidifizierung kann in einem hydroalkoholischen Mediua oder in einem reinen alkoholischen Medium , wie z.B. reines

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Methanol oder Äthanol, oder auch in Methanol, das eine kleine Menge an Natriummethylat enthält,durchgeführt werden.

Das so erhaltene Amid wird dann mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Phosphorpentoxyd, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, oder mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, behandelt, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel II erhält.

Alle Verbindungen der Formel IV sind bekannte Verbindungen.

b) Eine Verbindung der Formel III wird mit einer Verbindung kondensiert, die die allgemeine Formel

Z-C-C=N V

besitzt, worin R^ und Rp dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I und Z ein Chlor- oder Bromatom oder eine Benzolsulfonoxy- oder p-Toliiolsulfonoxygruppe darstellt. Die Reaktion kann in einem geeigneten Medium, wie z.B. Methyläthylketon oder Dimethylformamid, und in Gegenwart von Natriumhydrid oder einem Alkalimetallcarbonat, wie z.B. Natriumcarbonat, durchgeführt werden, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel II erhält.

Alle Verbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen.

Wenn η 1 oder 2 bedeutet, kann man die Verbindungen der Formel II erhalten, indem eine Verbindung der Formel III mit einem HaIogennitril der allgemeinen Formel

Hai-(CH^-CSN VI

kondensiert, worin η den Wert 2 oder 3 besitzt und Hai ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt.

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Die Reaktion wird in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, durchgeführt.

Wird das Verfahren abgeändert, kann man die Verbindungen der Formel II, worin η = 1 ist, durch Reaktion e£ner Verbindung der Formel III in einem Überschuß Acrylnitril in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Kupfer(II)-acetat oder Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, erhalten.

Es ist, wie schon oben erwähnt, gefunden worden, daß die Amidoxinderivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie für die Human- und Veterinärtherapie sehr gut verwendbar machen.

Insbesondere ist gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen psychotropische Eigenschaften und vor allem thymoanaleptische Eigenschaften aufweisen, die auffallende Wirkungen gegen Depressionen und Agressionen erzielen.

Bei bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen herrscht die Wirksamkeit gegen Depressionen vor und sind mit solchen von tricyclischen Mitteln gegen Depressionen vergleichbar. Bei antidepressiven Dosen jedoch trifft man keine sedative Wirkungen an, die den letztgenannten eigen sind.

Als tricyclisches Mittel gegen Depressionen kann man speziell Imipramin, d.h. 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f7-azepin, das zur Zeit das am weitest verbreitete Mittel gegen Depressionen ist, erwähnen.

Bei den übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen herrscht auf der anderen Seite der Antiaggressiorisfaktor.

Versuche haben gezeigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung überhaupt keine Wirkung auf periphere noradrenergische Verfahren zeigen, wogegen sie zentrale noradrenergische Verfahren beeinflussen. Dagegen zeigen sämtliche in der klinischen Praxis verwendeten Mittel gegen Depressionen, wie z.B.

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Imipramin, eine potenzierende Wirkung auf die peripheren Wirkungen von exogenem Norepinephrin. von 1 mg/kg aufwärts, was Störungen des Herzens und des arteriellen Drucks zur Folge hat. Es ist in der Tat bekannt, daß beispielsweise Imipramin in geringen Dosen sympathomimetrische Wirkungen, die in den Arterien überhöhten Blutdruck hervorrufen, aufweist. Auf der anderen Seite wirkt Imipramin in höheren Dosen mehr als ein sympatholytisches oder adrenolytisches Mittel, was deshalb eine orthostatische Hypotension erzeugt.

Ein Patient, der mit Imipramin oder einer entsprechenden Substanz behandelt wird, muß folglich ständig überwacht werden, was bedeutet, daß eine solche Behandlung nur stationär durchgeführt werden kann.

Die vorliegenden Verbindungen zeigten auf der anderen Seite überhaupt keine adrenolytisehen oder ganglioplegischen Eigenschaften. Deshalb zeigen sie keinen Einfluß auf den Arteriendruck unabhängig von der angewendeten Dosis.

Darüber hinaus bedeutet,die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Auswirkung auf peripherale noradrenergische Verfahren haben, daß sie gegenüber Imipramin einen außerordentlichen Vorteil besitzen, da sie keine unerwünschten Nebenwirkungen auf das Herzsystem hervorrufen, wie z.B. Arhythmie oder Tachykardie, was bei Imipramin der Fall sein kann.

Auch war es möglich, zu demonstrieren, daß nicht wie bei Antidepressionsmitteln, wie beispielsweise Imipramin, Kontraindikationen hinsichtlich der Herzebene auftreten, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Inhibitoren der Monoaminoxydase (IMAO) kombiniert werden.

Es ist tatsächlich bekannt, daß die Kombination von IMAO mit tricyclischen Antidepressionsmitteln eine starke Kontraindikation hinsichtlich des Tropismus von IMAO bezüglich des Herzsystems zeigen.

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Das besondere Verhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die antiaggressive Wirksamkeit vorherrscht, liegt in der Tatsache, daß die Einwirkung auf Aggressivität bei sehr niedrigen Dosen von etwa 0,1 mg/kg sichtbar-wird, so daß die antiaggressive Wirkung in diesen Verbindungen praktisch kennzeichnend wird. Auf ähnliche Weise weisen diese Verbindungen bei einer niedrigen Dosis von etwa 1 mg/kg auf oralem Wege eine potenzierende Wirkung auf Barbitursäure auf, was auf starke psychotropische Eigenschaften hinweist.

Ferner zeigen letztgenannte Verbindungen ihre Wirkung schon bei einer Dosis, die das Verhalten nicht beeinflußt, was bedeutet, daß man keine neuromuskulären Schädigungen zu fürchten braucht.

Zur Zeit zeigen nur die thymoanaleptischen Mittel des Imipramin-Typs eine antiaggresive Wirkung in der Pharmakologie. Dieser antiaggressiver Effekt ist jedoch bei Dosen, die keinerlei Einfluß auf das Verhalten aufweisen, viel weniger spezifisch als derjenige, der mit den speziell antiaggressiven Verbindungen der Formel I beobachtet wurde.

Verbindungen als spezielle Aggressivitätsinhibitoren bei Tieren sind bereits bekannt, aber keine von ihnen ist zur allgemeinen Verwendung in der Medizin bei Human- oder Veterinärterapie gelangt. Es ist bekannt, siehe beispielsweise Arch. Int. Pharmac. 186, 287-297 (1970), daß zwei Derivate von Dimethoxytriazolisochinolin spezielle Eigenschaften als Inhibitor bei Aggressivität bei Tieren besitzt,bei Dosen, die frei von irgendeinem Einfluß auf das Verhalten sind. Diese Derivate besitzen jedoch stark brechreizerregende Wirkungen, die sie für eine therapeutische Anwendung schwierig machen.

Die speziellen erfindungsgemäßen antiaggressiven Verbindungen zeigen auf der anderen Seite diese unerwünschten Nebenerscheinungen nicht.

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Entsprechend des derzeitigen Wissensstandes besteht die gewöhnlich angewendete Methode zur Bekämpfung von Aggressivität in der Verabreichung von neuroleptischen Mitteln an dem Patienten. Die Verwendung solcher neuroleptischer Mittel ist aber sehr oft mit unerwünschten extrapyramidalen Nebenerscheinungen, wie beispielsweise Starrheit, Katalepsie und Zittern verbunden, was mit Antidepressionsmitteln verhindert werden muß.

Die speziellen erfindungsgemäßen antiaggressiven Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß keine extrapyramidalen Wirkungen auftreten und die häufig angewendete Kombination eines neuroleptischen Mittels und eines Antidepressionsmittels unnötig machen, um Aggressivität zu bekämpfen.

Ferner sind die neuroleptischen Mittel im allgemeinen adrenclytische Mittel deroC-Rezeptor-hemmenden Art,was folglich Vasodilation und orthostatische Hypotension hervorruft. Diese unerwünschten Nebenwirkungen können deshalb vermieden werden, da die speziellen antiaggressiven Verbindungen der Formel I nicht adrenolytisch sind.

Diese pharmakologischen Eigenschaften in ihrer Gesamtheit machen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung depressiver Zustände aller Arten wertvoll, wobei weder eine thymoanaleptische Behandlung zur Verbesserung der Aussichter. der Patienten, wie z.B. in Fällen von Melancholie, noch eine speziell antiaggressive Behandlung, wie z.B. bei Oligophrenis, erforderlich macht.

Bei der Veterinärtherapie können die erfindungsgemäßen antiaggressiven Verbindungen anstelle von^neuroleptischen Mitteln. angewendet werden, mit der Möglichkeit, daß die Aggressivität die sich bei bestimmten Tieren während des Transports entwickelt, wie beispielsweise bei Rindvieh, verhindert wird.

Die verschiedenen Depressionsarten sind, wie Schmerzen, zahlreich und stellen eine der am weitest verbreiteten Störungen dar.

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Aus diesem Grund ist es für den Arzt sehr schwierig unter den zahlreichen antidepressiven Arzneimitteln, die er zur Auswahl hat, auszuwählen, welches für den gerade zu behandelnden Fall wirkungsvoll ist. Wenn der Psychiater mit einem Fall von Depression konfrontiert wird, ist er oft gezwungen mehrere antidepressive Arzneimittel nacheinander auszuprobieren, bis er die geeignetste medizinische Behandlung entdeckt.

Aus diesem Gesichtspunkt stellen die erfindungsgemäßen Verbiriungen eine wertvolle Ergänzung der therapeutischen Möglichkeiten für die Auswahl des Arztes und kann gegebenenfalls einen geeigneten Ersatz für ein Arzneimittel darstellen, das aus irgend einem Grund unwirksam geworden ist, wie beispielsweise bei einer Veränderung des Zustandes des Patienten oder der Gewöhnung.

Auch stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen entscheidenden Fortschritt in der psychiatrischen Therapie dar, um gegebenenfalls pathologische Aggressivität zu bekämpfen._v Wie oben ausgeführt, steht zur Zeit der Medizin zur Bekämpfxzig solcher Zustände kein geeignetes Mittel zur.Verfügung.

Zu erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich insbesondere als reine thymoanaleptische Mittel nach der Art von Imipramin erwiesen haben, zählen:

2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim

2-(4-Benzofuryloxy)-propionamidoxim

2-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim und 3-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim.

Als spezielle antiaggressive Mittel können die folgenden Verbindungen genannt werden:

2-(1-Naphthyloxy)-propionamidoxim
2-(1-Naphthyloxy)-butyramidoxim und
3-(2-Naphthyloxy)-propionamidoxim.

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Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, mit der Absicht, die Anwesenheit der verschiedenen Eigenschaften zu bestimmen, die in ihrer Gesamtheit die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidepressions- oder Antiaggressionsmittel wertvoll machen.

Die Verbindungen dieser Erfindung wurden vorzugsweise in der Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie z.B. Hydrochlorid oder Oxalat, untersucht.

Da es nicht möglich ist, in einem Tier einen depressiven Zustand zu finden oder hervorzurufen, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend herkömmlicher Verfahren untersucht, und zwar indem geprüft wurde, ob sie bei Anwesenheit im Tier die gleichen Eigenschaften aufweisen wie die bekannten Antidepressionsmittel in der Humantherapie.

Es ist daher sehr schwierig, die Wirksamkeit einer Verbindung aufgrund eines einzelnen Tests zu bestimmen. Eine Verbindung, die in einem speziellen Test nur eine relativ schwache Aktivität zeigt, braucht nicht automatisch als unwirksam angesehen zu werden.

Nur die Gesamtergebnisse einiger Versuche ermöglichen es -was die Wirkungsweise einer Verbindung betrifft - diese-als potentielles Antidepressionsmittel einzuordnen.

1. Bestimmung der thymoanaleptischen Eigenschaften Die thymoanaleptischen Eigenschaften der erfindungsgemäße:! Verbindungen wurden mit Hilfe einer Reserpin induzierten Ptosis bei der Ratte bestimmt.

a) Reserpin induzierte Ptosis

Die Antidepressionsmittel verhindern oder verzögern die sedative Wirkung des Reserpine, was mit Hilfe von beispielsweise der Ptosis bei der Ratte gemessen wurde. ■ ,

509 829/10U

Eine intraperitoneale Dosis von 5 mg/kg Reserpin wurde 5 männlichen Ratten des CF₁-Stammes mit einem Durchschnittsgewicht von 300 g verabreicht.

Dreißig Minuten später wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung oral eingegeben, und es wurde die Inhibitionswirkung des Reserpins stündlich bis zur sechsten Stunde festgestellt. Ptosis wurde für jedes Auge entsprechend der folgenden Skala bestimmt:

0 : Augenlider 'offen

^: 1 : Augenlider 1/4 geschlossen

2 : Augenlider 1/2 geschlossen

3 : Augenlider 3/4 geschlossen

4 : Augenlider vollständig geschlossen.

Hatte daher beispielsweise ein Tier eine Ptosis mit dem Wert 1 auf dem einen Auge und 2 für das andere, erhielt man eine Punktzahl von 1,5. Der Durchschnitt der stündlich bis zur sechsten Stunde aufgezeichneten Ergebnisse wurde für die behandelten Tiere und die Vergleichstiere, die nur Reserpin erhalten hatten, ermittelt. Die Differenz zwischen diesen beiden Durchschnittswerten stellt die durchschnittliche Verringerung der Ptosis bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den anderen Tieren dar.

Die folgenden Verbindungen wurden entsprechen dem oben beschriebenen Verfahren untersucht:

2-(1-Naphthyloxy)-propionaraidoxim Verbindung 1

2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim . ■ η 2

H-(^-Benzofuryloxy)-propionamidoxim ' "3

2-(5-Benzofuryloxy)-acetamidoxim . ⁿ 5

3-{1-Naphthyloxy)-propionamidoxira ⁿ 6

2-(7-Benzofuryloxy)-acetamidoxiin· ^M . 7

3-(7-Benzofuryloxy)-propicnaraidoxim. . " 8

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2~(2,3~Dihyäro-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim_. Verbindung 9

2-(2-&"fchyl-3-benzofuryloxy)-butyramidoxinl·. " 10

2-(1-Naphtyloxy)-2-methyl-propionamidoxim .. ⁿ H

2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-acetamidoxim- ^w 12

3-(2-Ä"tliyl-3-ben.zofuryloxy)-propionamidoxira ' ⁿ 13

2-C(1,^-Benzodioxanyl)-5-oxy]-butyraraidoxim ' 5 14

2-(2,3-Dimethyl-5-benzofuryloxy)-acetamidoxim- ' " 15

2-(2-Kethyl-3~benzofuryloxy)-propionamidoxira ⁿ 16

2~(2-Ä"fchyl-3-bensofuryloxy)-propionamidoxim ⁿ 17

3-(2-Naphthyloxy)-propionamidoxim " 1°

3-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-propionaniidoxim 19

2-(2-Isopropyl-3-'benzofuryloxy)-butyramidoxia ' ^B ^ 2-(2,3~I⁾imethyl-6-bensofuryloxy)-acetEi5idoxim

2-(2~Hethyi»3-benzofuryloxy)-2-raethyl-propionamidoxira " ^2

3-(2_t j5-Diaiethyl-5-'oenzof uryloxy)-propionamidoxim -.- ·» * 23

2-(2-lBopropyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoxim ■ 24

2-(6-Benzofuryloxy)~acetamidoxim "25

2-(^-Benzothienyloxy)-acetamidoxim " 26

2-(2-Ä■thyl·3-benzofuryloxy)-acetamidoxim * 27

2-(6-Benzofuryloxy)-propionamidoxim " 28

2-(5-Benzofuryloxy)-propionamidoxim · 29

2-(7-Benzofuryloxy)-2-inethyl-propionamidoxim " 30

2-(6-Benzofuryloxy)-butyramidoxim . .. , "31

3-(2-Methyl-5-benzofuryloxy)-propionamidoxim ^B 32

2-C2-Kethyl-5-bensofuryloxy)-acetamidoxim .. ■ 33

Die mit den obigen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle I verzeichnet:

509829/lOU

Tabelle I

'· Verbindung	• Durchschnittsverringerung ^:
φφ φ·	] der Ptosis \
! ι	: 1.7 :
: 2	ί 2.4 ;
; 3	; 2.1 ;
': 4	: 2.1 \
• 5	i 1.9 ;
.· 6	\ 1.5 :'
: 7	; . 1.4 ;
:* 8	: 1.3 i
! ■ 9 ;	! ι·3 ;
: 10 :	[ 0.8 i
; 11 ;	\ ■ ο.? . ;
: 12 :	: 0.7 I
*i »3 :**	j 0.7 j
! 14 \	: 0.6 :
; 15 :	'. 0.5 ;
Ί 16 i	0.5
: 17 :	^ 0.4 ;
ί 18 i	0.4 :
: 19 s	ί 0.3 :
J 20 ;	: 0.3 ;
: 21 :	ί . 0.3 :
! 22	: \. 0.3 ;
•23 i	ί . 0.2 :
! 24 j	! Ο·² ί
• 25 !	ί 0.2 :
I 26 ;	*; ι.· ;**
i 27 J	0.3 :
! · 28 ;	ί 2.4 ;
: 29 j	2.4 i
i 3° !	2.3 ,^!
« , 31 ;	2.3 :
* 32 ;	2.3 !
33 :	2.0 : φ
^: Verabreichte Dosis
I (in mg/kg)
; io
: 10
J 10
: 10
; 10
: 10
! 10
10
ί ¹⁰
10
10
10
■ 10
10
10
10
10
10 :
10
10
10
10
ί 10 !
^{! 10}
10 !
20 ;
20 !
100 ^! I
100 j
100 ^! I
100 :
100 ^! I
100 :

Ein Vergleichsversuch, der mit 20 mg/kg Imipramin unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurde, ergab eine Durchschnittsverringerung der Ptosis von 1,6 im Vergleich zu den Kontrollversuchen.

b) Reserpin induzierte Hypothermie

Die thymoanaleptischen Mittel wirken der durch Reserpin induzierenden Hypothermie entgegen.

Eine intraperitoneale Dosis von 5 mg/kg Reserpin wurde 5 männlichen Ratten des CF₁-Stammes mit einem Durchschnittsgewicht von 300 g verabreicht. Dreißig Minuten später wurde die Rectaltemperatur ermittelt, und dann wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung oral verabreicht, wobei die Vergleichstiere ausgenommen waren. Die Rectaltemperatur der gesamten Tiere einschließlich der Vergleichstiere wurde stündlich bis zur sechsten Stunde gemessen.

Die bei den behandelten Tieren aufgezeichneten Durchschnittsergebnisse wurden mit denjenigen der Vergleichstiere verglichen, Die Differenz zwischen diesen beiden Durchschnittswerten ermöglichte eine Bestimmung der antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die durch Reserpin induzierte Hypothermie.

Ein Durchschnittsergebnis von + 1⁰C bedeutet daher, daß die geprüfte Verbindung eine durchschnittliche Zunahme von 1⁰C der Temperatur erzeugt hatte, die vorher durch Reserpin verringert wurde, und zwar im Vergleich zu den Kontrollversuchen.

Die folgende Tabelle II stellt die mit einigen der obigen Verbindungen, sowie die mit folgenden Verbindungen erhaltenen Ergebnisse dar.

2~(i-Naphthyloxy)-butyramidoxim Verbindung 34

2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl- " 35

propionamidoxim

509829/10U

-Λ

2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-acetamidoxim 2- (2-Naphthyloxy )-butyramidoxini 2-/Ö 14-Benzodioxanyl)-5-oxy/-2-methyl-

propionamidoxim

2-(2-Methyl-3-benzo£uryloxy)-butyramidoxim 2-(2-Naphthyloxy)-2-methyl-propionamidoxim 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-butyramidoxim

Verbindung	36
It	37
It	38
It	39
Il	40
Il	41

	cn O	Verbindung]	Tabelle II	Durchschnittsinhibition ]
	CD OO	4		der Hypothermie (+C) :
	K) CO	1 ^: <	Verabreichte Dosis]	0.7 :
	^	2 :	(in mg/kg) :	0.'8 :
	O	3 !	ίο ;	1 ;
			100 :	Ό.6 :
		: 5 j	20 ]	I °·⁵ !
		! 7 J	10 J	0.6 :
		! ⁸ !	ίο ;	! o·*
		: 9	10 :	: 0.5
		; 11 ^:	! ¹⁰ !
		! 14 \	: 10 j	: 0.4 :
	; 20	ί ²⁰ !	; 0.8
	: 22	: 10 j	: 0.5
	; 23	! io ;	! 0.3
	i 2if	: 10	: ~ 0.8
-	; 28	^: 10	ί . 1.1
	: 29	: 10	: 0.8
	! 30	; loo	; ι
i 3^	: 100	• : 1.1
! 35	ί 100	ί 0.7
i 36	: 10	• : 0.7
37	ί 10	: 0.5
38 ;	: 10	I 0.5 j
39	10	ί 0.3 :
	10	; -0.2 *
^1 :	10 :	: · 1.1 !
	^r io ;
: 100 :



t
I





I

- -Mir-

Ein Vergleichsversuch, der mit 10 mg/kg Imipramin unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurde, ergab eine Durchschnittsinhibition der Hypothermie von +0,4⁰C.

Die antidepressive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestätigt, indem nachgeprüft wurde, ob sie die Toxizität von Yohimbin wie auch die Stereotypen, die durch Amphetamin induziert werden, potenzieren.

Yohimbin ruft zentrale adrenergische Wirkungen hervor, während Amphetamin zentrale dopaminergische Wirkungen verursacht.

c) Die Potenzierung der Toxizität von Yohimbin Yohimbin ist eine Substanz, die die Steigerung des Serotoninspiegels im Hirn oder eine Verringerung des Norepinephrins, entsprechend der Meinung des Autors, hervorruft .

Zu diesem Zweck wurde der Versuch von QUINTON, der in Brit. J. Pharmacol. 2_1_,51 (1963) beschrieben ist, durchgeführt. Der Versuch wurde bei männlichen Mäusen, die eine orale Dosis von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung erhielten, durchgeführt. Nach dreißig Minuten wurde den Tieren eine intraperitoneale Dosis von 25 mg/kg Yohimbinhydrochlorid verabreicht. Der Prozentsatz der Sterbilichkeit wurde nach 24 Stunden festgestellt.

Die folgende Tabelle III gibt den Prozentsatz der Potenzierung der Toxizität durch Yohimbin im Vergleich zu den Kontrollversuchen an.

Der in Frage kommende Prozentsatz wurde 24 Stunden nach der Verabreichung von Yohimbin ermittelt.

Die folgenden Ergebnisse wurden mit einigen oben zitierten Verbindungen sowie mit den folgenden Verbindungen aufgezeichnet:

509829/101*

2-(7-Benzofuryloxy)-butyramidoxim 2-(4-Benzofuryloxy)-butyramidoxim

2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propion-

amidoxim

,4-Benzodioxanyl )-5-oxyy^-propionamidoxim

2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propion-

> amidoxim

250Ί122	42
Verbindung	43
It	44
Il	45
Il	46
Il

Tabelle III

* Verbindung	I Potenzierung der Toxizität von .*.
	: Yohimbin (in %)
: 2	; 50 ;
: 3	; . ho '.
; h .	\ - 30 ;
: 5	ί 10 :
; 6 .	Ί 30 :
i 7	] 60 ':
; 8	: 3ö ;
: 9	: 10 :
ί ¹⁰	; io j
Ί 15	: 10 :
; 17	; 20 ;
': 18	ί 10 :
:' ¹⁹	; ίο ;
• 21	I ho ':
•	: 30 . ;
: 25 !	: 30 :
j 27	; 20 ;
': 3h	; 10 ' :
: 38 ;	I ίο ;
: 39 ' !	ί ho '':
\ hz ;
	60
	10 :
; ^6 !	10 ^:.

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Bei einer Dosis von 20 mg/kg potenziert die Verbindung 1 unter den gleichen Bedingungen die Toxizität von Yohimbin un 5055.

Bei diesem Versuch erzeugte Imipramin bei einer Dosis von 50 mg/kg eine 50%-ige Potenzierung der durch Yohimbin induzierten Toxizität.

Andere Versuche, die mit 20 mg/kg der Verbindung 26 oral durchgeführt wurden, ergaben eine 50%-ige Potenzierung der Toxizität von 10 mg/kg Yohimbin,nachdem letzeres 24 Stunden vorher injiziert worden war.

d) Potenzierung der durch Amphetamin induzierten Stereotypie Es wird gewöhnlich angenommen, daß Amphetamin durch Stimulieren der dopaminergischen Rezeptoren und Hemmen der Wiederaufnahme von Dopamin in das Neuron die Stereotypie induziert.

Die thymoanaleptischen Mittel potenzieren diese Stereotypie.

Eine intraperitoneale Dosis von 10 mg/kg Amphetamin wurde 5 Ratten, die in Einzelkäfigen gehalten wur- . den, verabreicht. Nach dreißig Minuten wurde eine Dosis von 10 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung oral eingegeben. lie Intensität der Stereotypie! wurde in dreißig-minütigen Abständen 150 Minuten lang entsprechend der folgenden Skala notiert, woraus das Verhalten der Tiere hervorgehrt.

0 : Die Ratte ist bewegungslos und schläft.

1 : Die Ratte ist bewegungslos und aufgewacht.

2 : Die Ratte bewegt sich, zeigt aber keine stereotypische (wiederholte) Bewegungen.

3 : Die Ratte steht auf ihren Hinterpfoten und beschnuppert den Deckel ihres Käfigs in einer stereotypen Weise.

4 : Die Ratte leckt die Wände ihres Käfigs in einer stereotypen Weise.

5. : Die Ratte beißt in die Stangen ihres Käfigs oder beschnuppert die Späne ihrer Streu in stereotyper Weise.

6 : Die Ratte kaut stereotyp die Späne.

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- 49· -

Der Durchschnitt der 5 erhaltenen Ergebnisse einer jeden Gruppe wurde ermittelt und mit dem mit den Kontrolltieren erhaltenen Durchschnittswert verglichen.

Die Differenz zwischen diesen Durchschnittswerten stellt die durchschnittliche Zunahme der Stereotypien der behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren dar.

Die mit obigen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgezeichnet.

Tabelle IV

Verbindung \	Durchschnittszunahme der Stereotypie^
* 1 j	• 1
: 2 :	9 :
J 3	8.6
; 4 ;	; . .0.8 I
5 7 !	: 4.8 i
; 8	¹ 5.6 ;
: 9	': 6.2 \
! ίο ;	; -5.6 :
: 13 .-	': 2.4 ':
'i 15	'. 1 :
: 17	; ,1.2 *
: 21	ί .- 4.2 ' i
! 22	; 4.2 :
': 24 •	i 3.8 ;
: 35	ί 3 :
! 36	; 1.8 ;
: 37	! 1.8 i
; 43	! 5.5 :
i 45	• ■ . 3 :
; 46	: 6.6 ;

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Die Verbindungen 29» 30 und 33 ergaben bei einer Dosis von 20 mg/kg unter den gleichen Bedingungen durchschnittliche Zunahmen der Stereotypien von jeweils 5, 6,5, und 4.

Ein Vergleichsversuch, der mit 20 mg/kg Imipramin unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurde, ergab eine durchschnittliche Zunahme der Stereotypien von 6.

Andere Versuche, die mit 20 mg/kg der Verbindung 26 auf oralem Weg und unter gleichen Bedingungen durchgeführt wurden, ergaben durchschnittliche Zunahmen von 6,8 der Stereotypien·,. was durch 5 mg/kg Amphetamin hervorgerufen wurde.

Es zeigte sich auch, daß Verbindung 2 bei einer Dosis von 0,05 mg/kg-intragastrisch verabreicht-die durch Amphetamin induzierte Stereotypien während 150 Minuten in höherem Maße potenziert als 5 mg/kg Imipramin unter den gleichen Bedingungen. Die durchschnittliche Zunahme der Stereotypien bei Verbindung 2 beträgt und bei Imipramin 4,4.

2. Bestimmung der antiaggressiven Eigenschaften Die antiaggressiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Aggressivitätstests mit Hilfe von'^illerU-Ratten und isolierten Mäusen bestimmt.

a) Aggressivität der "Killer"-Ratten Wenn männliche Ratten unter bestimmten Umständen in Einzelkäfigen während mehrerer Wochen allein gehalten werden, werden sie gegen jede Maus aggressiv, die sie sobald sie in denselben Käfig gebracht v±ra_} töten.

Mäuse wurden nacheinander in Käfige mit einer isolierten Ratte gegeben und die Ratten, die sofort drei Mäuse töteten, wurden selektiert. Auf diese Weise wurden Gruppen von 6 bis 8 Ratten ausgesucht. Den Ratten wurde dann die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal derart ver-

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abreicht, daß jede Gruppe eine höhere Dosis erhielt als die vorhergehende. Zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung wurden drei Mäuse hintereinander in den Käfig gebracht und der Prozentsatz der Reduktion der Aggressivität wurde zu der vorbestimmten Zeit nach der Verabreichung und auf der Basis der verabreichten Dosis ermittelt.

Tabelle V enthält die Ergebnisse, die 30 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung ermittelt wurden.

Tabelle V

\Verbindung	% an Inhibition der '
•	Aggressivität :
: 1	: 100 :
• 2	! 5o ;
: 3	! 89 i
! ^h	: . 25 ;
: 5 :	• 60 i
I ⁶ ',	30 ;
': δ ':	70 :
; 12 ;	27 ί
i 1Ί i	80 i
: .ι⁸ :	100 *
i 26 !	^{27 :}
: 30 s	s 75 :
; 33 ;	I ^6o ί
i & !	ί 100 :
i w !	ί ¹⁰° !
₍ Verabreichte Dosis
(in mp/kg)
3
! ²⁰
: 20 ,
: 25
25

25
25 ;
Z5 :
²5 !
25 !
! ' ■ 20
! 20

25

Ein Vergleichsversuch, der mit 20 mg/kg Imipramin unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurde, zeigte eine 45%-ige Inhibition der Aggressivität.

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Die obige Tabelle zeigt besonders, daß Verbindungen 1, 18 und 34 mächtige antiaggressive Eigenschaften besitzen.

b) Aggressivität von isolierten Mäusen Wird eine männliche Maus in einem Käfig etwa drei Wochen bis einen Monat allein in einem Käfig gehalten, so wird sie spontan jedes andere Tier derselben Spezies, das in den Käfig gegeben wird, attackieren. Wenn das andere Tier auch unter den gleichen Bedingungen isoliert war, findet eine Reihe von Kämpfen statt.

Mäuse wurden so lange Zeit isolierte gehalten, die ausreicht, sie spontan aggressiv zu machen. Paare wurden dann zusammen gegeben, und es wurde die Anzahl von Kämpfen beobachtet, die während eines Zeitraumes von drei Minuten stattfanden. Jede Gruppe war aus vier Paaren von Mäusen zusammengesetzt.

Die Tiere eines jeden Ansatzes wurden dann intragastrisch mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt, die derart verabreicht wurde, daß jede Gruppe eine höhere Dosis als die vorhergehende erhielt. Dreißig Minuten nach der Verabreichung wurden die Paare wieder weitere 3 Minuten zusammengegeben, und es wurde die Anzahl von Kämpfen beobachtet.

Die Ergebnisse wurden als prozentuale Abnahme der Anzahl der Kämpfe zwischen den Tieren nach der Behandlung im Vergleich mit dem Prozentsatz, den man vor der Behandlung erhielt, ausgedrückt, was den Durchschnitt der Inhibition an Aggressivität darstellt.

Versuche, die auf oralem Wege durchgeführt wurden, zeigten, daß Verbindung 1 bei einer Dosis von 0,63 mg/kg eine 50%-ige Inhibition der Aggressivität C=ED₅₀) hervorruft.

Ein Vergleichsversuch zeigte, daß 20 mg/kg Imipramin eine Inhibition von 78% hervorruft.

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Ein mit Verbindung 1 auf intragastrischem Weg durchgeführter Versuch zeigte, daß 0,42 mg/kg dieser Verbindung eine 50%-ige Inhibition der Aggressivität (ED₁-Q) 90 Minuten nach der Verabreichung hervorruft. Die gleiche Aktivität erhielt man mit einer Dosis Imipramin, die zwanzigmal größer war.

3. Bestimmung der cholinolytischen Eigenschaften Behandlung mit Tremorin

Tremorin und sein Metabolit, Oxotremorin, erzeugen, wenn es Mäusen injiziert wird, zentrale cholinergische Wirkungen, d.h. normales und erregtes Zittern, sowie peripherale cholinergische Wirkungen, z.B. weinen, schwitzen, Durchfall und Speichelfluß.

Der Zweck dieser Versuchsreihe bestand darin, daß gezeigt werden sollte, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen frei von cholinolytischer Aktivität sind, die unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise Trockenheit des Mundes, Schwierigkeiten bei der optischen Akkommodation und Tachykardie, hervorruft.

Männliche Mäuse des OF^-Stammes mit einem Gewicht von 22 g wurden in 10 Gruppen eingeteilt. Jede·Gruppe mit Ausnahme der Vergleichstiere erhielten auf oralem Weg eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung.

Nach 30 Minuten wurdencsämtlichen Gruppen 10 mg/kg Tremorin
verabreicht, und 30 Minuten nach der Injizierung mit Tremorin wurden die chölinergischen Auswirkungen auf jedes Tier entsprechend der folgenden Skala bestimmt:

0 : keine Einwirkung

1 : schwache Einwirkung

2 : mittlere Einwirkung

3 : starke Einwirkung

h : sehr starke Einwirkung

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Die Differenz zwischen den mit den Vergleichstieren und den behandelten Tieren erhaltenen Ergebnissen stellt die Abnahme der durch Tremorin hervorgerufenen cholinergisehen Auswirkungen dar. Keine Abnahme bedeutet, daß die untersuchte Verbindung keine cholinolytischen Eigenschaften besitzt.

Die in Frage kommenden Differenzwerte sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt, wobei diese Differenzwerte der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Imipramin verglichen werden.

Tabelle VI

: Verbindung	:Schwit- : zen	'_ SaIi vat.	Ansprechen	erregt *
	.0 I	0 r • »	Tremor ^:	o I
• •	^: ο I I	O I <	normal	o ;
• 1 \ (5 mg/kg) 1	'. ■ ° ■ ■	• 0 I »	0	ο I
; (25 mg/kg)	i 0 ■	; ο	0 '	• ο ; • •
: η ; (25 mg/kg)	-2	ο ;	' -0.8 I	-οΛ ;
; 22 I (10 mg/kg)	■· Zentrales	0 ^!
* Imipratnin J (20 mg/kg) j	-if ;
ζ Peripherales cholinergi-
sches Ansprechen
, Weinen
0 ■
I O ■
0 ■ I t
0
-0.8

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch Tremorin hervorgerufenen peripheralen Auswirkungen nicht verhindern, und daß sie beinahe keine Einwirkung auf die zentralen Auswirkungen aufgrund von Tremorin haben.

Es wurden auch Versuche durchgeführt, um zu bestimmen, ob die erfindungsgemäßen Verbindungen öie Motrizität (die Fähigkeit der Nerven, Bewegung zu vermitteln) zu modi-

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fizieren. Es wurde gefunden, die Verbindungen 2, 3, 8 und 9 keinen Einfluß auf die spontane Motrizität der Maus besaßen, als sie-mit einer Dosis von 50 mg/kg auf intragastrischen Weg behandelt wurden.

Auf ähnliche Weise wurde gezeigt, daß 3 mg/kg der Verbindung 1 intragastrisch verabreicht die spontane Motrizität bei ebenfalls der Maus um 50% 30 Minuten nach Verabreichung reduzierte, ohne jedoch die Neugier des Tieres zu verändern.

Die Dosen der Verbindung 1 jedoch, ^_ie gegen Aggressivität virksam sind, sind weit von solchen entfernt, die die Motrizitävermindern, was durch das Verhältnis

ED₁-Q ( In dem Motrizitäts-Versuch erhalten )

( In dem Versuch mit isolierten Mäusen erhalten )

und zwar— ~ 5» gezeigt wird.

0,63

Diese Darstellung zeigt, daß Verbindung 1 bei Dosen, die gegen Aggressivität wirksam sind, nicht sedativ, ist.

Es wurde auch festgestellt, daß wirksame Dosen, die die Aggressivität vollständig oder teilweise verhindern können, da3 Verhalten der Ratten und Mäuse nicht beeinflußten.

Beispielsweise war bei Verbindung 1 die neurotoxische Dcsis 50 (NTD 50), die mit Hilfe des Rotarodversuchs von BOISSIER (Therapie 1958, XIII, pp 1074-1118) bestimmt wurde, 30 JEInuten nachdem sie der Maus verabreicht wurde, ausreichend veil von dem in dem Aggressivitätstest mit einer isolierten Xaus bestimmten EDc₀ entfernt, um jegliche; Beeinträchtigung der neuromuskulären Funktionen zu vermeiden.

Dieser Schluß kann durch das folgende Verhältnis ausgedrüci^ werden:

509829/1014

0,63

- 26 -

NTD₅₀ ( Bei dem Rotarodversuch festgestellt )

( Bei dem Versuch mit den isolierten Mäusen festgestellt)

10.

Bei Verbindung 2 wurde gefunden, daß diese Verbindung keine Beeinträchtigung der neuromuskulären Funktionen bei Dosen bis zu 40mg/kg oral verabreicht, 3 Stunden nach der Verabreichung verursachte.

Ein pharmakologischer Versuch wurde auch bei einer anästhesierten Katze durchgeführt, um zu zeigen, daß Verbindung 1 frei von ganglioplegischer Aktivität ist.

Der Tonus der Nickhaut wurde zuerst festgestellt, wonach die Kontraktilreaktion der Membrane durch elektrische Reizung der präganglionischen Fasern des Sympaticus¹ untersucht wurde.

Es wurde gefunden, daß intravenöse Dosen von 0,005, 0,1 und 1 mg/kg die Intensität der Kontraktionen der Membrane, die durch elektrische Stimulierung hervorgerufen wurden, nicht modifizierten. Dies zeigt, daß Verbindung 1 frei von ganglioplegischen Wirkungen ist.

Ein weiterer pharmakologischer Versuch mit einem Hund, der mit Natriumpentobarbital anästhesiert und atropinisiert wurde, zeigte, daß intravenöse Dosen von 0,005, 0,1 und 1 mg/kg der Verbindung 1 die hypertensive Wirkung des in die Vene injizierten Epinephrins nicht modifizierte. Dieses Ergebnis zeigt, daß Verbindung 1 auch von adrenolytischen Eigenschaften frei ist.

Schließlich wurden Toxizitätsversuche mit erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Verfahren von KARBER und BEHRENS durchgeführt. Man erhielt folgende Ergebnisse:

BQ9829/10U

a) Intraperitoneale Verabreichung bei Mäusen

Verbindung

2 und

LD₅₀ (in mg/kg) 68 (nach 48 Stunden)

b) Intraperitoneale Verabreichung bei Ratten

Verbindung

1 2

LD₅₀ (in mg/kg)

50 (nach 24 Stunden) 62,5 (nach 48 Stunden)

c)- Orale Verabreichung bei Mäusen Verbindung

1 2

LD₅₀ (in mg/kg)

380 (nach 24 Stunden) 170 (nach 48 Stunden)

d) Orale Verabreichung bei Ratten Verbindung

1 2

LD₅₀ (in mg/kg)

108 (nach 24 Stunden) 440 (nach 48 Stunden)

Die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten im allgemeinen ein LD(J₀ über 250 mg/kg bei oraler Verabreichung bei Mäusen.

Es ist verständlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur therapeutischen Anwendung gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen oder Veterinären Zusammensetzung, die als wesentlichen aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsmittel dafür_; umfassen, verabreicht verden. Der Träger kann ein festes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel der Art sein, wie es gewöhnlich zur Herstellung von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet wird, wie z.B. Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Algin-

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säure, kolloidales Siliziumoxyd und mikrokristalline Zellulose. Die Zusammensetzung kann in einer geeigneten Form für die gevunschte Art der Verabreichung, die oral, rektal oder parenteral sein kann, hergestellt werden.

Es ist vorteilhaft, daß die Zusammensetzung zur klinischen Verwendung in einer Dosierungsform verarbeitet wird, die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist. Die Dosierungseinheit kann beispielsweise eine beschichtete oder unbeschich^ste Tablette, eine Hart- oder Weich-Gelatinekapsel, eine Suspension, Pulver oder Sirup zur oralen Verabreichung, ein Suppositorium zur rektalen Verabreichung oder eine Lösung zur parenteral en Verabreichung, sein.

Die Menge an aktivem Bestandteil bei jeder Dosierungseinheit wird derart gewählt, daß eine oder mehrere Einheiten für jede therapeutische Verabreichung erforderlich sind.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie der diese Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen:

Beispiel 1 Herstellung von 2-(2,3-Pimethyl-7-benzofuryloxy)-propion-

amidoxim

^a) li^Ylz^zi^i^-dimethYl^T^benzofurYloxYl^proEionat

Eine Mischung aus 16,2 g (0,1 Mol) 2,S-Dimethyl-y-hydroxybenzofuran, 13,8 g (0,1 Mol) trockenes und fein zerteiltes Kaliumkarbonat und 50 ml Methyläthylke.ton wurde unter heftigem Rühren 30 Minuten lang rückfließend erhitzt. Reaktionsmedium wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und eine Lösung aus 19,9 g (0,11 Mol) Äthyl-2-brom-propic-at in 25 ml Methyläthylketon wurde tropfenweise hinzugegeben.. Schnelles Rühren und Erhitzen unter Rückfluß wurden 22 Stunden lang aufrechterhalten.

Nach Abkühlen wurden die anorganischen Salze-abfiltriert, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und der so erhaltene Rückstand in Äthyläther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde zuerst mit einer 5?6-igen Natrium-

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hydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, wonach die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert wurde.

Auf diese Weise wurden 20,7 g Äthyl-2-(2,3-dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 132-135°C bei 0,25 mm Hg, was eine Ausbeute von 79% des theoretischen Wertes darstellt, hergestellt.

] = 1,5263

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsrrodukte wurden die hierunter angegebenen Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt Z

Äthyl-2-(2-methyl-5-benzofuryloxy)-propionat 122-123

(0,2 mm Hg)

n²⁵ = 1,5258

Methyl-2-(7-benzofuryloxy)-2-methyl-propionat 111-115

(0,3 mmHg)

Schmelzpunkt 55-57°C

Äthyl-2-(2,3-dimethyl-7-benzofuryloxy)- . 145-148

valerianat ' <⁰'⁵ ^

j = 1,5175

Äthyl-2-(2,3-dimethyl-7-benzofuryloxy)- 138-140 butyrat <⁰'²²

n²⁷ = 1,5184

Äthyl-2-(1-naphthyloxy)-2-methyl-propionat 115-116

(0,3 mmHg)

50 9Ö2 9./1014

a*

Verbindung (Fortsetzung) Schmelzpunkt C jp = 1,5564

Methyl-2-(2-naphthyloxy)-2-methyl- 118-120

\ . (0,15 mmHg) propionat

n^⁶ = 1,5693

Methyl-2-r(1,4-benzodioxanyl)-5~oxy7- 120-13S

^L ~* (0,1 mmHg) 2-methyl-propionat

^ = 1,5225

Äthyl-2-(2,3-dimethyl-6-benzofuryloxy)-2- 115-120

., _ . . (0,4 mmHg)

methyl-propionat \ , e/

ψ = 1,5258

Äthyl-2-(1-naphthyloxy)-valerianat · 140-142

(0,1 mmHg)

^ = 1,5528

Methyl-2-(7-benzofuryloxy)-valerianat . 127-130

(0,5 mmHg)

p⁵ = 1,5218
b ) 2-j[2_A3-Dimethyl-7-

Zu einer Lösung von 23,6 g (0,09 Mol) Äthyl-2-(2,3-dimethjl-7-benzofuryloxy) -propionat in 100 ml Äthanol (95⁰C) wurden 100 ml einer konzentrierten Ammoniaklösung gegeben. Tie Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das Reaktionsmsdium wurde mit Eiswasser abgekühlt, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde.

Auf diese Weise erhielt man 16,8 g 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionamid (das nach Umkristallisierung

509829/1014

aus Benzol einen Schmelzpunkt von 164-165°C hatte) was eine Ausbeute von 80% des theoretischen Wertes darstellt.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie es oben beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung der geeigneten Ausgangsprodukte, wurden die im folgenden angegebenen Verbindungen
hergestellt:

Verbindung SchmelzOunJr: C

2-(2-Methyl-5-benzofuryloxy)-propionamid 124-126

2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-valeramid 181-182

2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-butyramid 186-187

2~/~(1,4-Benzodioxanyl)-5-oxy7-2-methylpropionamid -143-146

2-(2,3-Dimethyl-6-benzofuryloxy)-2-methyl-

propionamid 135-137

2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propionamid 112-115

2-(1-Naphthyloxy)-valeramid 145-147

2-(7-Benzofuryloxy)-valeramid . 146-148

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens,wie es oben beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen unter Berücksichtigung der im folgenden beschriebenen Abweichungen des
Verfahrens hergestellt:

2-(1-Naphthyloxy)-2-methyl-propionamid mirde durch Umsetzung des entsprechenden Ausgangsprodukts mit einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol und in Gegenwart einer katalytischen Menge an Natriummethylat während 7 Tagen hergestellt. Die Verbindung wurde in roher Form verwendet.

2-(2-Naphthyloxy)-2-methyl-propionamid wurde durch Umsetzung des entsprechenden Ausgangsprodukts mit einer gesättigten Ammoniak-· lösung in Methanol hergestellt. Schmelzpunkt: 116-119⁰C.

c) 2-^2_i3-Dimethyl-7-benzofurYloxY2iE^ro2^^on^"^fcrii

Zu einer Lösung von 22,7 g (0,09 Mol) 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionamid in 450 ml trocknem Toluol wurden 70 g Phosphorpentoxyd gegeben. Die Mischung wurde unter
Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt und dann auf 50⁰C abkühlen

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gelassen. Das Toluol wurde ausdekantiert und der so erhaltene Rückstand in 100 ml frischem Toluol aufgenommen. Die Lösung wurde bis zum Siedepunkt 20 Minuten erhitzt,abkühlen gelassen und dekantiert. Diese letzten drei Arbeitsgänge wurden zweimal wiederholt. Die organischen Lösungen wurden gesammelt, bis zur Trockene unter Vakuum abgedampft und der Rest destilliert.

Auf diese Weise erhielt man 16,3 g 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionitril mit einem Schmelzpunkt bei 104-106⁰C bei 0,35 mmHg, was eine Ausbeute von 78$ des theoretischen Wertes darstellt.
Schmelzpunkt: 53-55°C.

Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens, aber bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung

2-(2-Methyl-5-benzofuryloxy)-propionitril

27 _

= 1,5457

ο.

Siedepunkt "C

100-104 (0,3 mmHg)

2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-butyronitril

= 1,5306

132-134 (0,35 mmHg)

2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-valeronitril in roher Form

verwendet

2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-p ropionitril

nj^ö = 1,5304

j»4-Benzodioxanyl )-5-oxy7 -2-methylpropionitril ."*

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95-97
(0,15 mmHg)

129-132 (0,02 mmHg)

^ = 1,5232

Zu einer Mischung, die 10,75 g (0,05 Mol) 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionitril und 3,47 g (0,05 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 75 ml Äthanol enthielt, wurde tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von Natriumäthylat, • die aus 1,15 g (0,05 g-at) Natrium in 35 ml Äthanol erhalten wurde, gegeben.

Das Reaktionsmedium wurde während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 16 Stunden lang bei 20⁰C stehen gelassen, wonach es abfiltriert und unter reduziertem Druck zur Trokkene abgedampft wurde.Der so erhaltene Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat gestrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene abgedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde .dann durch Auskristallisieren aus einer n-Hexan/Isopropanol-Mischung gereinigt.

Auf diese Weise erhielt man 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim in Form einer freien Base mit einem Schmelzpunkt bei 136-138°C.
Ausbeute: 76% des theoretischen Wertes.

Die so erhaltene freie Base wurde dann zu ihrem Hydrochlorid, Oxalat, Hydrobromid und Methansulfonat in folgender Weise umgewandelt.

HydroChlorid

Die erhaltene Base, 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim_; wurde in Äther aufgenommen und eine Chlorwas s er stoff säurelösung in Äther wurde hinzugefügt. Das so gebildete Hydrochlorid wurde dann aus einer Isopropanol/Isopropyl-äthermischung umkristallisiert.

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Aus diese Weise erhielt man 5,84 g 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid, was eine Ausbeute von 41% des theoretischen Wertes darstellt. Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisieren aus reinem Isopropanol 191-194⁰C.

Neutrales Oxalat

Zu einer Lösung von der 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim-Base in Äther wurde unter Rühren und bis eine saure Reaktion erhalten wurde eine Oxalsäurelösung in Äther, gegeben.

Das ausgefällte Oxalat wurde auszentrifugiert und durch Auskristallisieren aus einer Methyläthylketon/Äther Mischung gereinigt.

Aus diese Weise erhielt man neutrales Oxalat des 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionamidoxims mit einem Schmelzpunkt bei 147-148°C unter Zersetzung.

Hydrobromid

Zu einer Lösung von einer 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim-Base in Methanol wurde unter Rühren konzentrierte Bromwasserstoffsäure gegeben_?bis eine saure Reaktion erhalten wurde.

Die Lösung wurde unter reduziertem Druck zur Trockene abgedampft und der halbfeste Rückstand wurde in Äther aufgenommen., wo er auskristallisierte. Das so erhaltene Hydrobromid wurde durch Auskristallisieren in einer Methyläthylketon/S ther-Mischung gereinigt.

So erhielt man 2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryl)-propionamidoxisihydrobromid, das unter Zersetzung bei 168-171⁰C schmolz.

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Methansulfonat

2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim-methansulfcnat erhielt man unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für Hydrobromid, wobei aber die Bromwasserstoffsäure durch Methansulfonsäure ersetzt wurde.
Schmelzpunkt des Methansulfonats: 129-132⁰C.

Unter Anwendung des gleichen oben beschriebenen Verfahrens, aber unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, vurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰Z

2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-butyramidoxim-hydrochlorid 189-193

2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propion-

amidoxim-hydrochlorid 162-164

2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-valeramidoxim-hydrochlorid 193-197

2-/( 1,4-Benzodioxanyl)-5-oxy/-2-methyl-

propionamidoxim-hydrochlorid / 173-175

2-(2-Methyl-5-benzofuryloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid I74-.177

Beispiel 2

Herstellung von 2-(7-Benzofuryloxy)-butyramidoxim-hvdrochlorid

Zu einer Lösung von 67 g (0,5 Mol) 7-Hydroxy-benzofuran in 250 ml Dimethylformamid wurden 75,9 g (0,55 Mol) fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf etwa 70-80⁰C erhitzt, abgekühlt und während noch gerührt wurde, wurden 123,75 g (0,55 Mol) 2-Benzolsulfonyloxybutyronitril zugefügt. Das Rühren wurde 15 Stunden lang aufrechterhalten, wonach das Reaktionsmedium eine Stunde lang auf etwa 70 bis 80⁰C erhitzt, abgekühlt und abfiltriert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der erhaltene Rückstand in Äther auf

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genommen. Die organische Lösung wurde zuerst mit Wasser, dann mit einer 5%-igen Lösung von Natriumhydroxyd und zuletzt mit Wasser gewaschen. Die Mischung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Destillieren fraktioniert.

Auf diese Weise erhielt man 89 g 2-(7-Benzofuryloxy)-butyronitril mit einem Siedepunkt von 115-120°C bei 0,6 mmHg, was eine Ausbeute von 89% des theoretischen Viertes darstellt.

n^⁴ = 1,5355

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Siedepunkt ⁰C

2-(5-Benzofuryloxy)-propionitril . 103-105

(0.3 ram. Hg)

2-(6-Benzofuryloxy)-propionitril 130-132

■ (0.^5 ram. Hg)

π^= 1.5^97

2-(4-Benzofuryloxy)-butyronitril 96-97

(0.3 mm. Hg)

η*⁶= 1.5362 . , _ ^;

2-(5-Benzofuryloxy)-butyronitril 1^5-1^7

(0.5 mm. Hg)

n£⁶= 1.5360

2- (6-Benzof uryloxy )-butyronitril 122-12*f

(0.55 mm. Hg)

2-(2₁3-Dimethyl-5-benzofuryloxy)-2-propionitril 120-125

(O.*f mm. Hg)

n^⁰= 1.5523

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Verbindung Siedepunkt ⁰C

2- (2,3-Ditnethyl-5-benzof uryloxy ) -butyr onitril 121 -12h

(0.35 mm. Hg)

n*⁶= 1.5308

2-(2,3-I>iinethyl-6-benzof uryloxy) -butyronitril 112-116

(0.2 mm. Hg)

29
JQ^ = 1.5321

2-C(i,^-Benzodioxanyl)-5~oxy]-butyronitril I3O-I38

(O.32 mm. Hg)

χξ⁶= 1.5284

2-(1-Naphthyloxy)-butyronitril * 108-11^

(O.O8 ram.Hg)

n^⁵= I.578O

2-(2-Naphthyloxy)-butyronitril 120-130

(0.25 mm.Hg) n^ = 1.5771

2-(2,3-Dimethyl-6-benzofuryloxy)-propionitril 102-103

(0.2 mm.Hg)

^⁶

Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren erhalten, wobei von 2-(7-Benzofuryloxy)-butyronitril ausgegangen wurde.
Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran/Ätyhläther 129-130⁰C.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsprodukten hergestellt :

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Verbindung Schmelzpunkt °C

2-(*f-Benzof uryloxy) -butyramidoxim — hydrochlorid =

2-(6-Benzofuryloxy)-butyramidoxim —hydrochlorid- H9-I52 2-(6-Benzofuryloxy)-propionamidoxim —
hydrochlorid ' 170~17*f 2~(5-Benzof uryloxy )-propionamidoxim —
hydrochlorid- 16^-166 2-(5-Benzofuryloxy)-butyramidoxim —

hydrochlorid 167-171

2-(2,3-Dimethyl-5-benzofuryloxy)-propion—
amidoxiin-hydro Chlorid 188-19^

2-(2,3-Dimethyl-5-benzofuryloxy )—butyr-■ amidoxim-hydrogen-oxalat 153-156

2-(2,3-Dimethyl-6-benzofuryloxy)-butyramidoximhydrochlorid 18O-18^ 2-C(1 ,^-BenzodioxanyD^-oxy]-butyramidoximhydrochlorid " - I78-I81 2-(1-Naphthyloxy)-butyramidoxim- hydrochlorid \ 178-181

2-(2-Naphthyloxy)^hutyramidoxim 97-101 2-(2,3-Dimethyl-6-benzofuryloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid J99-203

Beispiel 3 Herstellung von 2-(2_>3-Dimethyl-4-benzofuryloxy)-acetamidoxim-

hydrochlorid

Zu einer Lösung aus 19 g (0,117 Mol) 2,3-Dimethyl-4-hydroxybenzofuran in 100 ml Methylathylketon wurden 16,1 g (0,117} Mol) fein zerteiltes wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Unter heftigem Rühren wurde die Suspension 30 Minuten lang rückfließend erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen

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gelassen. Danach wurde eine Mischung aus 9,1 g (0,12 Mol) Chloracetonitril und 0,3 g Kaliumiodid in 15 ml Methyläthylketon tropfenweise hinzugefügt,während gerührt wurde.

Das Reaktionsmedium wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen,und die anorganischen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockene abgedampft und der so erhaltene Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit einer 5%-igen Natriumhydroxydlösung und dann mit destilliertem Wassor gewaschen. Die Mischung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation fraktioniert.

Die zwischen 124 und 130⁰C bei 0,5 mmHg destillierende Fraktion war (2,3-Dimethyl-4-benzofuryloxy)-acetonitril, die aus einer n-Hexan/Äthanolmischung auskristallisiert wurde.

Auf diese Weise wurden 18,3 g (2,3-Dimethyl-4-benzofuryloxy'-acetonitril mit einem Schmelzpunkt bei 50-52⁰C erhalten, was eine Ausbeute von 78% des theoretischen Wertes darstellt.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens,wie es oben beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsprccukte wurden die unten angegebenen Verbindungen hergestellt:

Verbindung ,Siedepunkt ⁰C

(2 _t3-Einiethyl~6-ben2Ofuryloxy)-aceton!- '126-129 tril ^⁰·-^ ¹^* Hg)

"F.p. ^2-h5"C

(2,3-Dimethyl-5-benz.ofuryloxy)-acetonitril F.p. 78-8O⁰C

(6-Benzofuryloxy)-acetonitril 98-IOO

(0.15 ram.Kg)

η*⁶= 1.5650 .

2-(*f-Benzof uryloxy )-propionitril ' 88-9'f

• . (0.^ mm.Hg)

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Verbindung Siedepunkt ⁰C

2-Π(1 ,*t-Benzodloxanyl)-5-oxy3-propionitril F.p.'65-6?°C

Z-(1-Naphthyloxy)-propionitril 115-117

(0.2 mm.Hg)

n*⁷= 1.5863

2-(2-Naphthyloxy)-prcpionitril I35-I38

(0,2 ma. Hg)

(hergestellt in Dimethylformamid .während 6 Stunden, bei 90⁰C)

lip = 1.5880

(5-Benzofuryloxy) -acetonitril . 87-9'*

(0.1 mm.Hg)

(2,3~Dihydro-7-benzofuryloxy)-acetonitril 98

(0.2 mm. Hg)

F.ρ-. 50-53°C

(4-Benzothienyloxy)-acetonitril * 102-10*1-

(O.I5 mm. Eg)

n^⁶= 1.6172

2-(^-Benzothienyloxy)-propionitril IIO-II3

(0.25mm. Hg)

k) ί^jt^-pimethYl-^-benzofurYloxY^-acetamidoxim-hYdrochlorid.

Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren erhalten, wobei man von (2,3-Dimethyl-4-benzofuryloxy)-acetonitril ausging.Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug nach Umkristallisation aus Isopropanol 185-189⁰C.

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-M-

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsprodukten hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-(2,3-Dimethyl-6-benzofuryloxy)-

acetamidoxim- hydrochlorid i8O-i8*f

2-(2,3-Dimethyl-5-benzofuryloxy)-

acetamidoxim - hydrochlorid I85-187

2-(6-Benzofuryloxy)-acetamidoxim-~

hydrochlorid 150-15^

2-(^-Benzofuryloxy)--propionamidoxim-

hydrochlorid ■ . 170-173

2-C (1, ^-Benzodioxanyl) -5-oxy] -

propionamidoxim- hydrochlorid " 135-139

2-(1-Naphthyloxy)-propionamidoxim 116-119

2-(1-Naphthyloxy)-propionamidoxim ~

hydrochlorid 190-191

2-(2-Naphthyloxy)-propionamidoxim-

hydrochlorid 172-175

2-(2-Methyl-5-benzofuryloxy)-acetamidoxim—
hydrochlorid- ' 173-175

"2-(2,3-Dimethyl-7-benzofuryloxy)-

acetamidoxim — hydrochlorid 16^-167

2-(7-Benzofuryloxy)-acetamidoxim— - .
hydrochlorid 16^-167

2-(5-Benzofuryloxy)-acetamidoxim —

hydrochlorid- 179-183

2-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-

acetamidoxim · 155-158

2-(^-Benzothienyloxy)-acetamidoxim 166-168

2-(^-Benzothienyloxy)-propionamidoxim hydrochlorid ■ 200-203

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-JA-

Beispiel 4 Herstellung von 2-(1-Naphthyloxy)-2-methyl-propionamidoxim-

nydrochlorid

a) 2-(1-I

Zu einer Suspension von 22,9 g (0,1 Mol) 2-(1-Naphthyloxy}-2-methyl-propionamJd in 50 ml wasserfreiem Pyridin wurden 23 g (0,15 Mol) Phosphoroxychlorid tropfenweise und unter heftigem Rühren gegeben. Während dieses Vorganges wurde die Temperatur unter 70⁰C gehalten.

Das Rühren wurde während 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufrechterhalten und das Reaktionsmedium auf zerkleinertes Eis gegossen. Nach Extraktion mit Äther wurde die so erhaltene ätherische Phase aufeinanderfolgend mit Wasser, nit angesäuertem Wasser und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Die Mischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der so erhaltene Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Auf diese Weise wurden 17,7 g 2-(1-Naphthyloxy)-2-methylpropionitril mit einem Siedepunkt bei 115-120⁰C bei 0,3 z=H erhalten, was eine Ausbeute von 8h% darstellt. nj-⁵ = 1,5729

Verbindung Siedepunkt °2

2-(2,3-Dimethyl-6-benzofuryloxy)-2-methyl- 108-110 propionitril <⁰'^{3 121}^i

nJ5⁶ = 1,5300

2-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-2-propionitril 102-104

(0,2 mmHg)

n^° = 1,5287

2-(2-Naphthyloxy)-2-methyl-propionitril 105-112

(0,2 mmHg}

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Verbindung (Fortsetzung) Siedepunkt ⁰C

n^⁴ = 1,5730

2-(1-Naphthyloxy)-valeronitril 144-145

(0,5 mmHg)

^ ₌ 1,5705

2-(7-Benzofuryloxy)-valeronitril 130-132

(0,7 mmHg)

n*⁶ = 1,5312

b ) 2-(1-NaghthYloxY}-2-methYl-£ro£ionamidoxim-hYdrochlorid

Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren erhalten, wobei 2-(1-Naphthyloxy)-2-methyl-propionitril eingesetzt wurde. Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisation aus Isopropanol 180-183°C.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-(2,3-Dimethyl-6-benzofuryloxy)-2-methylpropionamidoxim— hydrochloric! - 159-162

2-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-propionamidoximhydrochlorid I8*f-187

2-(2-Naphthyloxy)-2-methyl-propionamidoxim hydrochlorid 155-158

2-(i-Naphthyloxy)-valeramidoxira- hydrochlorid -193-196 2-(7-Benzofuryloxy)-valeramidoximhydrochlorid 157-160

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-Mk -

Beispiel 5 Herstellung von 2-(7-Benzofuryloxy)-proplonamidoxim-

hydroChlorid

Eine Mischung aus 51,25 g (0,25 Mol) 2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim, 76 g Thienylchlorid und 200 ml trocknem Benzol wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann auf Eis gegossen.

Die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit einer verdünnten Lösung von Natriumcarbonat und zuletzt mit Wasser gewaschen. Nachdem die Mischung getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft wurde, wurde der Rückstand destilliert, und man erhielt 29,3 g 2-(7-Benzofuryloxy)-propionitril mit einem Siedepunkt von 118⁰C bei 0,4 mmHg, n~ = 1,5440 , was eine Ausbeute von 62% des theoretischen Wertes darstellt. Dieses Nitril wurde dann entsprechend dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren behandelt, wobei 2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim erhalten wurde, das nach Umkristallisierung aus einer Hexan/Isopropylmischung bei 92-94°C schmolz. Der Schmelzpunkt des Chlorwasserstoffs betrug 178-181°C ( aus Isopropanol).

Beispiel 6 Herstellung von 5-(2-Methyl-5-benzofuryloxy)-propionamidoxim-

hydrochlorid

a) ^-X^-Methyl-^-benzofurjrloxy^-grogionit-ril Eine Mischung aus 59,2 g (0,4 Mol) 2-Methyl-5-hydroxybenzofuran, 32 g (0,6 Mol) Acrylnitril, 4 g Kupfer-II-acetatmonohydrat, 5 ml Essigsäure und 5 ml Acetanhydrid wurden 6 Stunden bei 95°C erhitzt.

Die leichtflüchtigen Fraktionen wurden unter Vakuum abgedampft, und der erhaltene Rückstand wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wurde mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen.

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ML

Die Mischung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.

Auf diese Weise wurden 27 g 3-(2-Methyl-5-benzofuryloxy)-propionitril mit einem Schmelzpunkt bei 73-76°C erhalten, was eine Ausbeute von 33,5% darstellt.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen in Gegenwart von Trimethylbenzylammonium anstelle von Kupfer-II-acetat und ohne Essigsäure und Acetanhydrid hergestellt:

Verbindung

3-(7-Benzofuryloxy !--propionitril 3-(2,3-Dimethyl-5-benzofuryloxy)-propionitril

3-(4-Benzothienyloxy)-propionitril

3-/~(1,4-Benzodioxanyl) -5-oxyJ -propionitril

3-(4-Benzofuryloxy)-propionitril

£⁵ = 1,5561
3-(2,3-Dihydro-7-benzdfuryloxy)-propionitril

| = 1,5460
3-(6-Benzofuryloxy)-propionitril

Schmelzpunkt C 49-50

72-74

70-71 73-75

Siedepunkt: 101 -

102⁰C

(0,09 mmHg) Siedepunkt:120-

122⁰C

(0,25 mmHg)

80-81

b) 3-(^-Methyl-^-benzofurYloxYlzBrogionamidoxim-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren erhalten, wobei 3-(2-Methyl-5-benzofuryloxy)-propionitril eingesetzt wurde. Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisation aus Isopropanol 163-167°C

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Verbindung Schmelzpunkt C

3-(7-Benzofuryloxy)-propiöna.nidoximhydrochlorid 135-138

3-(2,3-Mmethyl-5-benzofuryloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid 162-164

3-(4-Benzothienyloxy)-propionamidoxim hydrochlorid. 16^-167

3-(1-Naphthyloxy)-propionaraidoxim-

hydrochlorid 169-173

3-(2-Naphthyloxy)-propionamidoxim-

hydrochlorid I7I-I74

3-CO ^-BenzodioxanyD-^-oxyD-propionatnidoxim~ hydrochlorid 181-184

3-(4-Benzofuryloxy)-propionamidoximhydrochlorid 16^-16?

3-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-propionaraidoxim— hydrochlorid . 153-155

(decomposition)

j5-(6-Benzofuryloxy)-propionamidoxim~

hydrochlorid . 166-16°.

Beispiel 7 Herstellung von 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-acetamidoxim

hydrochlorid

14,8 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-benzofuran wurden unter Rühren tropfenweise und bei Zimmertemperatur zu einer Suspension von 6 g Natriumhydrid (50$ in Öl) in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde weitere. 20 Mi-

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nuten gerührt,und dann wurden 15,1 g (0,2 Mol) Chloracetonitril hinzugefügt.

Das Rühren wurde 48 Stunden aufrechterhalten, wonach das Reaktionsmedium in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert wurde.

Auf diese Weise wurden 12 g (2-Methyl-3-t>enzofuryloxy^acetonitril erhalten, das bei 100-104°C bei 0,15 mmHg siedete und bei 58-60°C schmolz, nachdem es aus Petroläther (40-80⁰C) unkristallisiert worden war.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, aber bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Siedepunkt°C

(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-acetonitril 118-122

(0.5 mm.Hg)

F.p.37-^°C

5-(2-Äthy]r3-'benzofuryloxy)-propionitril F.p. 63-65⁰C

(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-acetonitril 98-IO5

(0.1 mm.Hg)

Hp⁵= I.5328 .

3-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-propionitril 120-125

(0.1 mm.Hg)

3-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-propionitril I2O-I3O

(0.2 mm.Hg)

njp= 1Λ610

lf-(It-Benzofuryloxy)-butyronitril I3O-I35

(0.^f5 mm.Hg) n^⁰= 1. ^f 623 . -

**-(7-Benzofuryloxy)-butyronitril I58-I6O

(0.5 mm.Hg) n^⁷= 1.5512

5098 29/10 14

- 4S--

Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem hierzuvor beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei aber 2-Benzolsulfonyloxy-butyronitril als Ausgangsverbindung eingesetzt wurde:

Verbindung Siedepunkt ⁰C

2-(2-Hethyl-3-benzofuryloxy)-butyroni-

tril 102-106

(0.2 mra.Hg)

n^= 1.5268

2-(2-Äthyl-3i-benzofuryloxy)-butyronitril 110-117

(0.2 mm.Hg)

2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-butyroni-

tril ' 105-110

(0.1 min.Hg)

n£ = 1.5192

Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren erhalten, wobei (2-Methyl-3-benzcfuryloxy)-acetonitril eingesetzt wurde. Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat/Methanol 183-187°C.

Bei Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei die entsprechenden Verbindungen eingesetzt wurden:

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Verbindung Schmelzpunkt °C

2-(2-Äthyl-5-benzof uryloxy) -acetamidoxim IH-I kS

2-^-Athyl-^-benzofuryloxy)-acetamidoxim -

hydrogen-oxalat I6O-I61

2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-butyramidoxim 138-ΐΊθ

2-(2-Methyl~3-benzofuryloxy)-butyramidoxim—

hydrochlorid

2-(2~Äthyl-3~benzofuryloxy) -butyramidoxim

2-(2~Isopropyl-3-benzofuryloxy)-butyramidoxin

3-(2-&thyl-3-benzof uryloxy )-propioi:amidoxim 120-122

3-(2-X-bhyl-3-benzof\jryloxy)-propior.araidoxim—
hydrochlorid I6O-I63

2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-acetamidoxira 16^-167

2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-acetamIdoximhydrogen-oxalat " I71-I73

3-(2-Kethyl— 3-benzof uryloxy) -propionatnidoxirrthydrogen-oxalat ' 173-176

3-(2-lBopropyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoxim I58-I6O

3-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoxim —
hydrochlorid I8O-I83

h-(4-Benzofuryloxy)-butyramidoxim- hydrochlorid I83-I86

h- (7-Benzof uryloxy) -butyramidoxim -hydrogen- ox alat

Beispiel 8 Herstellung von 2-(2-Methyl-5-benzofuryloxy)-2-methyl-

propionamidoxim

Zu einer Suspension von 9 g Natriumhydrid (50% in Öl) in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden tropfenw»?ise und unter Rühren 22,2 g (0,15 Mol) 2-Methyl-3-hydroxybenzofuran gegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur bei etwa 30-35⁰C gehalten wurde. Das Reaktions-

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medium wurde weitere 15 Minuten gerührt, und dann wurden 27,2 g (0,15 Mol) Methyl-oC- bromisobutyrat hinzugefügt, wobei die Temperatur bei 35-4O⁰C gehalten wurde. Das Rühren wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt, die Raktionsmischung in Wasser gegossen und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand abdestilliert.

Auf diese Weise wurden 22,3 g Methyl-2-(2-methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionat mit einem Siedepunkt bei 110-115°C bei 0,2 mmHg erhalten, was eine Ausbeute von 60% des theoretischen Wertes darstellt.

Bei Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, aber bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung . Siedepunkt ⁰C

Methyl-2-(2-äihyl-3-benzofuryloxy)-

2-methyl-propionat 116-120

-(0.2 mm.Hg)

Zk
nj = 1.5220 ■ -

Methyl— 2-(2-isopropyl~3-benzofuryloxy)-

2-raethyl-propionat 1ÖJ5-1O6

(0.1 mm.Hg)

n*⁵= 1.5180 .

Äthyl-2-(2- isopropyl-3-benzof uryloxy) -

propionat 6^-67

(O.O5 mm.Hg)

n^= 1.5235

Äthyl-2-(2-Äthyl-3-benzof uryloxy)-propionat 65-7Ο

(0.1 mm.Hg)

29Z 1OU

ει

Verbindung Siedepunkt ⁰C

Äthyl-2-(2-methyl-3-benzofuryloxy)-propionat 105-110

(0,2 mmHg)_

p = 1,5162
b) 2

Eine Lösung von 24,8 g (0,1 Mol) Methyl-2-(2-methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionat in 400 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde 8 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Petroläther (40-80 C) auskristallisiert.

Auf diese Weise wurden 13,1 g 2~(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionamid mit einem Schmelzpunkt bei 116-12O⁰C erhalten, was" eine Ausbeute von 56% des theoretischen Wertes darstellt.

Bei Anwendung des oben ,beschriebenen Verfahrens, aber bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-

propionamid 82-84

2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-

propionamid ^ 104-105

2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-propionamid 110-113 2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-propionamid 100-103 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-propionamid 145-148

^c) §li§I??£i]2Yi::5::benzofurYlox^^

Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 4a) beschriebenen Verfahren erhalten, wobei 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionamid eingesetzt wurde. Der Siedepunkt betrug 95-100°C bei 0,2 mmHg. Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisation auf Petrol-

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äther "(50-75 C) 53-55°C.

Bei Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Verbindung Siedepunkt ⁰C

2-(2-A*thyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl -

propionitril IOO-IO8

(0.2 mm.Hg)

n^= 1.5238

2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-2-tnethyl-

propionitril IO3-IO8

(0.15 mm.Hg)

2~(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-propioni-

tril 96-99

(0.1 mm.Hg)

n*⁵= 1.5258

2~(2-Äthyl-3-bensofuryloxy)-propionitril 108-110

(0.2 mm.Hg) pk
Up = 1.5291

2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-propionitril 95-98 nf = 1.5298 .. ⁽⁰·^{25 rara}

hydrochlorid

Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionitril eingesetzt wurde. Der Schmelzpunkt lag bei 162-166⁰C.

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Bei Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-(2-Äthyl-3-'benzof uryloxy) -2-methylpropionaraidoximhydrochlorid 1^7-150

2-(2-Isopropyl~3-benzofuryloxy)-2-methylpropionamidoxim--hydrochlorid I65-I68

Z- (2-Isopropyl-3-'benzof uryloxy) -propionamidoxim ' 137-1JfO 2-(2-Äihyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoxim IO3-IO6 2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoximhydrochlorid 137-1^0 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoxim . 121-123 2-(2~Methyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoxim-hydrogen-oxalat

Beispiel 9

Entsprechend bekannter pharmazeutischer Verfahren wurden Kapseln aus Hart-Gelatine, die folgende Bestandteile enthalten, hergestellt:

Bestandteil mg pro Kapsel

a) 2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoximhydrochlorid Mikrokristalline Zellulose

b) 2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoximhydrochlorid Stärke

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Bestandteil . mg pro Kapsel

c) 2- (1-Naphthyloxy)-propionamidoximhydrochlorid 5 Mikrokristalline Zellulose 115

d) 2-(1-Naphthyloxy)-propionamidoximhydrochlorid . 5 Stärke V.

e) 2-(1-Naphthyloxy)-propionamidoxim-

hydrοchlorid 15

Stärke 185

200

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Claims

Patentansprüche

NOH R1
H₂N-C-(CH)^C-O-R I

oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesem, worin R₁ und R₂ , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder einen geradkettigen niederen Alkylrest mit etwa 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, η 0, 1 oder 2 bedeutet und R aus den Gruppen

A =

B =

C —

D =

ausgewählt ist, worin X Sauerstoff oder Schwefel, Y...Z HC-CH oder C=C und R-, und R^, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder einen verzweigt- oder geradkettigen niederen Alkylrest mit etwa 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei jedoch

a) wenn η = IiSt₁R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff bedeuten und R aus"den Gruppen A, B, C und D ausgewählt ist ,

b) wenn η = 2 ist, R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff bedeuten und R aus den Gruppen A,B, C und der Gruppe D,wenn diese ß -Naphthyl darstellt, ausgewählt ist.

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2. 2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesem.
3. 2-(4-Benzofuryloxy)-propionamidoxim oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesem.
4. 2-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesem.
5. 3-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesem.
6. 2-(1-Naphthyloxy)-propionamidoxim oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesem.
7. 2-(i-Naphthyloxy)-butyramidoxim oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalζ von diesem.
8. 3-(2-Naphthyloxy)-propionamidoxim oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesem.
9. Verfahren zur Herstellung von Amidoximderivaten nach Anspruch 1-8,oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel _R

N=C-(CH₂)n-C-0-R II i

worin R, Rj, R₂ und η dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, in einem geeigneten Medium und in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats mit Hydroxylamin-Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel I in Form der freien Base umsetzt, die dann gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt wird, um das entsprechende pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalz von dieser herzustellen.

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10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Medium Äthanol verwendet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9-10, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetallalkoholat Natriummethylat oder -äthylat verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9-11» dadurch gekennzeichnet, daß als organische Säure Oxalsäure und als anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet wird.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlischen Wirkstoff wenigstens ein Amidoximderivat nach Anspruch 1-8 oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesem in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder einem Hilfsmittel hierfür enthält.

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