DE2432322A1 - Neues pyridinderivat und seine additionssalze, herstellungsverfahren dafuer sowie pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neues pyridinderivat und seine additionssalze, herstellungsverfahren dafuer sowie pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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- C07D213/30—Oxygen atoms
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Description
Patentanwälte
Dlpl.-ln-. Γ. ": '.'.'.TZ sen.
Dipi-V . ·. L.A..1P.-'.:CHT
• M α η oh θ η 22, SUinedorfetr. 10 L^ O LO Ci.
501-22.876Ρ 5. 7.
ROUSSEL-UCLAF, Paris (Prankreich)
Neues Pyridinderivat und seine Additionssalze, Herstellungsverfahren dafür sowie pharmazeutische
Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft den 6-(N-Methyl-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylester
der 2-(p-Chlorphenoxy-2,2-dimethylessigsäure
(2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylacetat
des [6'-(N-Methylaminocarbonyloxymethyl)-2'-pyridyl]-methyls)
sowie seine Additionssalze mit organischen oder Mineralsäuren.
Beispiele für derartige Additionssalze sind etwa die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure,
Alkylsulfonsäuren und Cyclohexylsulfaminsäure erhaltenen Salze.
5O1-(1598-D)-Wa/SF-E
A09885/U02
Besonders bevorzugt ist das Chlorhydrat des 6-l.N-Methylaminocarbonyloxymethyl]
-pyrid-2-yl-methylesters der 2-(p-Chlorphenoxy)-2j2-dimethy!essigsäure
(Chlorhydrat des 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylacetats
des £6'-(N-Methylaminocarbonyloxymethyl)-2f-pyridyl^]-methyls).
Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für den 6-(N-Methyl-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-ylmethylester
der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure (2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylacetat des Q6'-(N-methylamino-carbonyloxymethyl)-2'-pyridylJ
-methyls) und seiner Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, bei dem man das Chlorid der p-Chlorphenoxyisobuttersäure
mit 2,6-Dimethylol-pyridin (2,6-Pyridin-bis-methanol)
umsetzt, den erhaltenen 6-Hydroxymethyl-pyrid-2-yl-methylester der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure (2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylacetat
des £6'-(Hydroxymethyl)-2'-pyridyl
1 -methyls)mit Methylisocyanat reagieren läßt und den erhaltenen 6-(N-Methy1-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-ylmethylester
der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure (2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylacetat des £6'-(N-Methylaminocarbony
loxymethyl)-2'-pyridyl ] -methyls) gegebenenfalls
zur Herstellung des Salzes mit einer organischen Säure oder einer Mineralsäure umsetzt.
Eine bevorzugte Durchführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens ist folgende:
- Die Kondensationsreaktion des Chlorids der p-Chlorphenoxyisobuttersäure
mit 2,6-Dimethylol-pyridin wird
409885/U02
in einem wasserfreien oder wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton oder Äthanol
durchgeführt;
- die Additionsreaktion des 6-Hydroxymethyl-pyrid-2-ylmethylesters
der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure mit Methylisocyanat wird in einem Äther wie beispielsweise
Äthyläther oder Tetrahydrofuran vorgenommen;
- die Additionsreaktion des 6-(N-Methyl-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylesters
der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure
mit organischen oder Mineralsäuren wird in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise
Äthyläther, Äthanol oder Aceton durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Produkte zeichnen sich durch sehr
interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere durch eine bemerkenswerte Hypolipämieaktivität und eine sehr
starke Antibradykininaktivität aus. Aufgrund dieser Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Produkte als therapeutische
Medikamente verwendet werden.
Diese Medikamente gestatten insbesondere eine Regulation des Lipidmetabolismus und erlauben die Koagulationsfaktoren
im Verlauf von Hyperlipidämien zu normalisieren und die Atherosklerose, Atheromatose, die chronische Veneninsuffizienz
oder die Arterienhypertension zu bekämpfen.
Die erfindungsgemäßen Produkte können auf oralem, rektalem oder transkutanem Weg verabreicht und in Form von Tabletten,
Kapseln, Oblatenkapseln, Emulsionen sowie als Sirupe, Lösungen, Zäpfchen und injizierbare Suspensionen hergestellt werden.
A09885/U02
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen,
die die erfindungsgemäßen Produkte als wirksamen Bestandteil enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen
können durch die in der pharmazeutischen Industrie üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die Dosierung richtet sich nach dem Patienten, dem Verabreichungsweg und der zu behandelnden Krankheit und
kann beispielsweise bei Erwachsenen und bei oraler Verabreichung 1 - 5 g pro Tag betragen.
Die Erfindung wird im folgenden durch Beispiele erläutert, die nur der Erklärung, nicht der Abgrenzung dienen.
Beispiel I: Chlorhydrat des a-CN-Methyl-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylesters von 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethy!essigsäure
Stufe A: 6-Hydroxymethyl-pyrid-2-yl-methylester von
2- (p-Chlorpheno'xy) -2
1
2-dimethy !essigsäure
In 2 1 Aceton werden unter Rühren 17 g 2,6-Dimethylolpyridin
eingebracht. Nan fügt unter Rühren bei -3°C 31,2 g p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid hinzu. Das Reaktionsgemisch
wird 2k Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das
Aceton wird unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand mit 50 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und
250 ml Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird
A09885/U02
gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird chromatographiert.
Nach Einengen der verschiedenen Fraktionen werden 18 g 6-Hydroxymethylpyrid-2-yl-methylester
der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethy!essigsäure erhalten.
Stufe B; Chlorhydrat des 6-(N-Methyl-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylesters von 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethy!essigsäure
10,8 g 6-Hydroxymethyl-pyrid-2-yl-methylester der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure
werden unter Rühren in 300 ml absoluten Äther eingebracht. Danach werden 5,7 g
Methylisocyanat hinzugefügt. Man rührt über Nacht und fügt
nochmals 5,7 g Methylisocyanat hinzu. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend 7 Stunden am Rückfluß gehalten. Darauf
wird der Äther und überschüssiges Methylisocyanat unter reduziertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und 6 η äthanolische HCl bis zum Auftreten einer sauren Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei etwa -5 C kQ h lang stehengelassen. Darauf wird das gebildete Produkt abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Man
erhält 13 g Chlorhydrat des 6-(N-Methyl-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylesters der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure* Schmelzpunkt 110°C.
Methylisocyanat hinzugefügt. Man rührt über Nacht und fügt
nochmals 5,7 g Methylisocyanat hinzu. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend 7 Stunden am Rückfluß gehalten. Darauf
wird der Äther und überschüssiges Methylisocyanat unter reduziertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und 6 η äthanolische HCl bis zum Auftreten einer sauren Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei etwa -5 C kQ h lang stehengelassen. Darauf wird das gebildete Produkt abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Man
erhält 13 g Chlorhydrat des 6-(N-Methyl-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylesters der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure* Schmelzpunkt 110°C.
Beispiel II: 6-(N-Methy1-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylester der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethy!essigsäure
40 9 8 85/U02
Man gibt unter Rühren k g des im Beispiel I erhaltenen
Chlorhydrats zu einer Mischung von 8 ml Dichloräthan und 8 ml Wasser. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und mit Aktivkohle behandelt; darauf wird das Lösungsmittel abgezogen. Das erhaltene Produkt wird aus
Isopropylather kristallisiert. Man erhält 3,3 g 6-(N-Methylamino-carbonyloxymethyl-pyrid-2-yl-methylester
der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure. Schmelzpunkt 460C.
Beispiel III: Pharmazeutische Zusammensetzung: Tablette mit 1 g Wirkstoff:
Chlorhydrat des 6-(N-Methy1-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylesters
der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure 1 g
Excipientien: Talk, Magnesiumstearat, Getreidestärke
1 g
Pharmakologische Untersuchung des Chlorhydrats des 6-(N-Methylaminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylesters der 2-(p-Chlorphenoxy)-2t2-dimethylessigsäure (Produkt A) und des 6-(N-Methylaminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylesters der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure (Produkt B):
1) Ermittlung der akuten Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an Gruppen zu 10 Mäusen mit
409885/1402
2412322
einem Gewicht von 19 bis 23 g ermittelt. Die Produkte A und B wurden in Sesamöl mit steigender Dosierung intraperitoneal
verabreicht. Die mittlere letale Dosis, DL^0, wurde nach
dem Verfahren von LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96,, S. 133) bestimmt, wobei die Mortalität nach
einer Woche Beobachtung ermittelt wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse sind folgende:
Produkt A: IO98 < DL50 mg/kg
< 1281 (Dosis auf die Base bezogen); Produkt B: 915
< DL50 mg/kg < IO98.
2) Ermittlung der Antibradykininaktivität:
Die Antibradykininaktivität wurde am Krummdarm von Meerschweinchen
in vitro ermittelt.
Technik: Man trennt die organischen Teile ab und bringt sie in ein Gefäß mit Tyrode-Lösung von ungefähr 37°C.
Das Produkt A in alkoholischer Lösung wird mit dem Organ in Konzentrationen von 0,1 - 10 V^/ml Gefäßinhalt zusammengebracht.
Darauf fügt man Bradykinin in einer Konzentration von
—9
5 · 10 g/ml Gefäßvolumen hinzu und mißt die mit Bradykinin allein und mit Bradykinin nach Zugabe des Produktes erhaltenen Kontraktionen.
5 · 10 g/ml Gefäßvolumen hinzu und mißt die mit Bradykinin allein und mit Bradykinin nach Zugabe des Produktes erhaltenen Kontraktionen.
Die Ergebnisse sind in % Verminderung der Bradykininwirkung
angegeben.
409885/U02
Kontraktion nach Bradykinin
Kontraktion nach A ___
Produkt
+ Bradykinin*
χ 100
Kontraktion nach Bradykinin
| Produkt A |
ο, | ■ | 1 | Dosis | 10 | r/mi |
| 0 | 1 X" /ml | 96 | ||||
| 12 | ||||||
Die Dosis, die zu einer 50%igen Verringerung der Bradykininwirkung
führt (DA50), beträgt 5 .y"/ml Gefäßinhalt.
Produkt A zeigt demnach eine sehr starke Antibradykininaktivität.
3) Bestimmung der Hypolipamieaktivität:
a) Versuch an normalen Tieren:
Es wurde folgende Technik angewandt:
Produkt A wird Ratten vom Stamm SPRAGUE DAWLEY oral an
40 9 8 85/U02
5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Einen Tag vor der
Tötung werden die Tiere nüchtern gehalten. Man tötet die Tiere am fünften Tag und bestimmt den Cholesteringehalt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind als Unterschied des Serum-Cholesteringehalts der behandelten und der Kontrolltiere angegeben;
für verschiedene Dosen an Produkt A ergab sich:
| Geprüftes Produkt | Dosis | Änderung des Choleste- ringehalts- im Serum |
| Produkt A | 100 mg/kg 200 mg/kg |
-15 % -19 % |
b) Versuch bei Tieren mit Hyperlipämie: Es wurde folgende Technik angewandt:
Produkt A wird Ratten vom Stamm SPRAGUE DAWLEY verabreicht,
die am zweiten Tag durch intraperitoneale Injektion von p-Isooctylpolyoxyäthylenphenol-Polymer in einer Menge von
1IOO mg/kg hyperlipämisch gemacht wurden.
Produkt A wird oral während 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht (Tage 1, 2 und 3). Einen Tag vor der Tötung (Tag 3)
werden die Tiere nüchtern gehalten und der Cholesteringehalt am vierten Tag bestimmt.
409885/U02
Die Ergebnisse sind für verschiedene verabreichte Dosen
an Produkt A als Unterschied des Cholesteringehalts im Serum der behandelten Tiere und derjenigen Tiere, denen lediglich
p-Isooctylpolyoxyäthylenphenol-Polymer gegeben worden war,
angegeben.
| Dosis | Änderung des Gehalts an Cholesterin im Serum |
|
| Produkt A | 100 mg/kg 200 mg/kg |
' -18 % -25 % |
Produkt A zeigt demnach eine sehr interessante Hypolipämieaktivität.
409885/U02
Claims (4)
1. 6-(N-Methyl-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylester
der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure und seine Additionssalze mit einer organischen Säure oder einer Mineralsäure.
2. Chlorhydrat des ö-CN-Methyl-aminocarbonyloxy-methylJ-pyrid-2-yl-methylestersder
2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure.
3. Herstellungsverfahren für die Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man
p-Chlorphenoxy-isobuttersäurechlorid mit 2,6-Dimethylol-pyridin
umsetzt, den erhaltenen 6-(Hydroxymethyl)-pyrid-2-ylmethylester der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure mit
Methylisocyanat umsetzt und den erhaltenen 6-(N-Methyl-aminocarbonyloxymethyl)-pyrid-2-yl-methylester
der 2-(p-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylessigsäure gegebenenfalls zur Herstellung des Salzes
mit einer organischen Säure oder einer Mineralsäure umsetzt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 enthalten.
409885/U02
Applications Claiming Priority (1)
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| FR7324737A FR2244511B1 (de) | 1973-07-05 | 1973-07-05 |
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| DE2432322A Pending DE2432322A1 (de) | 1973-07-05 | 1974-07-05 | Neues pyridinderivat und seine additionssalze, herstellungsverfahren dafuer sowie pharmazeutische zusammensetzungen |
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