DE2559211A1 - Substituierte indole - Google Patents

Description

DiPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT

7559211

MON'iHENee, ¹^" ^V , :"

P.O. dOX 6S 07 37 < Jj jjj·""⁷ 'D/S

SiHB=^TSTRASSE4

PKON=: {0 35) 47 40 75 CABLE ADDRESS: BSNZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-23453 VOPAT D

u.Z.: L 545 (Yo/lcä) Case: KK 292

l-IcKSIL LABORATORIES, IiTC.

Canrp Hill Road. Fort 'Aashington. Pa., V.St.A.

" Substituierte Indole "

Priorität;

13. Iloveniber 1975, Y.St-A., Nr. 63I 793

Die ^r.
Formel

ng betrifft substituierte Ϊηαο1~· di-r all"-3nc-.iri-;n

Z-(CH,)

-CH-N=T _/

(D

und.

1- T nrv-1 T ' τ-,

in der X und X "ivasssrstoff- oder Halogenatomen niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylaminoreste oder Acylamlrioreste bsdeutan, jadoch Ii tuid X nicht gleichzeitig Acyia^inorests clar · stellen, R^ ein Viasserstoff atom, einen niederen x\lkyl- oder Alkoxyalkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Cycloalkyl- odor Cycloalkylallcylre-jt, eine gegebenenfalls GUb:3Titu-

80982 8/0988 BAD ORIGINAL

— P —

ierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe oder einen heterocyclischen Arylalkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylallcylgrupp9, eine Biphenyl- oder ITaphtliylgruppe oder einen heterocyclischen Arylrest und Z eine Thio-, SuIfinyl- oder SuIfonylgruppe bedeutet, η den ¥ert 1, 2 oder 3 hat, IW ein Xasserstoffatom odsr einen niederen Alkylrest und. R₇-, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt, A und B einzeln niedere Alkylreste bedeuten oder A und B zusammen eine Gruppe der Formel
-GH₂GH(R₅)CH₂-, -CH₂GH₂GH(R₅)-, -N(R₆)CTCR₅) (CH^-,

-(CH₀).- oder - (CH₂) _Γ-*₇

bilden, wobei Rp; ein '.fässer stoff atom, einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl gruppe und ein ¥asserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,

m den ¥ert 1 oder 2 hat und wenn m den ¥ert 2 hat, der Rest ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Salze mit Säuren.

Der Ausdruck "niederer Alkyl- und Alkoxyrest"bedeutet unverzv/eigte oder verzweigte gesättigte Reste mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Pentoxy- und Hexoxygruppe. Als Halogenatome koramen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Die Phenyl gruppe kann durch 1 bis 3 niedere Alkyl- und/oder Alkoxy reste und/oder Halogenatome substituiert sein. Beispiele für

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Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Die Alkenyl- und Alkinylreste können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen sein, wie die Vinyl-, Allyl-, 1-Butenyl-, 2-3utenyl-, 2-Methylallyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, Propargyl-, 2-Butinyl- und 3-Butinylgruppe.

Die heterocyclischen Arylreste sind 5- "bis 10-gliedrige Reste siit mindestens einem Schwefel- und/oder Stickstoff- und/oder Sauerstoffatom als Heteroatom. Spezielle Beispiele sind inonocyclische 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Reste mit mindestens einem Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom als Heteroatom und Mcyclische heteroaromatische Reste mit bis zu 10 Ringgliedern, die als einen der cyclischen Reste einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom als Heteroatom enthalten. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Pyridyl-, Chinolyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furanyl-, !Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Oxazolyl- und Pyrimidinylgruppe. Die heterocycle-

sehen aromatischen Reste mit einem Stickstoffheteroatom können gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen und Stickstoffatomen des Ringes substituiert sein. Beispiele für durch niedere Alkylreste substituierte heterocyclische Reste sind die 5-Hethyl-2-pyridyl- und 4-Äthyl-2-pyrimidylgruppe. Ein 2-Pyrrolylrest kann beispielsweise auch am Stickstoffatom alkyliert sein und einen lT-Alkyl-2-pyrrolylrest bilden. Die Bindung der Kohlenstoffatom an den heterocyclischen Arylrest kann an

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irgendeinen der verschiedenen Kohlenstoffatome des heterocyclischen Restes erfolgen, beispielsweise in der 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridylrestes.

Der Ausdruck "Acylrest" bedeutet Reste niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie den Acetyl-, Propionyl- und Butyrylrest. Als Acylrest koJisien ferner Reste in Frage, die sich von gegebenenfalls substituierten Benzoosäuren ableiten, wie der Benzoyl- und p-Hethylbenzoylrest.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ eine andere Bedeutung hat als ein vvasserstoffatom. Insbesondere sind Verbindungen der allgemeinen Foriäel I bevorzugt, in der R^ einen niederen Alkyl- oder einen Alkenylrest darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen

-j

Formel I, in der X und X Wasserstoff a tome, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R, ein Wasserstoffatom und Z eine Thiogruppe bedeuten, η den Wert 1 hat, R₂ einen niederen Alkylrest und die Gruppierung A—B die Trimethylengruppe darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung A—B die Gruppe NHGH(Rp-) (CH₀) darstellt, können in zvrei tautomeren Formen vorkommen, die folgende allgemeine Formel Ia und Ib haben:

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·» --V _tmm

JL- (CH₉) rCH-N

H R

J-<

R.

-u/

ί N <&

ι V J

(Ia)

(Ib)

Die Verbindungen der allgemeinen Formal I und I^f, in der R<

ein VJassarstoffatora bedeutet, können ebenfalls in zv/ei verschiedenen tautomeren Formen voräoniraen, die folgende allgemeine Formel Ic und Id sowie I^la und I'b haben.

Ϊ^Β'

/ (Ic)

(Id)

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(I'a)

.(I'b)

Die Verbindungen eier allgemeinen Formel I, in. der Z eine To gruppe bedeutet, v/erden vorzugsweise durch Umsetzen des entsprechenden Fluoborats einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit den entsprechenden 3-(Arninoalkylnercapto)~indol der allgemeinen Formel III hergestellt. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

(II)'-

S-(CH₂ J_n-CH-NH₂

—? (I)-HBF^

ynaon j

X₁ R^, H^₅, R^, R^y A, B und η haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Das. Pluoborat wird in geringem Überschuß eingesetEt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmit-

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1 ι

•tel durchgeführt, beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropaiiol oder tert.-Butanol, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem niederen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Umsetzung kann in einem verhältnismäßig breiten Temperaturbereich durchgeführt v/erden. Die Umsetzung verläuft bereits bsi Raumtemperatur, zur Beschleunigung der Reaktion können jedoch auch erhöhte Temperaturen angewendet v/erden. Das entstandene Fluoborat der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in üblicher Weise in die freie Base verwandelt, beispielsweise durch Umsetzen mit einer stärkeren Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydro:cid oder -carbonat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Thiogruppe bedeutet, können auch nach zwei anderen Methoden hergestellt werden. In der ersten Methode wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem geringen Überschuß der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV zur Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihres Salzes mit einer Säure umgesetzt. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

(I). · HW

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X, X , R^, R₀, R-, R^, Rc, A, B und η haben die vorstellende Bedeutung. ¥ bedeutet ein Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, wie Diathyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem halogenierten niederen Alkan, wie Chloroform, Dich'lormethan oder Dichioräthan, durchgeführt. Die Umsetzung kann

mäßig

in einem verhältnis /oreiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die andere Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung des Natriumsalzes eines 3-Indolylmercaptans der allgemeinen Formel V in wäßrig alkali- · schem Medium mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VI, Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

■ .. .+ Cl-(CH₂J_n-CH-

(V) R₃

H₄ (VI)

X, X , R^, R,p, R^, P^, A, B und η haben die vorstehende Bedeutung. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel der vorgenannten Art durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Die Umsetzung bei Raumtemperatur wird bevorzugt, jedoch können er-

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— Q -,

höhte Temperaturen zur Beschleunigung der Umsetzung angewendet werden.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf die vorstehend beschriebene vieise in die freien Basen überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Thiogruppe und die Gruppierung A—B die Gruppe -N(Rg)CH(R^)(CH₂)-bedeutet, können auch durch Umsetzung eines Mercaptoindols der allgemeinen Formel III mit einem Alkylthioimidazolinsalz oder Alkylthiotetrahydropyrimidinsalz der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Diese Umsetzung verläuft nach folgenden Realcti ons s chema:

S-(CH₂)_n-CH-NH₂

^R3

R₂ *■

(III)

(I) ··. HW

(VII)

X, X , R₁, R₂, R^, R^, Rg und η haben die vorstehende Bedeutung. "W ist ein Anion, das sich beispielsweise von einer Mineralsäure ableitet, wie ein Halogenidxon, und Ry bedeutet einen niederen Alkylrest. Vorzugspreise werden die Verbindungen in stochiometrischen Mengen umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, Isopropanol oder 2-Methylpropanol, durchgeführt. Auch diese

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Umsetzung kann in einem verhältnismäßig "breiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückfluß temp era tür des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf die vorstehend beschriebene Weise in die freien Basen überführt v/erden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der Z eine Thiogruppe und R-* ein Wasserstoff atom darstellt, können durch Umsetzung des entsprechenden Indolin-2-thions der allgemeinen Formel XX mit dem entsprechenden Halogennitril der allgemeinen Formel XXl in einem inerten Lösungsmittel der vorgenannten Art hergestellt werden- Vorzugsweise wird das Halogennitril im Überschuß eingesetzt. Die Umsetzung kann in einem verhältnismäßig breiten Temperaturbereich durchgeführt v/erden. Die Umsetzung bei Raumtemperatur ist bevorzugt. Das entstandene Nitril der allgemeinen Formel XXII wird isoliert und nach üblichen Methoden gereinigt. Diese in der 1-Stellung unsubstituierten Nitrile können nach üblichen Methoden in der 1-Stellung zu den entsprechenden Nitrilen der allgemeinen Formel XXIII substituiert werden.

Die Nitrile der allgemeinen Formel XXIII werden hierauf mit einem Reduktionsmittel, wie Diboran oder einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, reduziert. Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines großen Überschusses an Reduktionsmittel

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durchgeführt. Die Reduktion kann in einem verhältnismäßig breiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Das Arbeiten bei Raumtemperatur wird bevorzugt, doch können auch erhöhte Temperaturen angewendet werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen. Nach beendeter Reduktion wird überschüssiges Reduktionsmittel zersetzt, im Falle von Diboran mit einer Mineralsäure, und bei Verwendung von LithiumaluminiuEihydrid/ Aluminiumchlorid rait einer Base. Die entstandenen Amine der allgemeinen Formel XXIV werden entweder als Salz oder freie Basen erhalten.

Die Amine der allgemeinen Formel XXIV können mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II auf die vorstehend beschriebene Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I¹ umgesetzt werden.

Die Indolin-2-thione sind entweder bekannt oder können nach dem in J. Med. Chem., Bd. 16 (1973), S. 131 und Chem. and Pharm.' Bull. (Tokyo), Bd. 17 (1969), S. 550 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen v/erden durch folgendes Reakti ons schema erläutert:

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(XX)

+ Elf

- 12 -

W-(CH₂J_n-CN

(XXI)

Reduktion

(ID

(I ).HBF

-(CH₉) -CN

S-(CH₀) -CN

(XXIII)

(XXIV)

NaOHv ^₁ ij

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I», in der Z eine Thiogruppe und R, nicht auf ein Wasserstoffatom beschränkt ist,
können in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben, aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXIVa hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel- XXIVa sind entweder bekannt
oder können nach dein in der US-PS 3 655 016 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung wird durch folgendes
Reaktionsschema erläutert:

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ζ η ι 2

^R3
(XIVa)

(I¹)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und I¹, in der Z eine Sulfinylgruppe bedeutet, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Thiogruppe bedeutet, mit Natriumraetaperjodat in einem organischen Lösungsmittel der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden. Vorzugsweise wird das Natriummetaperjodat in geringem Überschuß eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, die Oxidation wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Erhöhte Temperaturen können zur Beschleunigung der Umsetzung angewendet werden. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert;

T^ ι I Il

R₃

-(CH₂J_n-CH-N

•4 ■

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CH-N=.

^R3 L

1 ο

+Na-JU^

- (CH₉) -CH-iI=£

X, Xj R₁, R₂, 3-2,
bene Bedeutung.

^j A, B und η haben die vorstehend angegeDie Yerbindungen der allgemeinen Formel I und I^f, in der Z eine Sulfonylgruppe bedeutet, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I und I¹ hergestellt werden, in der Z eine T?hio~ oder Sulfinylgruppe bedeutet, Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid oaer eine Persäure im Überschuß eingesetzt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel der vorstehend genannten. Art oder einer Carbonsäure, v/ie Essigsäure oder Propionsäure, und vorzugsweise "öei Bausteisperatur durchgeführt werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und I' fallen im all-, gemeinen in Form der freien Basen an. Die freien Basen können mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure,. Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Phenoxybenzoesäure und 2-Acetoxybenzoesäure. Die Salze können in üblicher tfeise wieder in die freien Basen überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und I' und ihre Salze sind Arzneistoffe, die die Herzfrequenz vermindern. Dies hat folgender Versuch ergeben:

An einem anästhetisierten Hund v/ird eine bilaterale Vagotonie durchgeführt. In Abständen von 15 Minuten werden zwei Dosen von Aminophyllin (5 mg/kg i.v.) injiziert. Die blutdrucksenkende Wirkung des Aminophyllins aktiviert die Druckrezeptoren des Carotis-Sinus, der seinerseits das sympatische Nervensystem stimuliert und reflektorisch die Herzfrequenz erhöht. 15 Minuten nach der zweiten Dosis von Aminophyllin wird die zu untersuchende Verbindung intravenös injiziert und ihr Einfluß auf die Herzfrequenz innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten gemessen.

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Verbindungen nit einer die Herzfrequenz vermindernden Wirkung von mindestens 18 Sinusschlagen/Minute während eines Zeitraums von mindestens 5 Minuten werden als aktiv angesehen. Diese Verbindungen können zur Behandlung von Angina pectoris eingesetzt werden, da die Herzfrequenz den Sauers to ff verbrauch des Herzens bestimmt.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen bei dem vorstehend beschriebenen Versuch bei Dosen von etwa 0,25 bis 18,5 mg/kg Körpergewicht .Aktivität.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und I· und ihre Salze sind auch Inhibitoren der Thrombocytenaggregation. Die Verbindungen werden unter Verwendung einer durch Collagen induzierten Aggregation bei einer Endkonzentration von 100 jjMoI in thrombocytenreichem Plasma durch Trübungsmessung nach der Methode von G.V.R. Born, Nature, Bd. 194 (1962), S. 927, untersucht. Die Ergebnisse werden als Durchschnitt der prozentualen. Hemmung der Aggregation ausgedrückt. Alle Verbindungen der Erfindung sind zwar in dem vorstehend beschriebenen Versuch aktiv, die bevorzugten Verbindungen für diese Indikation sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Methylengruppe ■und Z eine Thiogruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I xmd I¹ hemmen auch ' die Magensaftsekretion. Dies hat folgender Versuch ergeben, ¥eiblichen Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm wird die zu "untersuchende Verbindung intraduodenal (i,d.) In einer Dosis von 2,5

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bis 40 mg/kg Körpergewicht injiziert. Vor den Versuch müssen die Ratten, die einzeln in Käfigen gehalten werden, 24 Stunden hungern. Es wird ihnen jedoch ^T//asser angeboten. Am Versuchstag werden die Ratten ge^tfogen und es werden diejenigen Tiere ausgewählt, deren Gewicht innerhalb eines Bereichs von +2Og liegt. Die Operation wird unter schwacher Äthernarkose durchgeführt. Sobald die Ratte betäubt ist, werden ihre Zähne mit einer Zange extrahiert. Der 3auch wird etwa 1 1/2 cm lang median aufgeschnitten, und der Hagen und das Duodenum werden freigelegt. Sofern der Magen und das Duodenum mit Futter bzw. Futterrückstän-

Versuch nicht verwendet./ den gefüllt ist, wird die Ratte für den / Mit Nahtmaterial 4-0 wird eine Tabaksbeutalnaht am Magenfundus durchgeführt. Dabei wird darauf geachtet, daß keine Blutgefäile in diesen Bereich durchstochen werden. In den Magen wird im Zentrum der Tabaksbeutelnaht ein kleiner Einschnitt gemacht, und eine Kanüle, die aus einem kleinen Rohr mit einem Flansch an einem Ende besteht, wird in den Magen eingesetzt. Die Tabaksbeutelnaht v/ird um den Flansch fest verschlossen. Unmittelbar darauf wird die zu untersuchende Verbindung in einer Menge von 0,5 ml/100 g Ratte intraduodenal injiziert. Für jede Dosis werden im allgemeinen drei Ratten verwendet. Kontrollratten erhalten lediglich den Träger, gewöhnlich 0,5prozentige wäßrige Methylcelluloselösung. Nach Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung werden die Bauchdecke und die Haut gleichzeitig mit 3 bis 4 jeweils 18 mm breiten Wundklaminern geschlossen, und ein Sammelrohr wird in die Kanüle eingesetzt. Jede Ratte wird sodann in einen Kasten gesetzt, der mit einem Längsschlitz versehen ist, so daß die Kanüle frei hängen und die Ratte sich ungezwungen

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bewegen kann. Nach einer Stabilisierzeit von 30 Minuten wird das Sammairohr an der Kanüle entfernt und durch ein sauberes Rohr ersetzt und der Magensaft aufgefangen. Der Magensaft wird nach 1 Stunde entnommen. Am Ende des Versuchs wird die Kanüle entfernt und die Ratte getötet.

Der aufgefangene Hagensaft wird in ein Zentrifugenröhrchen gegeben und zentrifugiert. Das Volumen wird abgelesen, und 1 ml Aliquot des Überstandes wird in ein Becherglas gegeben, das 100 nl destilliertes Wasser enthält. Die Lösung wird mit 0,01 η Natronlauge bis zum pH-Wert 7 titriert. Es wird das Volumen, die titrierbare Säure und die Gesamtsäure bestimmt. Das Volumen ist die Gesamtmenge an Magensaft ohne Sediment. Die titrierbare Säure (Killiäquivalente/Liter) ist diejenige Menge an 0,01 η Katronlauge, die zur Titration der Säure bis zum pH-Wert 7 erforderlich ist. Die Gesamtsäure ist die titrierbare Säure multipliziert mit dem Volumen. Die Ergebnisse werden als prozentuale Hemmung bezogen auf die Kontrolltiere angegeben. Eine 50prozentige Hemmung ist das Kriterium für eine aktive Verbindung.

Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen v/eitere pharmakologische Wirkungen der nachstehend beschriebenen Art. Insbesondere haben Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Thiogruppe darstellt, R^ einen cyclischen Rest, wie eine Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, und A—B einen niederen Alkylrest, die Gruppe -CH₂CH(R₅)CH₂- oder -CH₂CH(R₅)CH₂CH₂- be-

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deutet, antiarrhythiaische Wirkung. Ferner hemmen sie die durch Epinephrin und Coffein stimulierte Lipolyse. Dies haben folgende Versuche ergeben.

Vorhofarrhythmi ete s t

Der rechte Vorhof des Herzens eines anästhetisierten Hundes wird durch Thoracotomie und Zurückziehen des Pericards freigelegt. Vorhofflimmern, bestimmt durch Standard EKG Ableitung (IJ) wird durch Aufbringen von 2 Tropfen einer lOprozentigen Acetylcholinlösung auf den Vorhof induziert. Sodann v/ird der Vorhof mit einem Spatel gestrichen. Die Flimmerzeit wird bestimmt. Zwei Kontrollperioden des Flimmerns werden in 15minütigen Abständen erzeugt. Die zu untersuchende Verbindung v/ird 10 Sekunden nach der nächsten Induktion des Flimmerns intravenös verabfolgt. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn sie die Flimmerzeit um mindestens 50 % vermindert. Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aktiv in Dosen von etwa 1,0 bis 18,5 mg/kg Körpergewicht.

Durch Epinephrin stimulierte Lipolyse

Zwei Nebenhoden-Fettpolster von Hatten werden in Krebs-Ringer-Bicarbonatpuff er in Gegenwart von 5 Jig/ml Epinephrin-bitartrat 1 Stunde inkubiert. Eines der Fettpolster wird als Kontrolle verwendet, und die zu untersuchende Verbindung wird dem anderen Fettpolstar vor der Inkubation in solcher Menge zugesetzt, daß' die Endkonzentration der zu untersuchenden Verbindung 1,0 mMol beträgt. Das Ausmaß der Lipolyse v/ird durch Bestimmung der Glycerinbildung nach einer Modifikation der doppelten Enzyrame-

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thode von Wieland, Biochemische Zeitschrift, Bd. 329 (1957), S. 313, bestimmt. Verbindungen, die die Glycerinproduktion zu mehr als 30 % bei einer Konzentration von 1,0 uMol hemmen oder signifikant sind bei einer 95prozentigen Vertrauensgrenze, werden als aktiv angesehen.

Coffein-stimulierte Lipolyse

Das Verfahren ist das gleiche wie bei der Epinephrin stimulierten Lipolyse, anstelle von Epinephrin wird jedoch Coffein in einer Konzentration von 1,0 uMol verwendet.

,Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können unmittelbar durch Umsetzung eines Indols der allgemeinen Formel XVIII mit einem Aminoalkylmercaptan der allgemeinen Formel XIX unter Zusatz einer wäßrigen Lösung von Jod oder eines Peroxids, wie Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid, als Oxidationsmittel hergestellt werden. Vorzugsv/eise werden die drei Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsv/eise in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorzugsv/eise wird die Umsetzung jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung wird unter Ausschluß von Luft, beispielsweise unter Stickstoff als Schutzgas durchgeführt.

Nach beendeter Umsetzung wird d,er Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt

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in üblicher V/eise gereinigt. Die Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

I₂
> (IH)

(XVIII)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch nach drei weiteren Methoden hergestellt v/erden. Nach der ersten Methode werden die Verbindungen der allgemeinen !formel III, in der η den Wert 1 hat, aus den entsprechenden 3-Indolylthiol der allgemeinen Formel VIII und dem entsprechenden Aziridin der allgemeinen Formel IX hergestellt. Die Umsetzung wird in einen niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt. Vorzugsweise werden die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Während des Mischens der beiden Reaktionapartner wird gekühlt, danach wird die Umsetzung bei Raumtemperatur zu Ende geführt. Die Reaktionstemperatur ist jedoch nicht kritisch, und die Umsetzung kann auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, v/erden.

In der zweiten Methode v/erden die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der η den V/ert 1 oder 2 hat, aus dem entsprechenden Natriumsalz des 3-Indolylraercaptans der allgemeinen Formel V in viäBrlg alkalischer Lösung mit dem entsprechenden Chloralkylamin-hydrochlorid der allgemeinen Formel X hergestellt. Vor-

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zugeweise wird das Hydrochlorid durch Zusatz eines molaren Überschusses der Base oder vorzugsweise des Salzes des 3-Indolylmercaptans neutralisiert. Es können jedoch auch stöchiome- ' trische Mengen der Reaktionspartner verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt v/erden.

In der dritten Methode werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der η den Wert 1 oder 2 hat und FU ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Reduktion des entsprechenden Indol-3— ylthioalkylnitrils der allgemeinen Formel XI hergestellt. Die Reduktion erfolgt auf die vorstehend beschriebene Weise mit Diboran oder einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid. Das Reaktionsgemisch wird auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Diese drei Reaktionen verlaufen nach folgendem Reaktionsschema:

^R3
(IX)

■ + Cl-(CH₂J_n-GH-NH * HCl

(X)

-> .(III) (n-1)

Reduktion

-> (in)

X, X , R^, E₂ und R-. haben die vorstehend angegebene Bedeutung,*

_ 809828/0-988

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in Form der freien Basen isoliert werden. Die freien Basen können mit Säuren der vorstehend beschriebenen Art in die entsprechenden Salze überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen selbst pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen die Aggregation der Thrombocyten. Dies wurde durch den vorstehend beschriebenen Versuch nachgewiesen. Ferner sind bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III wirksame Mittel zur Verminderung der Herzfrequenz, insbesondere wenn der Rest R^ einen niederen Alkoxy-nieder-alkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylrest, die Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet. Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III verkürzen das Vorhofflimmern und können daher als Antiarrhythmiemittel eingesetzt werden, insbesondere wenn R^ eine Methylgruppe, R₂ eine Phenylgruppe. oder R₁ eine Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet und alle anderen Substituenten Wasserstoffatome darstellen und η den Wert 1 hat/

Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu, insbesondere diejenigen, bei denen mindestens einer der Reste Rvj,- R₂, R-z, X und X eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff atom und η den Wert 2 oder 3 hat. Diese Verbindungen und ihre Salze werden ebenfalls beansprucht.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der A, B und Rl die vorstehende Bedeutung haben, mit Triäthyloxoniumfluorborat (XIII) nach dem in Chemische Berichte, Bd. 89 (1956), S. 2063 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Rsaktionsschema:

(XIII)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der A, B und R^ die vorstehende Bedeutung haben., mit Phosphoroxychlorid in Benzol nach dem in Chemische Berichte, Bd. 94 (1961), S. 2278 beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

+ POCIo

(XII)

OPOCl Cl

(IV)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der X,

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X , R^ und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit Natronlauge hergestellt v/erden. Diese Umsetzung und die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ist in Tetrahedron Letters, 4465 (1969), beschrieben. Vorstufen fur die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können nach dem in J. Org. Chem., 3d. 21 (1956), S. 1013 beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch durch Umsetzung eines Indole der allgemeinen Formel XVIII mit Thioharnstoff in Gegenwart eines Oxidationsmittels hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Jod-Kaliumjodid, Wasserstoffperoxid, Kaliuraperjodat und Natriunihypochlorit. Die Oxidation kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, niedere aliphatische Alkohole, Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und Glykole. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt mit einer konzentrierten Lösung einer starken Base, wie Natronlauge, vorzugsweise unter Erhitzen, behandelt. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formol VI können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R^, R^, A und B die vorstehende Bedeutung haben, mit Thionylchlorid hergestellt v/erden. Die Umsetzung wird in einem inerten

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organischen Lösungsmittel und unter Ausschluß von Sauerstoff durchgeführt. Vorzugsweise wird Thionylchlorid in großem-. Überschuß verwendet. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise bei etwa 0⁰C miteinander vermischt-, und die Umsetzung" wird-bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Das Gemisch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur gerührt und schließlich unter Rückfluß gekocht. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

F.0-(CH₂)_n-CH-H' ^R3

SOCl₂

(XIV)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XVi in einem organischen Lösungsmittel mit einem Halogenid R^W in wäßrig alkalischer Lösung und in Gegenwart von Benzyltriäthylammoniurachlorid hergestellt werden. Das Alkylhalogenid wird vorzugsweise in molarem Überschuß eingesetzt. Es können jedoch auch stöchiometrische Mengen verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, und sie verläuft nach folgendem Eeaktionssciiemai

.S-(CHg)_n-CM

(XI)

X, X , R₁ und Rg haben die vorstehende Bedeutung? ¥ is^t ein

809828/0t8S

Halogenatom, vorzugsweise ein Jodatom.

Die in der 1-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I und I^f können auch durch Umsetzung der in der 1-Stellung unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I und I* mit einer starken Base und anschließend mit dem entsprechenden Halogenid R^i in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele für verwendbare starke Basen sind Katriuahyärid, Lithiumhydrid und Katriumamid. Die unsubstituierte Verbindung wird vorzugsweise mit der Base langsam vermischt. Als Halogenid wird vorzugsweise das «Iodid oder Bromid eingesetzt, das Chlorid kann jedoch ebenfalls verwendet werden. Das Produkt wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsscheraa erläutert .

starke Base \

S - (CH₂) ^CH-tK^y

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel XV in einem organischen

609828/0988

Lösungsmittel unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der Reaktionspartner hergestellt v/erden. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugspreise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Erhöhte Temperaturen können ebenfalls angewendet v/erden. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

7- ^0C2^H5

+ H0-(CH₂)_n-CH-NH₂ V (XIV)

^R3

(II) (XV)

A, B und η haben die vorstehende Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem.inerten organischen Lösungsmittel mit einem Halogenalkylnitril der allgemeinen Formel XVII in wäßrig alkalischer Lösung hergestellt werden. Die Reaktionspartner werden vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen verwendet. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise v/ird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können jedoch auch erhöhte Temperaturen angewendet werden. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

60 9 8 28/0988

X, X

S ^G Na

(XVII) und η haben die vorstehende Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VII "bis X, XII, XV und XVII Ms XIX sind größtenteils bekannt und werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 3- Indolylthi öl

240 Teile Methanol v/erden mit 23,4 Teilen Indol, 15,2 Teilen Thioharnstoff sowie 1 η Kaliunijodidlösung und Jod in solcher Menge versetzt, daß jeder Reaktionsteilnehmer in einem Äquivalent pro Äquivalent Indol vorliegt. Das Gemisch wird 16 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt S-/3-Indolyl/-isothiuroniumjodid in farblosen Kristallen vom F. 214 bis 216°C. Die Verbindung wird mit überschüssiger konzentrierter Natronlauge und 10 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas auf 80⁰C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird die entsprechende Lösung des Natriumsalzes von 3-Indolylthiol erhalten. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert« Hierbei fällt das reine 3-Indolylthiol aus, das abfiltriert

609828/0988

und getrocknet wird. F. 100 bis 101⁰C.

Beispiel

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechend substituierten Indole, werden folgende 3-Indolylthiole hergestellt:

	χ	D	--SH .	(	• ~c6Ki
)	H		H	H
	5- CH3O-	xi		-CH
H	H	H
5-Cl	H	H
5-C2H5	H
H
H

.H

5—OCH-

S-Br.
7-CH.,

H
H

H ·

6-OCH.

E , H ·

HoCO

609828/0988

Gegebenenfalls kann die erhaltene Lösung des Natriumsalzes der 3-Indolylthiole als solche in die nächste Stufe eingesetzt werden.

.Beispiel 3 3-Indolvlthioacetonitril

Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Lösung des Natriumsalzes von 3-Indolylthiol" wird mit 12,1 Teilen Chloracetonitril und 70 Teilen Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird die "iltherlösung abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird mit 400 Teilen Dichlormethan und sodann mit 140 Teilen Diäthyläther extrahiert. Die organischen Lösungen werden.vereinigt, mit verdünnter Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein brauner kristalliner Feststoff. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol wird die Titelverbindung vom F. 52 Ms 54,5⁰C erhalten.

Beispiel4

Gemäß Beispiel 3» jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der in Beispiel 2 erhaltenen Natriumsalze von 3-Indolylthiolen, werden folgende 3-Indolylthioalkylnitrile hergestellt:

609828/0988

SCH₂-CN

H
S-. CH₃O-

H
5- Cl

3^mm \j —. η

Oc

H.
H

5-OCH₃
5-Br
7-CH-,

H H H H H ·

H H

6-OCH,

E-.

N Ro H 2	F., 0C
	150-153
C6H5 ■	ιοβ-1-io
H	•137-138
CH3	106-107,5
H.	61-63
H '

-CH₂C₆H₅

-CH, H H H

Cl

Gegabenenfalls können die erhaltenen 3-Indolylthioacetonitrile als Lösung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

609828/0988

Beispiel 5
i-Hethylindol-j-vlthioacetonitril

Das in Beispiel 3 erhaltene 3-Indolylthioacetonitril wird in 100 Teilen Diäthyläther gelöst und mit dem gleichen Volumen 50prozentiger natronlauge versetzt. Sodann wird das Geraisch mit 2 Teilen Benzyltriäthylammoniumchlorid und hierauf unter Kühlung mit 56,3 Teilen MethylJοdid versetzt. Das Gemisch wird verschlossen etwa 16 Stunden gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung mit 5C0 Teilen Diäthyläther und 650 Teilen Dichlorraethan extrahiert. Die Extrakte v/erden zweimal mit verdünnter Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Sodann werden die Extrakte vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ss hinterbleibt die Titelverbindung als Rohprodukt, die aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert wird. F. 92,5 bis 93,5°C

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 5, Jedoch unter Vemvendung der entsprechenden, in 1-Stellung unsubstituierten ^-Indolylthioacetonitrile, werden die in der 1-Stellung substituierten 3-Indolylthioacetonitrile erhalten.

609828/0988

SCH CN

H
H
H
H

'

K
H
H
H

C₂H₅

ⁱ~^c3^H7

-CH.

-C

-CH₂C₆H₅
-CH₂CH₂OCH₃

H H

H H .-CH₂

H H

H H

H H

H H

H H -CH,

-CH₂CH=CH₂
"^C6^H5

H H -CH:

• Η H H H

Cl H F., ⁰C 37,5-39 Öl 133-138

Öl Öl Öl" öl

Öl Öl

45-47

609828/0988

H	H	-CH2-C=CH	H
H	H	-CH2C(CH3J=CH2	H'
5-OCH3	6-OCH3	-C2H5	H
5-Cl	H '	-CH3	H
. H	H	-11-C3H7	H

Öl Öl

Beispiel 7

3-/C 2-Aminoäthvl)-thio/-1 -methylindol-fumarat Sine Lösung von 45 Teilen i-Hethylindol-3-ylthioacetonitril in 80 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Kühlung langsam mit 415 Teilen einer 1 molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluö gerührt. Sodann werden weitere 112,5 Teile Diboran zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 16 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren langsam mit verdünnter Salzsäure versetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Dies erfordert etwa 6 Stunden. Sodann wird die Lösung mit 1 η Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird dreimal mit jeweils 150 Teilen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit verdünnter Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und sodann auf die Hälfte ihres VoIu- ' raens eingeengt. In die erhaltene Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Dabei fällt das Hydrochlorid aus. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Athylace-

609828/0988

tat wird die Titelverbindung als Hydrochlorid vom F. 159 Ms 160,5⁰C erhalten.

Zur Herstellung des Pumarats wird die konzentrierte Ätherlösung weiter eingeengt und das erhaltene gelbe Öl in Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von 9 Teilen Fumarsäure in
Methanol versetzt. Sodann wird das Lösungsmittel langsam abdestilliert und gleichzeitig Isopropanol zugegeben. Das entstandene Fumarat wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. F. 169⁰G (Zers.).

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 3-Indolylthio.acetonitrile^ werden folgende 3-/(2.--Aminoäthyl)- ±hiq/~indole hergestellt*

Säure

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5-	CH O-	H
	H '	H
	H	H
	H -	H
	H ■	H
'5-	Cl	H

H
H-

H
H

5- Cl H

H ■ ^H H

-OH₃ j /^0H3

H H

H H

H H

^;Η3

ChV

-CH

ο Sure

τ?

HCl 212-215

HCl , 192-196

181-182

HCl. . 161-165

■ 125-126,5 HCl 2*15-247,5

(Ζ)

HCl 197-198

124-127

6098 28/0988

H
H

H-

	-	38 -	-ei·	Satire	255921	1
Rl	R2				p7; °c
H	-CH2	C6H5
I

5-OCH3	cn	-OCH3 Ή	H	C4H4O4	160-161
H	H	~{	H ■	C4H4°4	147-148 '
-H	H		H	• I/2 C4H4O4	168-170 '■
H	H		H	C4H4O4	152-153
H	H	-CH2CH2OCH3	H	C4H4°4	166-167
H	H	-CH2-(	H
-H-C8H17
-CH-/

-C₆H₅

H . H H H

-CH

Cl

• η	a.	-CH2-CsCH	H
5-Br	H	H	H
7-CH3	H	H	H
H	H	-H-C3H7	H
H	H	-CH2CH=CH2	H
H	H	-CH2C6H5	H
H	H	-CH2C(CH3)SCH-

^C4^H4°4 C₄H₄O₄

^C4^H4°4

136 !5-

159, 5-160 j 5 -I 158-159° 183-185* 151_f5-153

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Beispiel 9
5-(2-Aminopropvlthio)-indol

Eine Lösung von 4,9 Teilen des gemäß Beispiel 1 hergestellten 3-Indolylthiols in 24 Teilen wasserfreiem Methanol wird mit 1,71 Teilen Propylenimin versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 40 Minuten gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Diäthyläther gelöst und die Ätherlösung dreimal mit jeweils 50 Teilen 1 η Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte v/erden mit 180 Teilen Diäthyläther gewaschen und sodann mit 2 η Natronlauge alkalisch gemacht. Die wäßrig-alkalische Lösung wird sodann dreimal mit jeweils 60 Teilen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit jeweils 50 Teilen 1 η Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Ätherlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und zur Entfärbung mit Aktivkohle versetzt. Danach wird .die Aktivkohle abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das Rohprodukt aus. Nach Umkristallisation aus Benzol wird die reine Titelverbindung vom F. 110,5 bis 112,5°C erhalten.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge Aziridin, wird das 3-/l2-Aminoäthyl)-thio/-indol vom ■F.- 87 bis 89°C erhalten.

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Beispiel 11 3-/13-Arainopropyl) -thio_7-indol

Eine gemäß Beispiel 1 aus 63,8 Teilen 3-Indolylthiuroniumjodid hergestellte wäßrig-alkalische Lösung von 3-Indolylthiol wird unter Rühren tropfenweise mit einer wäßrigen Lösung von 13,0 Teilen 3-Chlorpropylamin-hydrochlorid versetzt·* Das Gemisch wird v/eitere 3 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und danach mit 280 Teilen Diäthyläther extrahiert. Der Itherextrakt wird dreimal mit jeweils 150 Teilen 1 η Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehen. Das Produkt wird aus Äthylacetat und sodann aus Benzol unter Zusatz einer geringen Menge Aktivkohle umkristallisiert. Es wird die reine Titelverbindung vom F. 72,5 bis 73,5°C erhalten.

Beispiel 12

5-/2- (1 -Methyl-2-imidazolinylamino) ~äthylthio/--indolfumarat Eine Lösung von 25,8 Teilen i-Methyl^-methylthio^-imidazolinhydrochlorid und 19,2 Teilen gemäß Beispiel 9 hergestelltes 3-/(2-Aminoäthyl)-thio7-indol in 160 Teilen Isöpropanol wird unter LichtausSchluß 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird mit 90 Teilen 2 η Natronlauge versetzt und das erhaltene Gemisch mit 400 Teilen Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird zweimal mit verdünnter Natronlauge und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem. Druck eingedampft. Es hinterbleibt das rohe kristalline 3-jjk- (1 -Methyl-2-

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imidazolinylaraino)-ethyl thio_7-indol, das durch Auflösen in heißein Methanol und Zusatz einer Lösung von 10,8 Teilen Fumarsäure in Methanol in das Fuinarat überführt wird. Durch Zusatz von Isopropanol und Abkühlen kristallisiert das Pumarat aus der Lösung aus. Nach zv/eimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol wird die Titelverbindung vom F. 198,5⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 13

Gemäß Beispiel 12, jedoch unter Verwendung äquivalenter Kengen der entsprechenden Alkylthioimidazoline und der entsprechenden 3-(Aminoalkylthio)-indole, v/erden die Verbindungen folgender allgemeiner Formel erhalten:

HhH

-CR-li

5-CH₃O H H H IH

HlH

HHH- H 2 H

5-Cl· H CH₃ ■ . H 1 CEL

n.' .. · R₃ R₄ R

CH₃ H CH₃ H-CH,

CH-

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Beispieli4 O-Athyl-M-niethYlPvrrolid.onium-fluoborat

Sine Lösung von 7,76 Teilen Epichlorhydrin. in 14 Teilen wasserfreien Diäthyläther wird langsam mit einer Lösung von 15,9 Teilen Sortrifluorid-ätherat in 14 Teilen wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird sodann unter FeuchtigkeitsausschluiB 31/2 Stunden gerührt. Danach wird der Äther vom entstandenen festen Triäthyloxonium-tetrafluoborat dekantiert. Das Produkt wird zweimal mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und
sodann im Stickstoffstrom getrocknet.

Das getrocknete Produkt wird in 25 Teilen wasserfreiem Dichlormetlian gelöst und mit einer Lösung von 8,32 Teilen N-Methyl-2-.
pyrrolidon in 26 Teilen wasserfreiem Dichlormethan versetzt. Sodann wird das Gemisch unter Feuchtigkeitsausschluß 6 Stunden
gerührt. Ss wird die Titelverbindung erhalten. Die Verbindung
kann durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden, sie
wird jedoch vorzugsweise ohne vorherige Isolierung in Lösung
verwendet.

Beispiel 15

Gemäß.Beispiel 14, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen
des entsprechenden Pyrrolidons oder Piperidons, v/erden folgende Fluoborate erhalten:

R5

BFi

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R.

h.

CH,

CH,

CH,

C₂H₅

~^C6^H5

-CH

-CH₂CH₂OH

-CH₂CB=CH₂

-CH₂C=CH

^C6^H5

1.

H H

H H

- H

1 1

1 1

1 1 1

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Beispiel 16

5-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinvlidenamino)-äthylthioZ-indol
Sine Suspansion von 16,0 Teilen gemäß Beispiel 7 hergestelltem 3-/(2-Aminoäthyl)-thio7-indol-hydrochlorid in Natronlauge wird nit 2J0 Teilen Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit
1 η Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Sodann wird das Benzol unter vermindertem. Brück abdestilliert und das zurückbleibend« rote Öl in 60 Teilen wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Lösung
wird zu der gemäß Beispiel 14 hergestellten Losung des Fluoborats gegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Die erhaltene braune Losung wird sodann zweimal mit 60 Teilen 20prozentiger Natronlauge extrahiert und über Kaliumcarbonat getrocknet. Hierauf wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die
rohe freis Base der Titelverbindung, die aus Isopropanol umkristallisiert wird. Die reine Tite!verbindung schmilzt bei
143,5 bis 145,5°C

Beispiel 1?

Geisäe Beispiel 16_S jedoch, unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden 3-(liainoalkyitnio)-indol-hyd.rohalogenide taid der gemäß Beispiel 14 oder 15 hergestellten entsprechenden Fluoborate werden folgende Verbindungen hergestelltt 3-/3- C1 -Methyl- 2-pyrrolidinylidenamino ) -propylthioj-indolhydrochlorid, F. 216,5 bis 218,5°€;

3-/2- (1 -Hethyl-2-pyrrolidinylidenamino)-propylthio7-indol_i
F. 176,5 bis ieO°Ci

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3-/2"- (1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino )-äthylthio/-1 -methylindol-Halbsalz der 2-3utendicarbonsäure, F. 186 bis 1S9°C; 5-Hethoxy-3-/2-(1-niethyl-2-pyrrolidinylidenaaino)-äthylthio/-indol, F. 154 bis 157⁰C (im Mörser zerrieben); 1-Äthyl-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylid9namino)-äthylthio7-indol-cyclohexansulfamat, F. 113,5 bis 115,5°C; 3-/2- (1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenainino)-äthylthiq/^-iasthylindol, F. 167 bis 168,5°C (im Mörser zerrieben); 1,2-Dinathyl-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)~äthylthio/-indol-2-butendicarboxylat, F. 149 bis 150⁰C; 3-/2- (1 ~Methyl-2-pyrrolidinylidenaraino )-äthylthio_7~2-phenylindol, F. 181 bis 183,5°C;

5-Chlor-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenanino)-äthylthio7-indol, 7. 164,5 bis 165>5°C;

3-/2-(1-Kethyl-4-phenyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio/-indol, F. 162 bis 163°C;

3-/2-(1-Methyl-2-piperidinylidenamino)-äthylthioZ-indolsaccharinat, F. 124 bis 124,5°C;

3-/2-(2-PyrrolidinylidenaminoJ-äthylthioZ-indol-saccharinat, P- 141 bis 142°C;

3-/4-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-butylthio/-indol-2-butendicarboxylat, F. 172,5 bis 173,5°C; 1-(1-Methyläthyl)-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-indol, F. 82 bis 84⁰C;

5~Athyl-3~/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthiq/-indol, F. 131,5 bis 132,5°C;

2-(3-Kethyl-5-chlorphenyl)-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7~indol;

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2- ("4-Äthoxyphenyl )-3-/2- (1 -methyl-2-pyrrolidinylidenaiaino)-äthylthio7-indol;

3-/2- (1 -äthyl-2-pyrrolidinylidenaniino) ~äthylthio_7-2- (2-iaethoxy- 3, 5-dichlorphöiiyl)-indol;

3-/2-(1-Methyl-4-p-tolyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthyithio7-indol;

3-/2- (1 -Methyl-4- (3,4- di chlorphenyl) - 2-pyrrolidinylidenaraino) äthylthiq/-indol;

3-/2- (1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino )-äthylthio7-1 -"benzylir.dül-cyclohexylsulfamat-monohydrat, F. 133 Ms 134°C; 3-/2- (1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino) -äthylthiq/_i _ (2-methoxyäthyl)-indol-cyclohexylsulfamat, F. 107,5 bis 109°C; 1 -Cyclopentyl-3-/2-(1 -methyl )-2-pyrrolidinylidenamino) -äthylthio7-indol-benzoat, F. 108,5 bis 110⁰C; 1 - (2-Furanylmethyl) - 3-/2- (1 -methyl- 2-pyrr olidinylidenamino) -r äthylthio7-indol-2-butendicarboxylat, F. 167 bis 16S,5°C; 1-Cyclopropylmethyl-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthic^-indol-Z-tutendlcarboxylat, F. 133 bis 134°C; 3-/2- (1 -Msthyl-2-pyrrolidinylidenainin.o) -äthylthio/-1 - (2-prope-.

nyl)-indol-cyclohexylsulfamat, F. 105 bis 107,5⁰C; 3-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-1-(n-octyl)-indol-fumarat, F. 98 bis 100⁰C;

3-/2- (1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio/-1 -phenylindol-cyclohexylsulfamat;

1 - (4-Chlorphenyl )-3-/2- (1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio/-indol-benzoat;

1-(4-Chlorbenzyl)-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio/-indol-benzoat;

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• , - 47 -

1-(J,4-Dimethoxyphenyl)-3-/2-6-methyl-2-pyrrolidinylidenämino) -äthyl thio7-indol-TDenzoat:

3-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthyl thio_7-1-(2-propinyl)-indol-cyclohexylsulfaaat, F. 114,5 Ms 115,5°C; 5, 6-Dimethoxy-3-/2- (1 -inethyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthyl-' thiq7-indol; 2-Banzyl-3-/2-(1-niethyl-2-pyrrolidir.ylidenamino)-äthylthio/-indol; Z-(4-Chlorbenzyl)-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio/-indol; 3- f2-/i-(Dimethylamino)-athylidenarainqZ-athylthioJ-indol-cyclohexylsulfamat, F. 174 Ms 176,5⁰C; 5-Brom-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-indol; 3-/2-(1-Phenyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthioZ-indol; 3-/2-(1-(4-Ghlorphenyl)-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthioj⁷-indol; 3-/2-(1-Benzyl-2-pyrrolidinylidenaraino)-äthylthioJZ-indol; 3-/2-(1-(4-Chlorbenzyl)-2-pyrrolidinyldenamino)-äthylthio/-indol; 3-/2- (1 -Cyclopentyl- 2-pyrrolidinylidenamino) -äthyl thio7-indol; 3- Iz-/λ - (2-Hydroxyäthyl) ^-pyrrolidinylidenaminqZ-athylthioJ-indol; 3- [2-/Ϊ-(2-Propenyl)-S-pyrrolidinylidenaminoZ-athylthioJ-indol; 3-ί2-/ϊ-(2-Propinyl)-Z-pyrrolidinylidenaminoT-äthylthio} -indol; 1-(2-Methyl-2-propenyl)-3-/2-(i-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-indol, F. 126,5 Ms 128°C; 7-Hethyl-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-indOl;

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3-/2- (1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenaraino) -äthylthiq/-1 -propylindol-2-naphthaliiisulfonat, F. 98,-5 Ms 100,5°C;

- (2-Propenyl)-2-pyrrolidinylidenaraino7-äthylthiq} -ir.dol-2-butendicarboxylat, F. 115 Ms 117°C.

Beispiel 18

3-.Z2-(1-riethYl-2-iovrrolidinvlidenaraino)-äthylthiQ7-indol Sine Lösung von 23,8 Teilen N-Methyl-2-pyrrolidinoii in 450 Teilen v.-asserfreien Benzol v;ird tropfenweise lait einer Lösung von 3-5.7 Teilen Phosphoroxychlorid in 70 Teilen wasserfreiem Benzol versetzt. Die erhaltene farblose Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Die erhaltene gelbe Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und innerhalb 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 38,4 Teilen 3-/(2-Amino"äthyl)-tihIo/-indol in 90 Teilan wasserfreiem Benzol versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 4 1/2 Stunden unter RückfluS erhitzt und sodann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, Danach wird das Reaktionsgemiseh mit 300 Teilen Wasser und 120 feilen 50prözentiger natronlauge alkalisch gemacht und auf dem Dampf bad erwärmt» Ms der ölige Komplex vollständig zersetzt ist* Die Benzolsehicbt wird abgetrennt und die wäßrige Lösung zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden -vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet tmd unter "rermindertea Druck eingedampft. Is Mnterblerbt ein öliger Feststoff» der zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Pentan umkristallisiert wird. Es wird die Titelverbindung vom F, 143 Ms 144°C erhalten.

Beispiel 19

3-^- ( 1 -Kethvl-2-Oyrrolidinylidenaaino )-äthylthio./-indol Das gemäß Beispiel 14 erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von 4,27 Teilen 2-Aininoäthanol in 260 Teilen Dichlor/nethan versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird" das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt das Rohprodukt als Pluoborat. Das Fiuoborat wird in die freie Base übsriührt, die ihrerseits in das 2»(Pyrroliainylidena;:aino)-äthanol-per~ chlorat vom F. 67 bis 69°C überführt wird.

Eine Lösung von 3,5 Teilen der freien Base in I30 Teilen wasserfreiem Chloroform wird bei O⁰C innerhalb 15 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas mit 8,4 Teilen Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Schließlich wird das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt das Rohprodukt, das in Dichlormethan gelöst wird. Die Lösung wird mit 6 η Natronlauge kräftig verrührt. Danach wird die Dichlormethanschicht abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 2-(Chloräthylimino)-pyrrolidin.

Sine alkalische Lösung von gemäß Beispiel 1 aus 7,65 Teilen 3-Indolylthiuroniumjodid hergestelltem 3-Indolylthiol wird zweimal mit 175 Teilen Diäthyläther gewaschen. Sodann wird die wäßrige Lösung unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung des

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auf die vorstehend "beschriebene Weise hergestellten 2-(Chlor- ■■ äthyliraino)-pyrrolidino in Diäthyläther versetzt und 16 Stunden bsi Raumtemperatur gerührt. Zum Ersatz des verdampften Diäthyläthers wird Dichlormethan zugegeben. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Dichlormethan. extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ss hinterbleibt das Produkt als bernsteinfarbenes Öl, da3 beim Ankratzen langsam kristallisiert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther umkristallisiert. Es wird das reine 3-/2-(1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenarüino)-äthylthio7-indol erhalten.

Das IR-Absorptionsspektrum des reinen Produkts ist mit einer authentischen Probe idsntisch, die nach einem Alternativ/erfahren hergestellt wurde.

Beispiel 20

5-/2- (1 -Methyl-a-Ovrrolidinvlidenamino )-äthylsulf invl7-indolhemifumarat-hydrat

Eine Lösung von 8,7 Teilen der Verbindung von Beispiel 19 in 70 Teilen Methanol wird mit 8,2 Teilen Natriummetaperjodat und 3,5 Teilen Wasser unter Rühren versetzt. Danach wird das Gemisch β Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte Natriumjodat wird abfiltriert und mit Methanol ausgewaschen.. Die './aschlösung wird mit dem Filtrat vereinigt und das Gemisch mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol angesäuert. Sodann wird das Methanol abdestilliert und gleichzeitig wird Isopropanol zugegeben. Die Titelverbindung kristallisiert als Rohprodukt

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aus. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aceton schmilzt die reine Titelverbindung bei 154,5 bis 157,5°C.

Beispiel 21

3-(2-Aainoäthyl)-thioindol-hydrochlorid Eine Lösung von 1,17 Teilen Indol und 1,13 Teilen 2-Aminoäthylmercaptan in 12 Teilen Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas langsam mit 11 Teilen einer 1 molaren wäßrigen Jodlösung versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 2 Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert und die erhaltene wäßrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die Suspension der wäßrigen Lösung und der Feststoffe wird sodann mit Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Sodann wird der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die freie Base, d.· h. das 3-(2-Äminoäthyl)-thioindol als orangefarbenes öl. Das Öl wird in einem Gemisch von Diäthyläther und Methanol gelöst, und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es wird das kristalline Hydrochlorid der Titelverbindung erhalten. F. 212 bis 215⁰C.

Beispiel 22

3-/2-(1-Methvl-2-hexahydroaza-öinvlidenamino)-äthylthio^-indol-2-butendicarboxylat

Sine Lösung von 6,1 g (48 mMol) N-Methylcaprolactam in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird zu einer aus 9,1 g (64 mMol)

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Bortrifluorid-ätherat und 4,45 g (48 mMol) Epichlorhydrin hergestellten Lösung von Triäthyloxonium-fluoborat gegeben, und das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Sodann wird eine Lösung von 7,7 g (40 mMol) 3-(2-Aninoäthylthio)-indol in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben, und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Nach Zusatz des gleichen VoIuiaens Methylenchlorid wird die Lösung mit 70 ml 1 η Natronlauge, mit "./asser und Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Danach wird die Lösung filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 8,6 g eines orangefarbenen Öls, das sich verfestigt. Das Öl wird mit Fumarsäure in die Titelverbindung überführt. Die erhaltenen weißen Kristalle schmelzen bei 128 bis 130⁰C.

Beispiel 23

thio7~indol-2-butendicarboxylat

Eine Lösung von 18,9 g (75,3 mMol) 1-/2-(lndol-2-ylthio)-äthyl7-thioharnstoff in 80 ml Aceton wird mit 10,8 g Methyljodid versetzt und 3 1/2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein orangefarbenes Öl. 13,5 g (35 mMol) dieses Öls werden in 100 ml wasserfreiem Dirnethylsulfoxid gelöst und unter Rühren mit 3,08 g (35 mMol) N-Methyl-1,3-diaminopropan versetzt und erhitzt. Nach 1 Stunde und 40 Minuten erreicht die Temperatur 125°C, und das Gemisch wird"eine- weitere Stunde bei dieser Temperatur erhitzt. Hierauf

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wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Kühlung mit einer Lösung von 2 ml konzentrierter Ammoniaklösung in 25 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es v/erden 6,0 g der freien Base als braunes öl erhalten, das in das Fumarat überführt wird. Nach Umkristallisation aus einen Gemisch von Methanol und Isopropanol werden gelblich-weiße Kristalle der Titelverbindung vom F. 212 bis 213°C erhalten.

Beispiel 24

2- /2- (1 -Hethyl-2-'DvrrolidinYlidenaraiiio) -äthylthio.7-indol~ saccharinat

Eine Lösung von 25 g (138 mMol) Oxindol in 500 ml wasserfreiem Benzol v/erden mit 25 g Seesand versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren mit 8,85 g (40 mMol) Phosphorpentasulfid versetzt und 80 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und der Filterrückstand mit 300 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 19,0 g (68 % d. Th.) eines gelben Feststoffs, der aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 11,6 g (41 # d. Th.) gelbes kristallines Indolin-2-thion.

Eine Lösung von 26,4 g (0,35 Mol) Ciiloracetonitril in 200 ml' Pyridin wird unter Rühren mit 11,0 g (74 mMol) Indolin-2-thion versetzt. Nach 1 Stunde wird das Pyridin-hydrochlorid abfil-

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triert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein orangefarbenes öliges Produkt. Restliches Pyridin wird als azeotrop siedendes Gemisch mit Wasser abdestilliert. Das öl wird rait einem Gemisch von Diäthyläther und Vasser extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ss hinterbleiben 13,5 g eines gelblichen Feststoffs, der aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan UHkristallisiex't wird. Ausbeute 10,0 g weißes, kristallines Indoi~2-ylthioacetonitril vom F. 91,5 bis 92,5⁰G.

Sine Lösung von 6,9 g (52 mMol) Aluminiumtrichlorid und 1,98 g (52 ml'Iol) Lithiumaluminiumhydrid in 257 ml wasserfrei ein Diäthyläther wird mit einer Lösung von 9?8 g (52 mMol) des Acetonitrile in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reakti ons gemisch innerhalb 3 Stunden mit insgesamt 10 g 50prozentiger Katronlauge, und 2 ml Viasser versetzt und die erhaltene Lösung 16 Stunden gerührt. Hierauf wird die Ätherlösung von den Feststoffen abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 5,4· g des Produkts. Die Feststoffe werden nach Zusatz von 2,5 ml Wasser und 10 g 50prozentiger Natronlauge nochmals mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit den 5,4 g des Produkts vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 9,0 g 2-(2-Aminoäthylthio)-indol. Das Amin wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther in das

überführt und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 6,4 g kristallines Hydrochlorid.

Eine Lösung von 3,0 g (15 ml-Iol) 2-(2-Aminoäthylthio)-indöl in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird zu einer aus 3,42 g (24 mMol) Bortrifluorid-ätherat, 1,69 g (18 mMol) Epichlorhydrin und 1,80 g (18 ml-lol) N-Kethyl-2-pyrrolidinon hergestellten Lösung des Fluoborats in 15 al wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluß 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach einmal mit 1 η 'Natronlauge und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,1 g Rohprodukt, dos in das Saccharinat überführt wird. Die cremefarbenen Kristalle schmelzen bei 175 bis 177°C.

Beispiel 25

3-/2-(1"Methvl~5-phenvl--2-pvrrolidinvlidenamino)-äthylthioZ-' indol-cyclohexylsulfamat

Eine Lösung von 6,3 g (36 mMol) N-Methyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon in 10 ml v/asserfreiem Methylenchlorid wird zu einer Lösung von Triäthyloxoniumfluoborat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Sodann wird eine Lösung von"5,75 g (30 mMol) 3-(2-Aminoäthylthio)-indol in 20 ml wasserfreiem Mathylenchlorid zugegeben, und die erhaltene Lösung wird. -3 Tage unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Hierauf werden 50 ml Methylenchlorid zugegeben, und die Lösung wird mit 50 ml

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1 η Natronlauge, mit ',fässer und Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird unter verminderten Druck eingedampft. Es hinterbleibt die freie Base als viskoses Öl, das in das Cyclohexylsulfamat überführt wird. Die weißen Kristalle der Titelverbindung schmelzen bei 190,5 bis 191,5⁰C

Beispiel 26

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Hange Chlorbutyronitril, wird das 3-Indolylthiobutyronitril hergestellt. Sodann wird gemäß Beispiel 7 das 3-Indolylthiobutyronitril in das 3~Zl^-^iⁿokutyl)-thioy carboxylat vom F. 166,5 bis 167,5⁰C überführt.

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Claims (1)

1. (CH₂) -CH-I
   *3

   R₄

   in der X und X "wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylaminoreste oder Acylaminoreste bedeu- \

   1 '

   ten, jedoch X und X nicht gleichzeitig Acylaminoreste dar- ι

   stellen, R^ ein VTasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder j Alkoxyalkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe oder einen heterocyclischen Arylalkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niederen
   Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, eine Biphenyl- oder Kaphthylgruppe oder einen heterocyclischen Arylrest und Z eine Thio-, Sulfinyl- oder
   SuIfonylgruppe bedeutet, η den Wert 1, 2 oder 3 hat, R, ein
   Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R^ ein V/asser stoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls

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   substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt, A und · B einzeln niedere Alkylreste bedeuten oder A und B zusammen eine Gruppe der Formel
   -CH₂CH(R₅)CK₂-, -CH₂CH₂CH(R₅)-, -N(R₆)CH(R₅)(CH₂)_m-, -(CH₂)₄- oder ~(CHg)₅-ι

   bilden, wobei R₅ ein Viasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und

   R^- ein Wasserstoffatom oder einon niederen Alkylrest bedeutet, ο

   m den Wert 1 oder 2 hat und v/enn m den Wert 2 hat, der Rest R₅ ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Salze mit Säuren.

   2. 3-/2- (1 -Methyl- 2-pyrrolidinylidenamino )-äthylthio_7-indol und seine Salze mit Säuren.

   3 · 3-/3- 0 ~Kathyi-2-pyrrolidinylid3namino )-propylthiq7-indol und seine Salze mit Säuren.

   4. 3-/2- (1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino )-propylthio_7-indol und seine Salze mit Säuren.

   5. 3-/2- (1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenamino) -äthylthio7-1 -methylindol und seine Salze mit Säuren.

   6. 5-Methoxy- 3-/2- (1 -aiethyl-2-pyrrolidinylidenamino ) -äthylthio/-indol und seine Salze mit Säuren.

   7. 1 -lthyl-3-/2- (1 -methyl-2-pyrrolidinylidenamino) -äthylthi oxindol und seine Salze mit Säuren.

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   8. 3-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthiq/-2-methylindol und seine Salze mit Sauren.

   9. 1,2-Diir₁ethyl-3-/2-(1-netliyl-2-pyrrolidinylidenamino)- · äthylthio/-indoi und seine Salze nit Säuren.

   10. 5-/2- (1 -Me thyi-2-pyrrolidinylidenarnino )-äthylthio7-2-phenylindol und seine Salze mit Säuren.

   11. 3-/2-(1 -Methyl-2-imidazolinylamino)-äthylthiq/-indol und seine Salze mit Säuren.

   12. 3-/2- (1 -Methyl-2-pyrroli'din2/lidenarnino )-äthylsulf inyl/-indol und seine Salze mit Säuren.

   13- 3-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino) -äthyl thio_7-1-benzylindol und seine Salze mit Säuren.

   14. 3-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio/-1 - ( 2-methoxyäthyl)-indol und seine Salze mit Säuren.

   15. 1-Cyclopentyl-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthyltliio7-indol und seine Salze mit Säuren.

   16. 1-(2-?uranylmethyl)-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenarßino)-äthylthiq7-indol und seine Salze mit Säuren.

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   . - 60 -

   .17. 1-(Cyclopropylmethyl)-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden^· amino)-äthylthio7-indol und seine Salze mit Säuren.

   18. 3-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-1-(2-propenyl)-indol und seine Salze mit Säuren. "

   19. 3-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthlo7-1-(n-octyl)-indol. und seine Salze mit Säuren.

   20. 3- [2-/Ϊ - (Dimethylamino) -äthylidenamino.7} -indol und seine Salze mit Säuren.

   21. 5-Äthyl-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-indol und seine Salze mit Säuren.

   22. 3-/2- (1-Methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-indol und seine Salze mit Säuren.

   23- 5-Chlor-3-/2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio/-indol und seine Salze mit Säuren.

   24. 1 - (1 -Methyläthyl)-3-/2- (1 -methyl- 2-pyrrolidinylidenamino )-äthylthio.7-indol und seine Salze mit Säuren.

   25. 3-/2-(2-Pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-indol und seine Salze mit Säuren.

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   26. 3-/2- (1 -Methyl-2-piperidinylidenamino)-äthyl thiq7-indol und seine Salze mit Säuren.

   27·' 3-/4- (1 -Methyl-2-pyrrolidinylidenaiaino)-butylthio7-indol und seine Salze mit Säuren.

   28. 1-(2-Methyl-2-propenyl)-3-/2-(1~m3thyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthiq7~indol und seine Salze mit Säuren.

   29. 3-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenaraino)-äthylthiq/-1-propylindol und seine Salze mit Säuren.

   30. 3-{2-/Ϊ-(2-Propenyl)-2-pyrrolidinylidenaminq/-äthylthio}-indol und seine Salze mit Säuren.

   31. 3-/2-(1-Methyl-2-hexahydroazapinylidenamino)-äthylthio/-indol und seine Salze mit Säuren.

   32. 3-/2- (1 -Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyriraidin-2-ylidenainino )-äthylthio7-indol und seine Salze mit Säuren.

   33. 2-/2-(1-Methyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio7-indol und seine Salze mit Säuren.

   34. 3-/2-(1-Methyl-5-phenyl-2-pyrrolidinylidenamino)-äthylthio/-indol und seine Salze mit Säuren.

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   35. 3-(Aminoalkylmercapto)-indole der allgemeinen Formel III·

   (III)

   in der X und X Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylaminoreste oder Acylaminoreste bedeuten, jedoch X und X nicht gleichzeitig Acylarainoreste darstellen, FL ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Cycloalkyl- ■-- oder Cycloalkylalkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe oder einen heterocyclischen. Arylalkylrest, R₂ ein Wasser stoff atom, einen niederen Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, eine Biphenyl- oder Naphthylgruppe' oder einen heterocyclischen Arylrest und R- ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, η den Wert 1, 2 oder 3 hat und mindestens einer der Reste R₁, R₂, R3» X und X eine andere Be

   deutung als ein Wasserstoff atom besitzt, wenn η den Wert 1 hat, und ihre Salze mit Säuren.

   36. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 35 und üblichen Trägerstofi?·», und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen. -' -

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   .37. Verfahren zur Herstellung substituierter Indole der all gemeinen Formel

   K=C J

   ^R4 *.

   und

   in der X und X Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylaminoreste oder Acylaminoreste bedeuten, Jedoch X und X nicht gleichzeitig Acylaminoreste darstellen, R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, eine gegebenenfalls subsiituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe oder einen heterocyclischen Arylalkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylalkyl gruppe, eine Biphenyl- oder Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Arylrest und Z eine Thio-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, η den Wert 1, 2 oder 3 hat, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Ra ein V/asserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt, A und

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   , B einzeln niedere Alkylreste bedeuten oder A und B zusammen

   eine Gruppe der Formel ·

   -CH₂CH(R₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH(R₅)-, -N(R₆)CH(R₅)(GH₂)_m-,

   -(CH₂)₄- oder . -(CH₂J₅-,

   bilden, v;obei R₅ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, m den Wert 1 oder 2 hat und v/enn m den Wert 2 hat, der Rest R₅ ein Wasserstoffatom darstellt, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man entv/eder (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Thiogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   (H)

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

   S-(CHg)_n-CH-NH₂

   (III)

   in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Fluoborat mit einer Base in die freie Base überführt

   609828/0988

   oder

   (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Thiogruppe bedeutet, die Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem geringen molaren Überschuß
   einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

   QPO

   (IV)

   in der W ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem orga-'-nischen Lösungsmittel umsetzt oder

   (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Thiogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   (V)

   in wäßrig-alkalischer Lösung mit einer Verbindung der all gemeinen Formel VI

   (VI)

   Cl-(CH₂ J_n-CH-H^

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   6t

   in einem organischen Lösungsmittel umsetzt oder * "* ' '

   (d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,' in der Z eine Thiogruppe und A—B eine Gruppe der allgemeinen Formel -N(R₆)CH(R₅)(CH₂)_m- darstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

   H (VII)

   ₂)Jj⁵Vs-R₇ .W'⁰ ;

   in der ¥' ein Halogenidion ist, in einem niederen aliphatischen Alkohol umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Salz durch Behandlung mit einer Base in die freie Bas© überführt oder

   (e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I/, in der Z eine Thiogruppe und R-*, X und X¹ Wasserstoffatome darstellen, eine Verbindung der allgemeinen. Formel XXIV

   - ^iCH2⁾ if ^CH2^HH2. {XXIV)

   mit der Verbindung der allgemeinen" Formel II in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Fluoborat der allgemeinen Formel I* mit einer Base in die freie Base überführt oder

   603328/0383

   (f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I¹, in der Z eine Thiogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIVa

   . (XIVa)

   _n
   R₃

   . mit der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Fluoborat der Verbindung der allgemeinen Formel I' mit einer Base in die freie Base überführt oder

   (g) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, . in der Z eine Sulfinylgruppe bedeutet, die Verbindung der allgemeinen Formel I oder I', in der Z eine Thiogruppe darstellt, mit Natriummetaper^odat in einem organischen Lösungsmittel oxidiert oder

   (h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und I¹, in der Z eine Sulfonylgruppe bedeutet, die Verbindung der allgemeinen Formel I oder I', in der Z eine Thio- oder Sulfinylgruppe darstellt, mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure in einem organischen Lösungsmittel oxidiert und gegebenenfalls die nach (a) bis (h) erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

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   38. Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminoalkylmercapto)-indolen der allgemeinen Formel III

   (in)

   1
   in der X und X Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Al- · kyl-, Alkoxy- oder Alkylaminoreste oder Acylaminoreste bedeuten, jedoch X und X nicht gleichzeitig Acylaminoreste darstellen, R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe oder einen heterocyclis dien Arylalkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, eine Biphenyl- oder Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Arylrest und R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, η den Wert 1, 2 oder J5 hat und mindestens einer der Reste R^, Rp» R^ ι X und X eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, wenn η den Wert 1 hat, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII

   (XVIII)

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   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XsX* ^ ^ ⁴^ ' '

   ^R3

   unter Zusatz einer wäßrigen Lösung von Jod oder eines Peroxids als Oxidationsmittel in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und unter Ausschluß von Luft umsetzt oder . "

   (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der η den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

   (VIII)

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

   «3

   in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel umsetzt oder

   (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der η den Wert 1 oder 2 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel V

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   (ν)

   in wäßrig-alkalischemMedium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X " «■

   1 R.

   HCl

   (X)

   umsetzt oder

   (d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XI ■ -

   S-(CHg)_n-CN

   mit einem Reduktionsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (d) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

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