DE2434951C3

DE2434951C3 - In 3-stellung basisch substituierte diphenylhydantoine

Info

Publication number: DE2434951C3
Application number: DE19742434951
Authority: DE
Inventors: Herbert John Havera; Shin Hayao; Wallace Glenn Strycker
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1973-07-20
Filing date: 1974-07-19
Publication date: 1977-05-18
Also published as: DE2434951A1; GB1460980A; FR2237626B1; NL160824C; NL160824B; IL45114A; AU466976B2; CA1032943A; ZA744084B; NL7409806A; US3892748A; AU7077574A; FR2237626A1; DE2434951B2; IL45114A0

Description

Herzarrhythmien sind Störungen in der impulsgebung im Herzen von Säugetieren. Obwohl der physiologische Mechanismus dieser Störungen noch nicht vollständig geklärt ist, wird angenommen, daß lie das Ergebnis von Unterbrechungen der normalen Schrittmacher-Aktivität, Störungen in den leitenden Herzfasern oder eine Kombination dieser Faktoren «ind. Herzarrhythmien von klinischer Signifikanz beim Menschen umfassen: (A) vorzeitige Kontraktionen (Extrasystolen), die ihren Ursprung in abnormen Focalpunkten im Atrium oder Ventriclum (Vorhof oder Herzkammern) haben, (B) paroxysmale supraventriculäre Tachycardie, (C) Vorhofflattern, (D) Vorhofflimmern, (E) ventriculäre Tachycardie und (F) Kammerflimmern. Diese Arrhythmien können bei Versuchstieren hervorgerufen werden, um den physiologischen Mechanismus zu untersuchen, der mit solchen Arrhythmien verbunden ist. oder neue antiarrhytbmische Mittel zu testen.

Arrhythmien werden behandelt durch Verabreichung einer Vielzahl von Arzneimitteln, obwohl Chinidin und Procainamid zur Zeit die häufigst angewandten sind. Chinidin ist das d-Isomer von Chinin, während Procainamid p-Amino-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid ist. Beide Arzneimitteln erfordern eine außerordentliche Vorsicht bei der Verabreichung und werden als verhältnismäßig gefährlich angesehen. Wenn man ihre Wirksamkeit gegen ihre Gefahr abwägt, überwiegt jedoch die Wirksamkeit. Aufgrund dieser Begrenzung der zur Zeit verfügbaren antiäfrhyihmischen Mittel wurden Versuche unternommen, sicherere Mittel herzustellen. Die Entdeckung der äntiarrhythmischen Wirksamkeit von Hydantoin öffnete einen neuen Weg zur Herstellung von Verbindungen dieser Aktivität. Zur ausführlicheren Erörterung dieses Themas siehe G. K. M ο e und I. A. Albildskov, »Antiarrhythmic Drugs«, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, L. S. Goodman und A. Gilman {Herausg.}, 4. Ausgabe, The MacMillan Company, New York, Kapitel 32 (1970).

In der US-PS 24 09 754 (1954) ist die Synthese und Struktur von Diphenylhydantoin oder 5,5-Diphenyl-2.4-imidazolidindion beschrieben, das die folgende Formel besitzt:

Diphenylhydantoin (im folgenden als DPH bezeichnet) wurde zunächst zur Behandlung von Epilepsie angewandt. Es hat sich jedoch später gezeigt, daß es^uch zur Anwendung gegen Arrhythmien geeignet ist. Von besonderem Interesse für Wissenschaftler und Kliniker war, daß die Pharmakodynamik von DPH sich von derjenigen von Chinidin und Procainamid unterscheidet und daß DPH nicht die gefährlichen Eigenschaften seiner Vorgänger besitzt. Es hat

sich gezeigt, daß DPH spezifisch antagonistisch gegen die ventriculären Arrhythmien wirkt, die durch Digitalis induziert sind. Bei seiner Wirkung auf das Herz unterdrückt DPH die ventriculäre Automatik, verstärkt die atrio-ventriculäre Knotenleitung und vermindert die wirksame Refraktärperiode. DPH ist jedoch ebenfalls nicht ohne unerwünschte Nebenwirkungen : Es treten Übelkeit, Schwindel, übergeben. Augenzlttern und Koordinationsstörungen (Ataxie) auf. Hohe Dosen können zu einem atrio-ventriculären Block. Bradycardie oder sogar Herzstillstand führen.

Zu dem Thema DPH als antiarrhythmisches Mittel,

s. L. S. Dreifus und Y. Watanabe. Amer.

Heart J, Bd. 80, S. 709- 713 (1970).

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen.

die Wirksamkeit von DPH zu verbessern und die Nebenwirkungen auszuschalten. H e η ζ e und I s b e 11 (J. Amer. Chem. Soc, Bd. 76. S. 4152- 4156 [1954]) beschreiben zwölf 5-(substituierte Phenyl)- und 5,5-Di-(substituierte phenyl )hydantoine. Von diesen Verbindüngen zeigt nur 5|4-Aminophenyl)-5-pheny'hydantoin-Aktivität. aber nur in einer Stärke von 50% derjenigen von DPH.

W. C h i 11 und P. C h i a r i η i (11. Farmaco. Sei. Ed.. Bd. 13. S. 579 589 [1958]) haben 17 Derivate von DPH synthetisiert, für die die folgenden typisch sind:

(A) 3-(3-Diäthylaminopropyl)-5,5-diph'enylhydantoin,

.C₂H₅

N-(CH₂J₃-N

C₂H₅

(II)

2^34951

(B) 3-[3-(l-PiDeridyl)propyl]-5,5-diphenylhydantoin,

N-(CH₂J₃-N^)

NaOCH₂CH₃

(III)

(C)3-(3-Morpholinopropyl)-5,5-diphenylhydantoin,

N-(CH₂J₃-N O

(IV)

C h i t i und C h i a r i η i haben nicht angegeben, ob irgendeine dieser 17 Verbindungen antiarrhythmische Wirksamkeit besitzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine stärkere antiarrhythmische Aktivität und führen zu einer geringeren cardialen Depression als DPH oder dessen Derivateil, III und IV.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel V

N-(CH₂J₃-

(V)

in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R² ein Wasserstoff- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Nitrogruppe und R³ eine 4-Phenyl-l-piperidyl-, 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl- oder 4-Phenyl-l-piperazinylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden hergestellt nach dem Verfahren von Hoffmann (Bull. Soc. Chim., France, Jahrg. 1950, S. 15—17):

N-H

Y-(CH₂J₃-R³

VII)

wobei R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Chlor- oder Bromatom ist. Die Ausgangssubstanz VI wird hergestellt nach dem Verfahren von H. H e η ζ e und A. I s b e 11 (J. Am. Chem. Soc, Bd. 76, S. 4152—4156 [1954]) oder von J. Melton und H. H e η ζ e (J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, S. 2018—2020 [1947]). Die Verbindungen der Formel VII werden nach Verfahren hergestellt, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind.
Ein alternatives Verfahren umfaßt:

1. Die Umsetzung eines substituierten Amins VIII, unter Bildung des entsprechenden Harnstoffderivats IX und

2. Umsetzung des Harnstoffderivats IX mit Benzil oder substituiertem Benzil X:

(1) R³HCH₂J₃-NH₂ -> R³-(CH₂J₃-NHCONH₂
(VIII) (IX)

(2) R³-(CH₂)₃-NHCONH₂

(IX)

KOH

N-(CH₂),-R³

(V)

Einzelheiten dieser Alternativsynthese und der

Ausgangssubstanzen VIII und X sind beschrieben von

H. H a 11 et al. (J. Chem. Soc. [London], Jahrg. 1936,

S. 93—96) und von W. Dunnavant und F. James

(J. Am. Chem. Soc, Bd. 78, S. 2740—2743 [1956]).

Pharmakologisch geeignete, nichttoxische Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel V werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Vorzugsweise werden Salzsäure, Maleinsäure oder Oxalsäure angewandt.

Typische Beispiele für Verbindungen der Formel V sind:

(1) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)propyl]-

5,5-diphep.yl-hydantoin-maleat (MA 1586);
(2) 3- [3-(4- Phenyl-1 -piperidyl)propyl] -5,5-diphenylhydantoin (MA 1598);

Beispiel 1

3-[3-(4-Phenyl-l-pipera7inyl)propyl]-5.:5-diphenylhydantoin-maleat (MA 15861

(3) 5,5-Diphenyl-3-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-I-piperidyl)-propyl]hydantoin-hydrochlorid

(TR 2916);

(4) 3-[3-(4-Phenyi-l-piperidyI)propyl]-5-(4-rnethoxy-

phenyl)-5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2985):

(5) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5,5-di-(4-methoxy-phenyl)hydantoin-hydrcchlorid

(TR 2986):

(6) 3-[3-(4-Pheny]-l-piperidyl)propyl]-5-(4-brom- Ό phenyl)- 5-phenyInydantoin-hydrochlorid

(TR 2987);

(7) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5-phenyl-5-(4-tolyl)hydantoin-maleat (TR 2993):

(8) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5.5-di-(4-tolyl!hydantoin (TR 3001);

Θ) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5-(4-nitrophenyl)-5-phenylhydantoin (TR 30 ■ 2):

(10) 3-[3-(4-Phenyl-1 -piperidyI)propyI]-5-(4-aminophenyl)-5phenylhydantoin (TR 3021);

(11) 3-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-5.5-di(4-tolyl)hydantoin (TR 3163).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel V sind wirksamer zur Behandlung von Herzarrhylhmien und führen zu einer wesentlich geringeren Herzdepression als Diphenylhydantoin oder die bekannten Diphenylhydantoindcrivatell. III und IV. Einzelheiten der Pharmakologie det oben angegebenen Verbindungen finden sich im Versuchsbericht am Schluß der Beschreibung.

Zur Behandlung der Herzarrhythmie bei Menschen oder anderen Säugetieren wird eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder eines nichttoxischen pharmakologisch geeigneten Säureadditionssalzes verabreicht. Die Verbindungen können oral, rektal, intravenös, parenteral, intramuskulär, intraperitoneal oder auf andere Arten verabreicht werden. Unter einer »wirksamen Dosis« ist eine Dosis zu verstehen, die erforderlich ist, um die Arrhythmie auf einen normalen oder nahezu normalen Herzrhythmus zurückzuführen und einen solchen Rhythmus aufrechtzuerhalten. Diese Menge kann im Bereich von 5 bis 500 mg/Tag liegen und hängt von der Schwere der Herzarrhythmie und von dem Gewicht des Menschen oder Säugetieres ab. dem die Verbindungen verabreicht werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen w ird durch die folgenden Beispiele: näher erläutert :"

5°

55

25.2g (0,1 Mol) 5.5-Diphenylhydantoin wurden zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Suspension wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 23,9 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-l-(3-chlorpropyl)piperazin langsam zu der Suspension gegeben und das Gemisch 16 Std. unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, das Konzentrat in Wasser suspendiert und die freie Base mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Auszüge 6s wurden im Vakuum zu einem öl eingedampft Das öl wurde in heißem Methanol gelöst und 14 g (0.12 Mol) Maleinsäure zugegeben. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat gekühlt. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt und aus wäßriger Methanollösung umkristallisiert. Ausbeute 37 „ (56,2⁰O): Fp. 212—213,5 C (Zers.).

Analyse für C₂₈H₃₀N₄O₂ · C₄H₄O₄:
Berechnet ... C 67,37, H 5,96, N 9,82;
gefunden .... C 67,85, H 6,28, N 9,90.

Beispiel 2

3_[3_{4- Phenyl-1 -piperidy 1 )propyl]-5,5-dipheny 1-hydantoinlMA 1598)

25,2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin wurden zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Suspension wurde unter Rühren eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 23,8 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-J-(3-chlorpropyJ)piperidin zugegeben und das Gemisch unter Rühren 18 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Konzentrat in Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Auszüge wurden im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus wäßriger Methanol-DMF-Lösung umkristallisiert. Ausbeute: 38 g (84%); Fp. 162 163 C.
Analyse für C₂₉H₃,N₃O₂:

Berechnet .N 9.27;

gefunden .. N 9,30.

Ein Gemisch von 38 g (0,084 Mol) der freien Base und 0,1 Mol Maleinsäure wurde in heißem Methanol-Wasser gelöst, filtriert und abgekühlt. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt und aus einer wäßrigen Methanollösung umkristallisiert.

Ausbeute: 30,7 g (64,3%); Fp. 223.5 224,5 C (Zers.).

Analyse für C₂₉H₃₁N₃O₂ ■ C₄H₄O₄:

Berechnet ... C 69.60, H 6,15. N 7,38:
gefunden ... C 69.31, H 6,18. N 7.57.

Beispiel 3

5,5-Diphenyl-3-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-ptperidyl)-propyl]hydantoin-hydrochlorid (TR 2916)

(A) 5.6 g N-3(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propyl-harnstoff: KOH und 8,1 g KCNO in H₂O wurden zu einer Lösung von 30,7 g (0,1 Mol) 1 - (3 - Aminopropyl) - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidin · 2HCl in H₂O gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol-Hexan-Gemisch umkristallisiert.

Ausbeute. 10 g (36%); Fp. 162 163 C.

Analyse für C₁₅H₂,N,O₂:

Berechnet ... C 65,00, H 8,30, N 15,16;
gefunden .... C 64,86, H 8,51, N 14,86.

(B) Ein Gemisch von 10 g (0,036MoI) N-3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1 -piperidyljpropyl-harnstoff), 3,8 ε (0,018 Mol) Benzil, 50 ml Äthanol und 11 ml 66%ige"r KOH wurde unter Bildung einer Lösung erwärmt und 1 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit konz. HCI angesäuert und eingeengt. Das Konzentrat wurde in heißem wäßrigen Äthanol gelöst, filtriert und mit verdünnter Na₂CO₃-

Losung alkalisch gemacht. Das rohe; Produkt wurde jus wäßrigem Methanol umkristallisierl. Ausbeute: 7 g (41%): Fp. 174—175'C.

Analyse für C₂₉H₃₁N₃O₃:

Berechnet ... C 74,18, H 6,64, N 8,95;
gefunden .... C 75,68, H 6,70, M 8,96.

Die freie Base (7g. 0,015MoI) wurde mit HCl 2-1'ropanol Äthylacetat in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Methanol-Äther umkristallisicrl. Ausbeute 6.5 g (86%); Fp. 213 214 C (Zers.).

Analyse für C₂₉H_nN₁O₁ HCl:

Berechnet ... C 68.83. H 6,36, N 8,30.
gefunden .... C 68.92, H 6.38. N 8,30.

Beispiel 4

3-| 3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyn-5-|4-methoxypheml)-5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2985)

7.0 g (0,025MoI) 5-(4-Methoxy-phenyl)-5-phenyI-hydatitoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Nach 30minüligem Erwärmen wurden 6,8 g (0,025 Mol) 1(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin ■ HCl zugegeben, das Gemisch 18 Std. unter Rühren und Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem 2-Propanol umkristallisiert Ausbeute: 9g (74.6%); Fp. 134 136 C.

Analyse fur C₃₀H₃₃N₃O₃:

Berechnet ... C 74,51. H 6.88. N 8,69:
gefunden .... C 73,55. H 6.85. N 8,48.

Analyse fur Cj₁H₃,N,O₄:

Berechnet . . C 72.50. H 6,87. N 8.16:
gefunden ... C 72.76. H 6.70. N 7.9S

1Oe (0.021 Mol) der freien Base in heißem wasserfreiem Äihanoi wurden mit HCl 2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid umgewandelt Das Salz wurde aus Methanol Äther umkrislallisiert Ausbeute 9.7 ü (90.5⁰O); Fp 227 22S C (Zers.).

Analyse Tür C₃₁H₃₅N₃O₄ · HCl:

Berechnet ... C 67,69, H 6,60, Nf7;64;
gefunden C 67,57, H 6,73, N 7,55.

Bei s pi el 6

3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyljpropyl]-5-(4-bromphenyl}-5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2987)

ίο 8,3 g(0,025 Mol) 5-(4-Brom-phenyl)-5-phenylhydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 30 Min. erwärmt und anschließend mit 6,8 g(0,025 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin · HCl versetzt.

■ 5 Das Gemisch wurde unter Rühren 18 Std. unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,6 g (87%); Fp. 178-179' C.
Analyse Tür C₂₉H₃₀BrN₃O₃:

Berechnet ... C 65.41, H 5.66. N 7,89;
gefunden .... C 65,42. N 5.64, N 8,16.

11 g (0,020 Mol) der freien Base wurden mit HCl/ 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt und umkrislallisiert aus 2-Propanol/MethanolÄther. Ausbeute 5.6 g (47.6%): Fp. 203 206 C (Zers.).

Analyse für C₂₉H₃₀BrN₃O₂ HCl:

Berechnet ... C 61.22. H 5,49. N 7,38;
gefunden .... C 60.84. H 5.36. N 7.14.

Beispiel 7

3-[3-(4-Phenyl-piperidyl)propyl]-5-phenyl-5-(4-tolyl)-hydantoin-maleat (TR 2993)

35

8.x g (0.018 Mol) der freien Base in heißem wasserfreiem Äthanol wurden mit HCl 2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wurde umkristallisiert aus 2-Propanol Methanol/ Äther.Ausbeute:8,0 g(84,5%);Fp.226 227 C(Zers.).

Analyse für C₃₀H₃₃N₁O, ■ HCl

Berechnet ... C 69,29. H 6.59. N 8.08:
gefunden .... C 69.16. H 6.67. N 7.94.

Beispiel 5

?-[3-(4-Phenyl-l-pipendyl)propyl]-5.5-di(4-methoxyphenyUhydantoin-hydrochlorid (TR 2986)

7.8 g (0.025MoI) 5.5-Di(4-methoxyphenyl(hydantoin wurden zu 0.05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Nach 30minütigem Erwärmen wurden 6,8 g(0.025 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin zugegeben und das Gemisch 18 Std. unter Rühren und Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H,O verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus uäßnsem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 10.5g(82°o):Fp. 163 164 C.

6.6 g(0,025 Mol) 5-Phenyl-5-(4-tolyl!hydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 30 Min. erwärmt und mit 6,8 g (0,025 Mol) M3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren und Rückfluß 18 Std. erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde aus wäßrieem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 9,5 g (81 %); Fp. 157-159 C.

Analyse für C₃₀H₃₃N₃O₂:

Berechnet ... C 77.06. H 7.11. N 8,99:
gefunden .... C 77.72. H 7,15. N 9.18.

Die freie Base (9,5 g 0,020 Mol) wurde mit überschüssiger Maleinsäure in wasserfreiem Äthanol in das Maleat umgewandelt und mit Äther verdünnt. Ausbeute: 4.3 g (36,3%); Fp. 216 217 C (Zers.).

Analyse Tür C₃₀H₃₃N₃O₂ ■ C₄H₄O₄:

Berechnet ... C 69,97, H 6,39. N 7,20;
gefunden .... C 70,00, H 6,50, N 6.96.

Beispiel 8

3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5.5-di(4-tolyl)-hydantoin (TR 3001)

7 g 0.025 Mol 5,5-Di(4-tolyl)hydanloin wurden zu 0.05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben; die Lösung wurde 30 Min. erwärmt fts und mit 6.8 g (0,025 Mol) l-i3-ChIorpropyl)-4-prienylpiperidin HCl behandelt. Das Gemisch wurde 18 Std. unter Ruhren und Rückfluß erhitzt filtriert und mit H,O verdünnt Der Feststoff wurde viermal

f)O

aus wäßrigem Äthanol und erneut aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (15%); Fp. 154—155° C.

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C 77,31, H 7,32, N 8,73. C 77,07, N 7,32, N 8,62.

Beispiel 9

3-[ 3-(4- Phenyl-1 -piperidyl)propyl ]-5(4-ni trophenyl )-5-phenylhydantoin (TR 3012)

ISg (0,06MoI) 5-(4-Nitrophenyl)-5-phenyl-hydantoin wurden zu 0,12MoI Natriumäthoxid in 500 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Lösung wurde erwärmt, und 16,6g (0,06MoI) l-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin ■ HCl wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Std. unter Rühren und Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde aus wäßrigem Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 23 g (76,7%). 5 g der freien Base wurden zweimal aus wäßrigem Dimethylformamid-2-Propanol-Methanol und erneut aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g; Fp. 195 bis 196 C.

Analyse für C_2qH₃„N₄O₄:

Berechnet ... C 69.86. H 6,06. N 11,24; gefunden .... C 69.44. H 6,08. N 11.00.

Beispiel 10

3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyi)propyl]-5-(4-aminophenyl)-5-phenylhydantoin '(TR 3021)

17.5 g (0,035 Mol) 3-[3-(4-Phenyl- 1-piperidy')-propyll - 5 - (4 - nitrophenyl) - 5 - phenylhvdantoin in 200"mfEisessig und 0,6 g Pd'C (10%) wurden in einer Paar-Schüttelvorrichtung reduziert. Die theoretische Menge Wasserstoff wurde aufgenommen. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Das Konzentrat in wäßrigem Methanol wurde mit NH₄OH alkalisch gemacht. Der Feststoff wurde aus wäßrigem Dimethylformamid'Methanol und zweimal aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 10.5 ε (64%); Fp. 215 217 C.

Analyse für C₂₉H₃₂N₄O₂:

Berechnet ... C 74.33, H 6.88. N 11.96: gefunden .... C 7425. H 7.05. N 11.73.

Beispiel 11

3-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-5.5-di-(4-tolyl)hydantoin (TR 3163)

6 g (0.02 Mol) 5,5-Di-(4-tolyl)hydantoin wurden zu einer Lösung von 0.04 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 5,5 e 10,02 Mol) 1 -(3-Chlorr'ropyl)-4-hydroxy-4-phenyfpiperidin · HCl zugegeben und das Gemisch 5 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 6 s (56.5%); Fp. 181-182 C.

5,7 g (0,011 Mol) der freien Base waiiden nut HCl

in 2-Propanol/Äthyläcetat in das Hydröchlond umgc wandelt und umkristallisiert aus 2-Propanol/Metha

nol/Äthylacetat. Ausbeute: 4,1 a (67,2°Λ ), Fp 230 bis"

231 C(Zers.). * "

Analyse für C₃₁H₃₅N₃O₃ · HCl:

Berechnet ... C 69.72, H 6.80, N 7,87 gefunden .... C 69,67. H 6.77, N 7,58.

Pharmakologische Vcrgleichsversuche 1 Antiarrhythmische Aktivität

Die antiarrh)thmische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit derjenigen von Diphenylhydantoin (I) verglichen.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden Gruppen von 5 Mäusen in unterschiedlichen Dosen intrapentoneal verabreicht. 10 Minuten nach der Verabreichung einer bestimmten Dosis der Verbindung wurde eine Maus in ein zugedecktes 300-ml-Becherglas gegeben, in dem sich ein mit 20 ml Chloroform getränkter Wattebausch befand. Die Tiere wurden genau beobachtet und sofort nach dem Atemstillstand aus dem Bccherglas entfernt. Das Herz wurde schnell freigelegt, durch einen Schnitt durch die Bauchdecke, das Diaphragma, den Thorax und das Perkardium, um die Kammergeschwindigkeit und den Rhythmus visuell zu beobachten. Die Herzkammerkontraktionen wurden 30 Sekunden lang gezählt. Nach dem von Lawson (J. Pharmacol. Exp. Therap.. Bd. 160, S. 22 [1968]) angegebenen Verfahren wurden Tiere mit einer Kammergeschwindigkeit, die nicht über 100 Kontraktionen während einer 30 Sekunden langen Beob-

achtungszeit hinausging, als geschützt angesehen. Die mit jeder Dosis erhaltenen Ergebnisse wurden verwendet, um die mittlere wirksame Dosis (ED₅₀) nach dem Verfahren von Li tch field und WiI-c ο χ ο η (J. Pharmacol. Exp. Therap.. Bd. 96. S. 99 bis

4c 113 [1949]) zu berechnen. Todesfälle, die nach der Verabreichung jeder Dosis eintraten, jedoch bevor das Tier dem Chloroform ausgesetzt wurde, wurden notiert, um die minimale letale FJosis Tür jede Verbindung zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A

angegeben.

In Tabelle A sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die oben und in den Beispielen erwähnten arabischen Ziffern gekennzeichnet. Die römische Ziffer bezieht sich auf die oben angegebene Vergleichs-

verbindung.

Analyse für C₃₁H₃₅N₃O₃:
Berechnet ... C 74.83.
sefunden .... C 75.22.

Tabelle A

Verbindung
55

1 (MA 1586)
2(MA 1598)
3 (TR 2916)

5 (TR 2986)

6 (TR 2987)

(mg/kg)

16,4(8—35)
13.5(7-26)
5.8(3—11)
34,0(18—63)
33.5 (22-52)

MLD (mg kg)

> 160

320 31

>178 >100

MLDZED₅₀

>9.77

23,71

5,35

>5,24

>2.98

H 7,09. N 8.44: H 7.29. N S.4_. ED₅₀ (95% CL) ist die rmulere wirksame Dosis in ms/ks. intrapcntoneal; 93% CL gibt die Zuverlässickeitssrenze in'maig an. £nn cr\ nunimale letale Dosis in mg/kc intraperitoneal. ,,^u ^SO ist der therapeutische Index, der mit der minimalen letalen Dosjs berechnet wurde.

Fortsetzung

Verbindung

7 (TR 2993)

8 (TR 3001)

9 (TR 3012)
10(TR 3021)
11 (TR 3163)

DPH(I)

ED₅₀ (95% CL) MLD

■fmg/kg) (mg/kg)

19,5(11—35) > 100

■4,5(2—12) > 100

10,5(5—21) ..' > 100

3.4(2 7) > 100

24,0(11 56) > 100

394,0(296 529) 1000

MLD/ED»

>5,13
> 22,20

>9,52
>29.40

>4,17
2,54

ED₅₀IgS⁰Z₀ CL) ist die mittlere wirksame Dosis in mgkg. intraperitoneal: 95% CL gibt die Zuvcrlässigkeilsgrcnze in mg'kg an. MLD ist die minimale letale Dosis in mg'kg inlraperitoncal. MLD ED₅₀ ist der therapeutische Index, der mit der minimalen letalen Dosis berechnet wurde.

2. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindüngen auf die refraktorisclie Periode im Vorhof wurde untersucht und mit derjenigen von Diphenylhydantoin nach dem Verfahren von Dawes (Brit. J. Pharmacol., Bd. 1, S. 90 [1946]) verglichen.

Der Vorhof von Meerschweinchen, der sich in einer isolierten Organkammer befand, wurde elektrisch mit zunehmenden Frequenzen stimuliert, während die daraus folgenden mechanischen Kontraktionen aufgezeichnet wurden. Der minimale Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Stimuli, der erforderlich war, um eine mechanische Reaktion hervorzurufen, wurde vor und nach der Inkubation mit unterschiedlichen Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung bestimmt. Der so bestimmte minimale Intervall ist ein indirektes Maß für die refraktorische Periode des Gewebes, und eine Verlängerung dieses Intervalls zeigt eine erhöhte refraktorische Periode an. Aus der Zunahme der minimalen beobachtenden Intervalle mit jeder Konzentration wurde für jede Verbindung diejenige Menge bestimmt, die erforderlich ist, um den Intervall um 50% gegenüber dem Vergleichswert zu erhöhen (ED₅₀). Wie aus Tabelle B hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen (wieder durch die arabischen Ziffern der Beispiele charakterisiert) wirksamer zur Verlängerung der refraktorischen Periode des Vorhofs (und führen damit zu einer geringeren Herzdepression) als die Stammverbindung Diplienylhydantoin (bezeichnet als DPH).

Tabelle B

Verbindung

EC₅₀, ag/ml

1 (MA 1586)	4,4
2 (MA 1598)	1,1
3 (TR 2916)	>10,0
5 (TR 2986)	6,4
6 (TR 2987)	4,0
7 (TR 2993)	4,8
8 (TR 3001)	>10,0
9 (TR 3012)	8,3
10 (TR 3021)	3,7
11 (TR 3163)	1,9
DPH(I)	20,0

Claims

Patentanspruch:

In 3-Stellung basisch substituierte Diphenylhydantoine der allgemeinen Formel V

N-(CH₂)₃—R³

in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R² ein Wasserstoff- oder Bromatom, eine Methyi-, Methoxy-. Amino- oder Nitrogruppe und R³ eine 4-Phenyl-1-piperidyl-, ^Hydroxy^-phenyl-l-piperidyl- oder 4-Phenyl-1 -piperazinylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze.