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DE2621535A1 - Phenyl-piperidinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Phenyl-piperidinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number
DE2621535A1
DE2621535A1 DE19762621535 DE2621535A DE2621535A1 DE 2621535 A1 DE2621535 A1 DE 2621535A1 DE 19762621535 DE19762621535 DE 19762621535 DE 2621535 A DE2621535 A DE 2621535A DE 2621535 A1 DE2621535 A1 DE 2621535A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
derivative
piperidine
acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762621535
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Dr Dumont
Jacques Guillaume
Lucien Dr Nedelec
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2621535A1 publication Critical patent/DE2621535A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
262Ί535
PA Dr. Zumstein et al, 8 München 2, Bräuhausstraße 4
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUMAUSSTRASSE 4
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979
97/N
Cas 1681 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Phenyl-piperidinderivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Phenyl-piperidinderivate der allgemeinen Formel I
X-O
X-O
worin X ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
In der allgemeinen Formel I und im folgenden kann der Ausdruck Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise
609848/1028
einen Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, n-Valeryl- oder Pivaloylrest darstellen.
Die Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren können beispielsweise die mit Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure,und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulf onsäure, gebildeten sein.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere genannt die Derivate der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, in welcher Formel X ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest darstellt.
Unter diesen letztgenannten Verbindungen seien insbesondere genannt:
Das 3-(3',4f-Dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid und das Oxalat des 3-(3',4'-Diacetoxyphenyl)-piperidins.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I sowie deren Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Brombenzolderivat der Formel II
mit Magnesium in Gegenwart eines wasserfreien Äthers umsetzt, um das Magnesiumderivat der Formel III
609848/1028
Mg-Br
JII
zu erhalten, dieses letztere mit N-Benzylpiperidon der Formel IV
CH.
IV
umsetzt, um ein Derivat der Formel V
zu erhalten, dieses letztere mit Hilfe einer starken Säure dehydratisiert, um eine Verbindung der Formel VI
.· 609848/1028
zu erhalten, worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung des Piperidins darstellt, und daß man
a) entweder die Verbindung der Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und eines Alkanols von niedrigem Molekulargewxcht reduziert, um eine Verbindung der Formel VII
1VII
zu erhalten, anschließend diese letztere der Einwirkung von Bromwasserstoffsäure unterwirft, um das Phenyl-piperidinderivat der Formel I.
in Form des Hydrobromids zu erhalten, das genannte Derivat der Formel I. in Form des Hydrobromids isoliert oder es alkalisch macht, um die entsprechende Base zu erhalten, und diese letztere gegebenenfalls in die Salzform überführt,
b) oder die Verbindung der Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und in Gegenwart eines Alkylacetats reduziert, um eine Verbindung der Formel VIII
609848/1028
zu erhalten, welche man der Einwirkung der Bromwasserstoffsäure unterwirft, um eine Verbindung der Formel IX
in Form des Hydrobromids zu erhalten, es alkalisch macht, um die entsprechende Base zu erhalten, und gewünschtenfalls in die Salzform überführt, anschließend die erhaltene Verbindung der Formel IX in Form der Base oder in Form des Salzes mit einem Veresterungsmittel der Formel (X')20 oder HaI-X1, worin X1 einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellen, umsetzt, um eine Verbindung der Formel X
X'-O
xf-o
848/1028
zu erhalten, worin X' die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in die Salzform überführt, anschließend die genannte Verbindung der Formel X in Form des Salzes mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht reduziert, um das Phenyl-piperidinderivat der Formel ΣΒ
Xf-0
X'-O
in Form des Salzes zu erhalten, gegebenenfalls alkalisch macht, um die entsprechende Base zu erhalten, und gegebenenfalls diese letztere in die Salzform überführt.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Reaktion des Derivats der Formel II mit Magnesium in Gegenwart eines organischen wasserfreien Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Äther, durchführt,
b) die Reaktion des Magnesiumderivats der Formel III mit dem N-Benzyl-piperidon der Formel IV in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Äther, durchführt,
c) die Dehydratation des Derivats der Formel V mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei der Temperatur des Siedepunktes der Reaktionsmischung durchführt,
d) die Reduktion der Verbindung der Formel VI zur Verbindung der Formel VII mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Pail adxurahydroxyd, in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie
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Methanol, Äthanol oder Propanol, durchführt,
e) die Reduktion der Verbindung der Formel VI zur Verbindung
der Formel VIII mit Hilfe von Wasserstoff, in Gegenwart
eines Katalysators, wie Palladium oder Palladiumhydroxyd,
in Gegenwart eines Alkylacetats, wie Äthylacetat, durchführt und
f) die Reduktion der Verbindung der Formel X zum Phenylpiperidinderivat der Formel In mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Palladiumhydroxyd, in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, durchführt.
Die Derivate der Formel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann mit Vorteil die Additionssalze der Derivate der Formel I dadurch erhalten, daß man in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eine Mineralsäure oder organische, Säure mit
dem genannten Derivat umsetzt. Das Hydrobromid der Verbindung der Formel I. kann vorteilhafterweise hergestellt werden, ohne die entsprechende Base zu isolieren.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Variante des Verfahrens zur Herstellung des Derivats der Formel I. sowie seiner Salze, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Brombenzolderivat der Formel XI
mit Magnesium in einem wasserfreien Äther umsetzt, um das Magnesiumderivat der Formel XII
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Mg-Br
zu erhalten, dieses letztere-mit N-Benzyl-piperidon der FormellV
CH.
IV
umsetzt, um das Derivat der Formel XIII
XIII
zu erhalten, dieses letztere mit Hilfe einer starken Säure dehydratisiert, um eine Verbindung der Formel XIV
XIV
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zu erhalten, worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung in 2,3— oder 3,4—Stellung des Piperidins darstellt, und man die genannte Verbindung der Formel XIV mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem Alkanol mit niedrigem Molekulargewicht reduziert, um eine Verbindung der Formel I. zu erhalten, die man isoliert und gewünschtenfalls in die Salzform überführt.
Gemäß bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen ist diese Verfahrensvariante zur Herstellung der Derivate der Formel I. dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Reaktion des Derivats der Formel XI mit Magnesium in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Äther, durchführt,
b) die Reaktion des Magnesiumderivats der Formel XII mit N-Benzyl—piperidon der Formel IV in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Äther, durchführt,
c) die Dehydratation der Derivats der Formel XIII mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchführt und
d) die Reduktion der Verbindung der Formel XIV mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Palladiumhydroxyd, in einem Alkanol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, durchführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere bemerkenswerte dopaminerge Eigenschaften auf, wovon mit Vorteil bei der" Behandlung von neurologischen Syndromen extrapyramidalen Ursprungs Gebrauch gemacht werden kann. Bestimmte Verbindungen, und insbesondere 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl^piperidin und seine Salze, besitzen im übrigen interessante hypotensive Eigenschaften.
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Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfindungsgemäßen Phenyl-piperidinderivate der Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
Unter diesen Arzneimitteln seien insbesondere genannt die Phenyl-piperidinderivate der Formel I, worin X ein Wasserstoff atom oder einen Acetylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen bzw. annehmbaren Säuren.
Unter diesen letztgenannten Arzneimitteln seien insbesondere genannt:
das 3-(3 ' ,4'-Dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid und das 3-(3',4'-Diacetoxyphenyl)-piperidin-oxalat.
Diese Arzneimittel finden Anwendung beispielsweise bei der Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit, bei der Behandlung von post-encephalitischen Parkinson'sehen Syndromen und von Parkinson'sehen Syndromen arterioskierotischen Ursprungs und toxizitätsbedingt. .
Diejenigen, die hypotensive Eigenschaften aufweisen, können im übrigen bei der Behandlung der Hypertension eingesetzt werden.
Die übliche Dosis, die je nach der verwenden Verbindung, dem Patentienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise beim Menschen, oral verabreicht, 10 mg bis 1 g pro Tag betragen,
Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein Derivat der Formel I oder mindestens eines der Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die Derivate der Formel I und deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet sein, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt oder parenteral bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den pharmazeutischen Formen vorliegen, die in der Humanmedizin üblicherweise verwendet werden, wie beispielsweise die einfachen oder dragierten Tabletten, die Gelkügelchen, die Kapseln, die Granulate, die Suppositorien, die injizierbaren Lösungen, die nach den üblichen Verfahren hergestellt werden. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kann bzw. können mit den üblicherweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten versetzt sein, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder die Konservierungsmittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als neue industrielle Verbindungen, die insbesondere für die Herstellung der Verbindungen der Formel I wertvoll sind, die folgenden Verbindungen herzustellen:
Die Verbindungen der Formel
Y-O
Y-O
worin Y einen Methyl- oder Benzylrest darstellt, die Verbindungen der Formel
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Y-O Y-O
worin Y einen Methyl- oder Benzylrest darstellt und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung des Piperidins darstellt, und die Verbindung der Formel
CH,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1
3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid
Stufe A: N-Benzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypiperidin
a) Herstellung der Maqnesiumverbindunq von l-Brom-3,4-dimethoxybenzol
Man führt 8,25 g Magnesium in 40 cm Tetrahydrofuran ein, gibt einige Tropfen einer Lösung von 75 g l-Brom-3,4-dirneth-
3
oxybenzol in 110 cm Tetrahydrofuran und einen Jodkristall hinzu, erhitzt dann die Mischung leicht und gibt den Rest der Lösung des Bromderivats hinzu, während unter Rückfluß gehalten wird. Es wird eine weitere Stunde unter Rückfluß
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- 13 erhitzt, und anschließend läßt man bei 20 C stehen.
b) Kondensation
Man gibt langsam unter Kühlung 20 g N-Benzyl-3-piperidon in
3 3
100 cm Tetrahydrofuran zu 150 cm der vorstehend hergestellten Lösung der Magnesiumverbindung. Man rührt 1 Stunde bei 20°C, dann 2 Stunden bei 50 C, kühlt ab und gibt langsam 250 cm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu. Man extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht alkalisch, extrahiert mit Soda, extrahiert anschließend erneut mit Äthylacetat. Man trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert das Rohprodukt über Siliciumdioxyd unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Mischung (85/lo/5) und erhält 27,8 g des gewünschten Produkts»
Stufe B: N-Benzyl-3- (3 ', 4 '-dimethoxyphenyl )-l, 2,5,6- (und 1,4.5.6)-tetrahydropyridin
Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß eine Mischung aus 2 g N-Benzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypiperidin und 20 cm 2n-Chlorwasserstoffsäure, gießt auf Eis, macht mit Soda alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 1,76 g des gewünschten Produkts in Form einer Mischung der ^J J - und /^ » -Isomeren, die man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd mit einer Cyclohexan/ Chloroform/Triäthylamin-Mischung (85/l0/5) trennen kann. Man erhält 0,66 g des ^ * -Isomeren und 0,92 g des ^ » -Isomeren.
Stufe C: 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-piperidin-hydrochlorid
3 Man gibt 900 mg Aktivkohle mit 10 % Palladium zu 36 cm Äthanol und setzt unter eine Wasserstoffatmosphäre. Man führt anschlie ßend 1,8 g der in Stufe B erhaltenen Mischung der & und
l\ * -Isomeren ein und führt die Hydrierung bis zu Beendigung der Absorption fort. Man filtriert den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel.
60984B/1028
Das erhaltene Rohprodukt wird in Äthylacetat gelöst. Man säuert durch Zugabe einer gesättigten Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthylacetat an, saugt das erhaltene Produkt ab und erhält 1,2 g des gewünschten Produkts. F = 216°C.
Analyse: C13H20ClNO2
Berechnet: C 60,57 H 7,82 Cl 13,76 N 5,43 % Gefunden: 60,5 7,9 "13,6 5,5 %
Stufe D: 3-(3',4 *-Dihydroxypheny1)-piperidin-hydrobromid
Man erhitzt während 1 Stunde eine Lösung von 5 g des in Stufe C erhaltenen Hydrochlorids in 25 cm einer 66%-igen Bromwasser stoff säure auf 115 C. Man entfernt anschließend die Bromwasserstoffsäure unter vermindertem Druck, teigt den Rückstand in Äthylacetat an und kristallisiert dann aus Äthanol um. Man erhält 3,85 g des gewünschten Produkts. F = 224°C.
Analyse: C11H16BrNO2
Berechnet: C 48,19 H 5,88 Br 29,15 N 5,11 % Gefunden: 47,9 6,1 28,9 5,0 %
Beispiel 2
3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid
Stufe A: 3-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-3-hydroxy-N-benzylpiperidin
a) Herstellung der Maqnesiumverbindunq von l-Brom-3,4-dibenzyloxybenzol . i--
Indem man nach dem in J.Org.Chem. 33_ (5), 1968, S. 1760 beschriebenen Verfahren arbeitet, mischt man 535 mg Magnesium und einige Jodkristalle, erhitzt die Mischung, um das Jod zu sublimieren, kühlt dann ab, gibt 10 cm Tetrahydrofuran, einige Tropfen einer Lösung von 7,6 g l-Brom-3,4-dibenzyl-
3
oxybenzol in 10 cm Tetrahydrofuran und dann einige Tropfen vorab hergestellten Methylmagnesiumjodids hinzu und fügt langsam den- Rest der Lösung von 1-Brom—3,4-dibenzyloxybenzol hinzu, während unter Rückfluß gehalten wird. Es wird 2 weitere Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf
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20°C abgekühlt. Man erhält eine Lösung der Magnesiumverbindung mit einem Titer von 0,65 molar.
b) Konden sation
Man gibt bei 20° C langsam eine Lösung von 0,85 g N-Benzyl-
3 3
3-piperidon in 10 cm Tetrahydrofuran zu 10 cm der vorstehend hergestellten Lösung der Magnesiumverbindung. Man rührt
3 20 Stunden, gibt anschließend langsam 20 cm Wasser hinzu, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat, trocknet das Piltrat und verdampft die Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Mischung (90/5/5) und erhält 1,43 g des gewünschten Prodikts vom F = 80°C.
Stufe B: N-Benzyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin
Man erhitzt eine Mischung aus 1,5 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 15 cm 2n-Chlorwasserstoffsäure 6 Stunden unter Rückfluß, läßt anschließend 15 Stunden stehen, kühlt ab, verdünnt mit Methylenchlorid, macht durch Zugabe von Soda alkalisch, dekantiert ab, trocknet den Extrakt und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Mischung (9θ/δ/5) und erhält 0,76 g des gewünschten Produkts.
Stufe C; 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid
Man löst 750 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts in 30 cm Äthanol, gibt 375 mg Aktivkohle mit 10 % Palladium hinzu und hydriert anschließend bis zur Beendigung der Absorption. Man filtriert den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel.
Das erhaltene Rohprodukt wird in Äthanol gelöst, man läßt abkühlen und leitet Bromwasserstoffsäure bis zur Sättigung ein. Man saugt das gebildete Salz ab, wäscht es mit Äthanol, trocknejb es und erhält 135 mg des gewünschten Produkts. F = 224°C.
, 609a48/1028
Beispiel 3
3-(3'^'-Diacetoxyphenyl)-piperidin-oxalat Stufe A: N-Benzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-piperidin
» - und ^\ '
Man löst 5 g der Mischung aus ^J » - und ^\ ' -Isomeren der Stufe B des Beispiels 1 in 200 cm Äthylacetat auf, gibt 2,5 g Akativkohle mit 10 % Palladium hinzu und hydriert bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge. Man filtriert den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert das erhaltene Produkt über Siliciumdioxyd unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Mischung (85/10/5) und erhält 2,7 g des gewünschten Produkts.
Stufe B: N-Benzyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin-oxalat
Man erhitzt eine Mischung aus 5,25 g des in Stufe A erhaltenen
3
Produkts in 53 cm einer 66%-igen Bromwasserstoffsäure 1 Stunde unter Rückfluß und destilliert anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, gibt Methylenchlorid hinzu, macht durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch, dekantiert ab, trocknet den Extrakt und verdampft das Lösungsmittel.
Man löst den Rückstand in 50 cm Isopropanol, gibt 1 g Oxalsäure, gelöst in 30 cm Isopropanol, hinzu, erhitzt am.Rückfluß und kühlt nach der Kristallisation ab, saugt ab und trocknet die Kristalle. Man erhält 4,9 g des gewünschten Produkts. P = 2O8°C.
Analyse: C19H224
Berechnet: C 69,49 H 6,75 N 4,27 %
Gefunden: 69,4 6,6 4,1 %
Stufe C: N-Benzyl-3-(3',4'-diacetoxyphenyl)-piperidin-oxalat
Man vermischt 9,8 gder in Stufe B erhaltenen Verbindung und
120 cm Essigsäureanhydrid, gibt 9,8 g wasserfreies Natriumacetat hinzu und rührt 3 Stunden bei 20 C. Man filtriert ab, wäscht das Filter mit Äthanol und destilliert unter verminder
609.848/1028
tem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Wasser und Äthylacetst auf, macht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch, dekantiert ab, trocknet den Extrakt und verdampft zur Trockne.
3
Man löst das Produkt in 50 cm Isopropanol, gibt eine Lösung
3
von 4 g Oxalsäure in 50 cm Isopropanol hinzu und erhitzt am Rückfluß. Nach der Auflösung .läßt man auf 20 C abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 13,5 g des gewünschten Produkts. F = 145°C.
Analyse: C24H27NOg
Berechnet: C 63,01 H 5,95 N 3,06 % Gefunden: 63,0 6,0 3,0 %
Stufe D: 3-(3',4'-Diacetoxyphenyl)-piperidin-oxalat
3 Man löst 10 g des in Stufe C erhaltenen Produkts in 600 cm Äthanol auf, gibt 5 g Aktivkohle mit 10 % Palladium hinzu und hydriert bis zur Beendigung der Absorption. Man filtriert ab, destilliert das Lösungsmittel und löst den Rückstand erneut in Äthanol auf. Man läßt abkühlen, saugt die gebildeten Kristalle ab und konzentriert die Mutterlaugen, indem man nach und nach Äthanol zugibt und das Volumen auf 50 cm verringert. Man kühlt ab, saugt die Kristalle ab und trocknet sie.. Man erhält 3,25 g des gewünschten Produkts. P = 160°C.
Analyse: C17H21NOg
Berechnet: C 55,58 H 5,76 N 3,81 % Gefunden: 55,5 6,0 3,8 %
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Beispiel 4
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
3-(3f,4'-DihydroxyphenyD-piperidin-hydrobromid ......... 50 mg
Excipient quantum satis für eine fertige Tablette von .;.15O mg (Excipient: Lactose, Talkum,'Stärke, Magnesiumstearat)
Beispiel 5
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
3-(3· ^'-Diacetoxy-phenyD-piperidin-oxalat 50 mg
Excipient quantum satis für eine fertige Tablette von ...150 mg (Excipient: Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiurastearat)
Pharmakologische Untersuchung
1) Antagonismus gegenüber der Reserpin—Starrheit
Der Antagonismus der Verbindungen gegenüber der Reserpin-Starrheit (I. Jurna, Arch.Pharmak.Exp.Path., 260, 1968, 80-88) wird an der Ratte untersucht.
Der Test besteht darin, daß man mit Elektroden, die an den Muskeln der Vorderloge bzw- -zelle einer der Hinterpfoten des Tieres angebracht sind, das Elektromyogramm (E.M.G.) aufnimmt, welches durch eine Dorsiflexion des Fußes hervorgerufen wird.
Man verabreicht Reserpin intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg und dann 30 Minuten später, wenn die Hypertension des Muskels maximal ist, verabreicht man die zu untersuchende Verbindung auf gleichem Wege in einer Dosis von 2 mg/kg oder 5 mg/kg.
Die erhaltenen Elektromyogramme vor und nach der Behandlung werden hinsichtlich der Intensität und Dauer verglichen.
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Die am Elektromyogramm beobachtete Inhibierung stellt ein Maß dar für den Antagonismus der untersuchten Verbindung gegenüber der durch Reserpin hervorgerufenen Starrheit* Sie wird mit einer ansteigenden Anzahl von Zeichen + ausgedrückt, in Abhängigkeit von der in mg/kg ausgedrückten Dosis. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Verbi ndung en
der Beispiele		 Antagonismus gegenüber der Reserpin-
Starrheit in Abhängigkeit von der Dosis
1-2
3		 ++ 5 mg/kg
++ 2 mg/kg
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Beispiele 1-2 und 3 sehr wirksam sind.
2) Verhalten nach der einseitigen Läsion des Niqrostriatalbündels
An Tieren, die einer einseitigen elektrolytischen Läsion des Nigrostriatalbündels unterzogen wurden, haben die Substanzen mit dopaminerger Aktivität ein. Rotationsverhalten zur Läsionsseite zur Folge.
Die verwendeten Tiere sind männliche Ratten von etwa 250 g. Die Lösion erfolgt von der rechten Seite in Höhe des Striatums mit Hilfe eines anodischen Stroms von 2 mA während 30 Sekunden (N.E. Anden et coll., Acta Pharmacol.Toxico1., 24, 1966, 263-274),
Die untersuchten Verbindungen werden intraperitoneal verabreicht. Die behandelten Tiere, durchschnittlich 6, werden einzeln in ein Rotometer eingebracht, das es erlaubt, die Anzahl der Rotationen zu zählen, die jedes Tier in den beiden Richtungen durchführt. Jeder Versuch wird während mindestens' 1 1/2 Stunden durchgeführt.
Unter den angewandten Bedingungen hatten die Verbindungen der Beispiele 1 - 2 und 3 ab einer Dosis von 25 mg/kg ipsilaterale
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Rotationen zur Folge.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen eine wesentliche dopaminerge Aktivität aufweisen.
Bestimmung der hypotensiven Aktivität
Die hypotensive Aktivität wird an männlichen Ratten des Stammes SPRAGUE DAWLEY S.P.F. von etwa 300 g untersucht, die mit Nembutal (50 mg/kg intravenös verabreicht) anästhetisiert worden waren.
Die untersuchte Verbindung wird intravenös in die Halsvene verabreicht. Der arterielle Schlagaderdruck wird vor und nach der Verabreichung der untersuchten Verbindung gemessen.
Man bestimmt die Veränderung des arteriellen Drucks nach der Verabreichung der untersuchten Verbindung im Vergleich zum anfänglichen arteriellen Druck (die Veränderung wird in % ausgedrückt) sowie die notwendige Zeit, damit der Druck wieder den Anfangswert erreicht.
Unter den Versuchsbedingungen übt die Verbindung des Beispiels 1-2 eine Hypotension von 20 % während 30 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg aus.
Untersuchung der akuten Toxizität
Man bestimmt die Dosis letalis 50 (DL^0) der Verbindungen nach der intraperitonealen Verabreichung an der Maus. Die Mortalität sauswertung erfolgt 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindungen.
Die Dosis letalis 50 (DL50) der in den Beispielen 1-2 beschriebenen Verbindungen beträgt etwa 150 mg/kg und diejenige der in Beispiel 3 beschriebenen beträgt etwa 100 mg/kg.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    worin X ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren Additionssalze mit Mineralsäuren bzw. anorganischen Säuren oder organischen
    Säuren.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom oder einen
    Acetylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 3. 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid.
  4. 4. 3-(3·l4l-Diacetoxyphenyl)-piperidin-oxalat.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Brombenzolderivat der Formel II
    (ID
    mit Magnesium in einem wasserfreien Äther umsetzt, um das
    Magnesiumderivat der Formel III
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    g-Br
    (III)
    zu erhalten, dieses letztere mit N-Benzylpiperidon der Formel IV
    (IV)
    umsetzt, um das Derivat der Formel V
    zu erhalten, dieses letztere mit Hilfe einer starken Säure dehydratisiert, um eine Verbindung der Formel VI
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    zu erhalten, worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4—Stellung des Piperidins anzeigt, und daß man
    .a) entweder die Verbindung der Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart e ines Katalysators in einem Alkanol mit niedrigem Molekulargewicht reduziert, um eine Verbindung der Formel VII
    (VII)
    zu erhalten, anschließend diese letztere Verbindung der Einwirkung von Bromwasserstoffsäure unterwirft, um das Phenyl-piperidinderivat der Formel I.
    in Form des Hydrobromids zu erhalten, das genannte Derivat der Formel I. in Form des Hydrobromids isoliert oder alkalisch macht, um die entsprechende Base zu erhalten, und gegebenenfalls diese letztere in die Salzform überführt,
    b) oder die Verbindung der Formel VI mit Wasserstoff in Ge-. genwart eines Katalysators in einem Alkylacetat reduziert, um eine Verbindung der Formel VIII
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    (VIII)
    zu erhalten, die man der Einwirkung von Bromwasserstoffsäure unterwirft, um eine Verbindung der Formel IX
    CIL
    in Form des Hydrobromids zu erhalten, alkalisch macht, um die entsprechende Base herzustellen, und gewünschtenfalls in die Salzform überführt, anschließend die erhaltene Verbindung der Formel IX in Form der Base oder in Form des Salzes mit einem Veresterungsmittel der Formel (X')20 oder Hal-X·, worin X· einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellen, umsetzt, um eine Verbindung der Formel X
    X'-O
    X'-O
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    zu erhalten, worin X1 die vorstehende Bedeutung hat, anschließend die genannte Verbindung der Formel X in die Salzform überführt und in Form des Salzes mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem Alkanol von niedrigem Molekulargewicht reduziert, um des Phenylpiperidinderivat der Formel I„
    X'-O
    X'-O
    in Form des Salzes zu erhalten, gegebenenfalls alkalisch macht, um die entsprechende Base herzustellen, und ge— wünschtenfalls diese letztere in die Salzform überführt.
  6. 6. Abwandlung des Verfahrens gemäß Anspruch 5 zur Herstellung des Derivats der Formel I.
    sowie seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Brom benzolderivat der Formel XI
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    mit Magnesium in einem wasserfreien Äther umsetzt, um ein Magnesiumderivat der Formel XII
    Mg-Br
    (XII)
    zu erhalten, dieses letztere mit N-Benzylpiperidon der Forniel IV
    (IV)
    umsetzt, um das Derivat der Formel XIII
    (XIII)
    zu erhalten, dieses letztere mit einer starken Säure dehydratisiert, um die Verbindung der Formel XIV
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    zu erhalten, worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung des Piperidins anzeigt, und die genannte Verbindung der Formel XIV mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem Alkanol mit niedrigem Molekulargewicht reduziert, um die Verbindung der Formel I. zu erhalten, die man isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Phenyl—piperidinderivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Pheny!-piperidinderivate gemäß Anspruch 2 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen gemäß Patentanspruch 3 oder Patentanspruch 4 enthalten.
  10. 10. Verbindung der Formel
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    CH,
    Y-O
    Y-O
    worin Y einen Methyl- oder Benzylrest darstellt«
  11. 11. Verbindungen der Formel
    Y-O
    Y-O
    worin Y einen Methyl- oder Benzylrest darstellt und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung des Piperidins anzeigt.
  12. 12. Verbindung der Formel VIII
    (VIII)
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