DE2428294A1 - Mercaptomethylpyridine und derivate derselben - Google Patents
Mercaptomethylpyridine und derivate derselbenInfo
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Description
Mercaptomethylpyridine und Derivate derselben
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zum Behandeln von
rheumatoider Arthritis und damit verwandten Entzündungskrankheiten
mit Mercaptoalkylpyridinen, und sie "bezieht sich ferner
auf einige dieser Verbindungen, die neue Verbindungen
sind, und auf Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen· -.■■'■.--"'■'..■..■".. '
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln
von rheumatoider Arthritis mit Verbindungen der allgemeinen Formel „ .
C-SR
I
oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derselben, worin
R1 Wasserstoff, C.,-Alkyl oder Phenyl,
R2 Wasserstoff oder C1 --Alkyl,
. . - 1 40 988 2/1191
R (a) Wasserstoff, (b) -SO5H, (c) -PO5H2, (d) Amidino,
(e) N(C1 ,-Alkyl),"(f) CH2CH(MI2)COOH, (g) IthoxycarbonyΙΟ
■
methyl, (h) -C-E, worin E (1) Adamantyl, (2) C, g-Cycloalkyl,
(3) C1-5-AIkOXy, (4) C2_6-Alkyl, (5) N(C1-4-AIlEyI),
(6) Phenyl, (7) 2-Acetoxyphenyl, (8) 2-Hydroxy-4-(2,4-difluofphenyl)-phenyl,
(9) 3-Chlor-4-allyloxybenzyl, (1O) a-Methyl-4-isobutylbenzyl, (11) a-Kethyl-3-phenoxybenzyl,
(12) cc-Methyl-3-benzoylbenzyl, (13) 1-(6-Methoxynaphth-2-yl)-äthyl,
(14)· oc~Me thyl-3-fluor-4-phenylbenzyl,
(15) α-Methyl-(3-chlor-4-cyclohexylbenzyl), (16) 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenyl,
(17) 2-(2,3-Mmethylanilino)-phenyl,
(18) 2-(2,6-Dichlor~3-methylanilino)-phenyl,
(19) 2-(3-Trifluormethylanilino)-3-pyridyl, (20) 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-3-pyridyl,
(21) -NH2 bedeutet, oder
(i) einen Rest . . -
(i) einen Rest . . -
O. R
C-S-C-f M—R
I ^u/ x
R9 Φ
Δ (O) m »
O . S
(3) -CNHCH2CO2(C1-4-AIlCyI), (k) -C-G, worin & (1) G1-4-Alkoxy,
(2) -S(Alkalimetall) oder (3)
S-G—C- -ί Rx bedeutet,
4o-
Ji2 N
(0)m
(0)m
O O
(1) einen Rest -C-(L)n "-C-S-C-
Rp \ 2 (0)m
worin L (1) -(CH2)^5, (2) Phenylen oder (3)
- 2 -409882/1 1 91
"bedeutet, (τη) -S-R12, worin R12 (1) -C(CH5J2CH(UH2)COOH
(2). C1-5-AlSyI-,'. (3) C 2_ ^Alkenyl, (4) Phenyl-C^-Alkyl,
(5) Phenyl, (6) C2_5-Alkinyl, (7) 2 -C ar "boxy phenyl· oder
(8) einen Rest
"bedeutet,
GH2OH
-s-i1
R2 I . R2 4,
(0)m _ (o)m
bedeuten,
m den Wert 0 oder 1 hat, χ eine ganze Zahl von O bis 4 und
R (t) 3_ oder 5-Hydroxy,
(2) 3-, 5- oder 6-C1 ,-Alkoxy,
(3) 3- oder 5-0-C-E, worin E die obige Bedeutung hat,
(4) 5-Carboxy,
(5) 5-Carbämyl,
(6) 4-Hydroxirainoraethyl,
(7) 4-IOmIyI',
(8) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-C1_5~Alkyl,
(9) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Mercapto-C^,-(10)
3- oder 5-0C-
11 O
(11> 4- oder S-
(12) 3- oder 5-0-P<; f
^, )o 5 ^O
(13) 4- oder 5-C1_5-Alkyl-0-P
- 3 409882/1191
(14) 5-C1_5-Alkylthio-C1_3-alkyl,
(15) 4- oder 5-Hydroxy-C^-alkyl,
(16) 4- oder" 5-C1 ,,-AIkOXy-C1 ,-alkyl,
(17) 4- oder 5-AmXnO-C1_^-alkyl,
(18) 4- oder 5-Di-(C -alkyl )-amino-C .j _5-alkyl,
(19) 5-Carboxy-C]_5-alkyl,
Il
(20) 4- oder 5-C1 ,-Alkyl-O-C-E, worin E die obige
Bedeutung hat, bedeutet, mit der Maßgabe, dass,
(21 ) wenn einer der Reste R eine Hydroxygruppe und der andere eine an einem benachbarten Kohlenstoffatom
sitzende Hydroxymethyl- oder Mercaptomethylgruppe bedeutet, die Sauerstoffatome oder das Sauerstoffoder
Schwefelatom durch eine Gruppe der allgemeinen Formel
zusammengeschlossen sein können, worin E, und Rjgleich
oder verschieden sein können und Wasser-· stoff, C1 g-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen
die Bedeutung =0 oder =S·haben, mit der weiteren Maßgabe, dass 5-Mercaptopyridoxin und Pyrithioxin
sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze derselben ausdrücklich ausgeschlossen sind.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind pharmazeutische
Mittel sur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel
T1
C—SR
(0)m
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben enthal ten, wobei R1, R2 und m die obigen Bedeutungen haben, und R,
409882/1191
Wasserstoff, -SO5H, -PO5H2, -SC'(CH5)20H(HH2)COOH,. Adamantanoyl,
Benzoyl,C, g-Cycloalkylcarbonyl, C2_6-Alkanoyl oder einen
: R
R1
2 ^
(0)in ' .
"bedeutet.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind
pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff eine -Verbindung der
allg ein einen Formel
|
R
χ |
ι
(O) ία |
I
-C I |
-SR3 |
| HSH2C —[ |
I
R2 |
||
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben enthalten,
worin m, R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, χ eine
ganze Zahl von 0 bis 3, R5 Wasserstoff, -SO5H, -PO5H2,
-SC(CH5)2CII(NH2)COOH, Adamäntanoyl, Benzoyl, C.,_8-Cycloalkylcarbonyl,
-C2_g-Alkanoyl oder einen Rest
-S-C-h~ -H—CH2SH
R2 4.
(O) in
bedeuten, während
R (1) 3- oder 5-Hydroxy,
"■■(?) 3-, 5- oder 6-C1-3
"■■(?) 3-, 5- oder 6-C1-3
(3)3- .oder 5-C2_g.-Alkanoyloxy,
(4) 3-■oder 5-Benzoyloxy,
(4) 3-■oder 5-Benzoyloxy,
■■"■■■■■ . - 5 -
40 988 2/1191
(5) 3- oder 5-Czg-Cycloalkylcarbanyloxy,
(6) 3- oder 5-C, ,--Alkoxy carbonyl oxy,
(7) 3- oder 5-Adamantanoyloxy,
(β) 5-Carboxy,
(β) 5-Carboxy,
• (9) 5-Carbamyl,
(10) 4-Hydroximinome thyl,
(11) 4-Formyl,
(12) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-O1^5-AIlCyI,-
(13) 5-G ^3-AIlCyItIIiO-C 1_3-alkyl, .
(H) 4- oder S-Hydroxy-C^-alkyl,
(15) 4- oder 5^C1 --Alkosy-Cj ,-alkyl,
(16) 4- oder 5-Amino-C .,.,-alkyl,
(17) 4- oder 5-Di-(C1 --alkylj-amino^ --alkyl,
(18) 5-Carboxy-C1^^-alkyl,
(19) 4- oder 5-C2_g-Alkanoyloxy-C1_3-alkyl,
(20) 4- oder 5-Benzoyloxy-C, ^-alkyl,
(21) 4- oder S-C^g-Cycloalkylcarbonyloxy-C.^-alkyl,
(22) 4- oder 5-C^ ^-Alkoxycarbonyloxy-C.^-alkyl,
(23) 4- oder 5-Adamantanoyloxy-C.j --alkyl
bedeutet, mit der Maßgabe, dass
(24) wenn einer der Reste E. eine Hydroxygruppe und der andere
ein an ein benachbartes Kohlenstoffatom gebundener Hydroxymethyl- oder Mercaptomethylrest ist, die
Sauerstoffatome oder das Sauerstoff- und das Schwefelatom
durch eine Gruppe der allgemeinen Pormel
in der R, und Rj- die obigen Bedeutungen haben, zusammengeschlossen
sein können.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind
pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen IOrmel
409882/1 191
15,445
-CH,
Rx-J- -fj-c—SR3
I R2
CDU
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben enthalten,
worin E1, R2, R,, R^ und m die obigen Bedeutungen haben,
χ eine ganze Zahl -von 0 bis 2 bedeutet, R, Wasserstoff, -SO3H,
EH2
-PO3H2, -SC(CH3J2CH-COOh, Adamantanoyl, C2_g-Alkanoyl, Benzoyl,
Cx Q-Cycloalkylcarbonyl, C1 κ-Alkoxycarbonyl oder einen
Rest
(O) m
bedeutet, während
(10)
(11)
(12) (13) (14). (15)
.5-'oder 6-C1 ^-Alkoxy,
5-Carbamyl,
5-Carbamyl,
2-, 5- oder 6~Cr_5-Alkyl,.
2-, 5- oder 6-Mercapto-C- ,-alkyl,
2-, 5- oder 6-Mercapto-C- ,-alkyl,
35
5-Hydroxy-C^^-alkyl,
5-C1-3-AIkOXy-C .,^-alkyl,
5-AnInO-C1 ,-alkyl,
5-Di-(C1_3-alkyl)-amino~C1 5-alkyl, 5-Ca^oXy-C1 _5-alkyl,
5-C2_6-Alkanoyloxy-C1__5-alkyl,
5-BenzoylOXy-C1_5-alkyl,
5-C3_g-Cycloalkylcarbonyloxy-C1 ,-alkyl, 5-C1_c-Alkoxycarbonyloxy-C1 ,-alkyl oder 5-Adamantanoyloxy-C1 ~-alkyl bedeutet.
5-Hydroxy-C^^-alkyl,
5-C1-3-AIkOXy-C .,^-alkyl,
5-AnInO-C1 ,-alkyl,
5-Di-(C1_3-alkyl)-amino~C1 5-alkyl, 5-Ca^oXy-C1 _5-alkyl,
5-C2_6-Alkanoyloxy-C1__5-alkyl,
5-BenzoylOXy-C1_5-alkyl,
5-C3_g-Cycloalkylcarbonyloxy-C1 ,-alkyl, 5-C1_c-Alkoxycarbonyloxy-C1 ,-alkyl oder 5-Adamantanoyloxy-C1 ~-alkyl bedeutet.
— Y —
409882/1191
Eine andere "bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein
pharmazeutisches Mittel, das als Wirkstoff eine Verbindung
der allgemeinen Formel ■
C-SR-
(O)m
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben enthält, wobei E-j, R2 und m die obigen Bedeutungen haben, χ den Wert 3
hat und R C1 --Alkyl,
0 0
3- oder 5-O-C-E oder 4- oder 5-C1-^-AIkVl-O-C-E bedeuten und
0 R-" -C-E oder einen Rest
bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff eine Verbindung der
allgemeinen Formel
. (O)ra
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben enthal ten, worin R, R1, R2, χ und m die obigen Bedeutungen haben.
409882/1 191
Zu den bekannten Verbindungen,' die als Wirkstoffe in den
neuen pharmazeutischen Mitteln gemäss der Erfindung verwendet werden können, gehören die folgenden:
2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethy1-5-hydroxymethylpyridinhydrochlorid,
das 3»4a-Di-0-isopropylidenderivat von 5-Mercaptopyridoxinhydroehlorid,
3-Mercaptomethylpyridin-hydrochlorid,
2-Methyl-3-hydroxy-4>5r-di-(mercaptomethyl)-pyridin-hydroehlorid,
4-Mercaptomethylpyridin, .
Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-aminomethyl-5-pyridylmethyl)-disulf
id-r'tetrahydrochlorid,
^-Methyl-^hydro^^-formyl^-mercaptomethylpyridinhemithioacetal-hydrochlorid,
2-ly[ethyl-3-hydroxy-4-aminornethyl-5-mercaptomethylpyridin
und dessen Buntesalz,
2^Methyl-3~acetoxy-4-acetoxyroethyl~5-mercaptomethylpyridin, ·
2-Methyl-3-hydroxy-4~mercaptomethyl-5-methylpyridin,
Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-pyridy!methyl)-
disulfid.' . · ■
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die neuen Verbindungen, die als Wirkstoffe in pharmazeutischen Mitteln
verwendet werden können. Diese neuen Verbindungen kennzeichnen
sich durch die allgemeine lormel
R1 . '
X TT- It-C
\j/ R9
(O)m ^
(O)m ^
und umfassen auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze'
dieser Verbindungen, worin
m den Wert 0 öder 1 hat . .
R1 Wasserst off, C^-Alky! oder Phenyl,
R2 Wasserstoff öder C1 ^-Alfcyl,
- ■ - 9 *-
409882/1191
409882/1191
242829
" (a) Wasserstoff, (b) -SO5H, (c) -PO5H2, (d) M(C1 .-Alkyl),
(e) -C-Ea f worin Ea (1) Adamantyl, (2) C-g-Cycloalkyl,
(3) C1-5-AIkOXy, (4) C^-Alkenyloxy, (5) N(C1-4-Alkyl}f
(6) Phenyl, (7) 2-Acetoxyphenyl, (8) 2-Hydroxy-4-(2,4-difluorphenyl)-phenyl,
(9) 5-Chlor-4-allyloxybenzyl,
(10) a-Methyl-4-isobutylbenzyl, (11) a-Methyl-3-phenoxybenzyl,
(12) a-Methyl-3-benzoylbenzyl, (13) 1-(6-Methoxyiiaphth-2-yl
)-äthyl, (14) a-Methyl-3-fluor-4-phenyllbenzyl,
(15) a-Methyl-3-chlor-4-cyelo1iexyl'benzyl,
(16) 2-(3-TrifiTiormethylanilino )-phenyl, (17) 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenyl,
(18) 2-(2,6-Diehlor-3-iaethylaniliiio
)-phenyl,(19) 2- (3-Trifluormethylanilino )-3-pyridyl,
(20) 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-3-pyridyl bedeutet,
.
O R
fi i
N "2 Φ
O
(g) C
(g) C
O O
' fi -Il
R7 i
^ (O)m
^ (O)m
worin L (I)-(CH2)^5-, (2) Phenylen oder (3) -Bv_/-bedeutet,
(i) -S-R^2, worin R^2 (1) -C(CH5)2CH(SH2)C0OH
oder (2) 2-Carboxyphenyl bedeutet,
4 {f^ 4
(j) -S-c-4--{f-R^ oder (k) -(S)2_,-c4- -H-R
^ R2 ψ
(O) m {0}m
- 10 -409882/1191
x eine ganze Zahl von O Ms 4 und
Ra (1) 3- oder 5-Hydroxy, ' .
(2) 3-, 5- oder 6-C1^^-Alkoxy,
(3) 3- oder 5*-O-C-Ea, worin Ea die obige Bedeutung hat,
(4) 5-Carboxy,
(5) 5-CarliaiDyl,
(6) 4-Hydroximinomethyl, .
(7) 4-lormyl,
(8) 2-, 3-, 4-, 5- oder O-C^-
(9) 3- oder 5-0C
(10) 4- oder 5-C1-5-
(11) 3- oder 5-0-P
(12) 4- oder 5-C1 ,-Aliyl-O-P
(13) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-MOrCaPtO-C1 __5-al3iyl,
(14) 5-C1-5-Al]CyItMo-C1 _3-alkyl,
(15) 4- oder S-Hydroxy-C^-alkyl,"
(16) 4- oder 5-C^^-
(17) 4- oder ^-Amin^^
(18) 4- oder 5-Di-(C1 ,-alkyl)-amino-C1-3-alkyl,
(19) 5-Carboxy-C1_--alkyl oder
- .'-■'■■■' o
(20) 4- oder 5-C1-3-Al]CyI-O-C-E051 bedeuten,
worin Ea die oMge Bedeutung hat, mit der Maßgabe,
dass
(21) wenn einer der Eeste Ra eine Hydroxy gruppe und der
andere ein an ein "benachbartes Kohlenstoffatom gebundener Hydroxymethyl- oder Mercaptomethy!rest ist, die
Sauerstoffatome oder das Sauerstoff- oder Schv/efelatom
durch eine Gruppe der allgemeinen lOrmel
- 11 409882/1
R.
4-
4-
zusammengeschlossen sein können, in der R* und R,-gleich
oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1 ,--Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen die
Bedeutung =0 oder =S haben, mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn R1 und R2 beide Wasserstoffatome sind und
R* Wasserstoff, -SO3H oder
. (O)m
bedeutet,
(a) χ nicht die Zahl Null bedeuten darf,
(b) wenn χ = 1 ist, Ra nicht die Bedeutung -CHpOH
oder -CH2SH haben darf,
(c) wenn χ einen Wert von 1 bis 4 hat, mindestens eine Ra-G-ruppe eine andere Bedeutung als C-tc-Alkyl
oder Hydroxy haben muss,
(d) wenn χ den Wert 3 hat, eine der Ra-Gruppen -CH^
und die andere -OH oder C2_/-~Alkanoyl bedeutet,
die dritte Ra-Gruppe eine andere Bedeutung als -CH2OH, -CH20(C2_6-Alkanoyl), CH=FOH, -CHO,
-CH2KH2, -CH2U(C1 --Alkyl)2 haben muss und die
3- und 4-ständigen Ra-&ruppen zusammen nicht die
Bedeutung
—Ο .0. OCHp
haben dürfen, worin R^ und R5 Wasserstoff, niedere
C.j_g-Alkylgruppen oder Phenyl bedeuten.
Eine bevorzugte Ausführungsforin der neuen Verbindungen gemäss
der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
- 12 -
409882/1191
| 15 445 IAY | R4 | R5 | R^ | I1 |
| -C- | ||||
| I R2 |
||||
| -OCH2 | ||||
| A | ||||
| k | ||||
| ■I | ||||
| (O) m | ||||
oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben, worin
RK C1-5-AIlSyI, R1 Wasserstoff, C^5-Alkyl oder Phenyl,
R2 Wasserstoff oder Cj^-Alkyl bedeuten, m den .Wert 0 oder 1
hat, R^ Wasserstoff oder einen Rest
bedeutet und R- und R1- gleich oder verschieden sein können
und Wasserstoff, C, g-Alkyl oder Phenyl bedeuten können oder
zusammen die Bedeutung =0 oder =S haben, mit der Maßgabe, dass, wenn R, und R,- Wasserstoff, C1 g-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
m = 1 ist.
Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform der neuen Verbindungen
sind Verbindungen der allgemeinen Pormel
C-SR
oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben, worin R1 Wasserstoff,"C1_^-Alkyl oder Phenyl, R2 Wasserstoff oder
bedeutet, m den Wert O oder 1 hat, χ-den Wert 3
' - 13 - · 409882/1191
hat tind R C .,,--Alkyl, 3- oder 5-OC-E oder 4- oder 5- _
kyl-OC-E* und R^
0 . fl >^ α
-C-Ea oder· einen Rest -S-C-H- -A—R
(0)m bedeutet.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen, bei denen Ea -0(C1-4-AIlCyI) oder NH2 bedeutet.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der neuen Verbindungen
sind Verbindungen der allgemeinen formel
I
(0)m
(0)m
oder pharmazeutisch unbedenkliche "Salze derselben, worin R1 Wasserstoff, C^ ^-Alkyl oder Phenyl, R2 Wasserstoff oder
C, ^-Alkyl bedeuten, m den Wert O oder 1 hat, χ eine ganze
Zahl von O bis 4 und
Ra (1) 3- oder 5-Hydroxy,
Ra (1) 3- oder 5-Hydroxy,
(2) 3-, 5- oder 6-C1 ^-Alkoxy,
(3) 3- oder 5-0-C-Ea, worin Ea die obige Bedeutung hat,
(4) 5-Carboxy,
(5.) 5-Carbamyl,
(5.) 5-Carbamyl,
(6) 4-Hydroximinomethyl,
(7) 4-Formyl, . '
(8) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-C1-5-
(9) 3- oder -5-OCNH2,
-Ί4 409882/ 1 191
15 445 IAY 4S>
(10) 4- oder 5-G1-3-
2
(11)3- oder 5-0-P
2 ./N(CH3)2
(12) 4- oder 5-G1 ~-Alkyl-O-P<l ^
3
(15) 2-, 3-f 4--, 5- oder 6-Mercapto-G1_3-alkyl,
(15) 2-, 3-f 4--, 5- oder 6-Mercapto-G1_3-alkyl,
(14) 5-C1_3-Alkylthio-C .^-alkyl,
(15) 4- oder 5-Hydroxy-C1_3-alkyl,
(16)" 4- oder 5-G^3-AIkOXy-C.j_3-alkyl,
(16)" 4- oder 5-G^3-AIkOXy-C.j_3-alkyl,
(17) 4_ oder 5-Amino-G1_3-alkyl,
(18) 4- oder 5-Di-(C.3-alkyl)-amino-C1_3-alkyl,
(19) 5-Ca^OXy-C1 _3~alkyl oder
• O
(20) 4- oder 5-C1_3-Alkyl-OC-Ea bedeutet, worin Ea die
o"bige Bedeutung hat, mit der Maßgabe, dass
(21 ) wenn einer der Reste R eine Hydroxygruppe und der andere
ein an ein benachbartes Kohlenstoffatom gebundener Hydroxymethyl- oder Mercaptoioethylrest ist, die
Sauerstoffatome oder das Sauerstoff- und das Schwefelatom durch eine Gruppe der allgemeinen Formel
zusammengeschlossen sein können, worin R. und R1-gleich
oder verschieden sein können und Wasserstoff, C, g-Alkyl, oder Phenyl bedeuten oder zusammen die Bedeutung
=0 oder =S haben, mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn R., und R2 Wasserstoffatome sind und R^ Wasserstoff,
-SOJS oder ein Rest
ist,
■4 09882/1191
(a) χ nicht den Wert Null haben darf,
(b) Ra, wenn χ = 1 ist, nicht die Bedeutung -CH2OH
oder -CHpSH haben darf,
(c) wenn χ einen Viert von 1 bis 4 hat, mindestens eine der Ra-Gruppen eine andere Bedeutung als
C1 [--Alkyl oder Hydroxy hat,
(d) wenn χ = 3 ist, eine Ra-Gruppe eine -CH^-Gruppe
und eine andere Ra-Gruppe -OH oder Cp ,--Alkanoyl
ist, die dritte Ra-Gruppe eine andere Bedeutung ,als -CH2OH, -CH20(C2_6-Alkanoyl), CH=NOH, -CHO,
-CH9NH9, -CH9N(C1 ,,-Alkyl)9 haben muss und die
3-ständige und 4-ständige R -Gruppe zusammen nicht die Bedeutung
-0 C-—OCH2
R4 R5 .
haben dürfen, worin R. und R,- Viasserstoff,
oder Phenyl bedeuten.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der neuen Verbindungen
geraäss der Erfindung sind-Verbindungen der allgemeinen lormel
|
Ra
XN |
i
(O) m |
I |
| HSH2C-J | R2 | |
| - | ||
oder pharmazeutisch zulässige Salze derselben, worin
R1 Wasserstoff, C^-Alkyl oder Phenyl,
R9 Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl,
NH2
^ Wasserstoff, -SO5H, -PO5II2, -SC(CH5)2CH-C00H, Adamantanoyl,
Benzoyl, C^ g-Cycloalkylcarbonyl, C1__i--Älkoxycarbonyl
oder einen Rest
- 16 4098 82/1191
GH2SH
"bedeuteii,
m den Wert O oder 1 hat, χ eine ganze.Zahl von 0 "bis 3 bedeutet und
R (T) 3- oder 5-Hydroxy,
(2) 3-, 5- oder 6~ö^.,-Alkoxy,
(3) 5-Caxboxy,
(4) 4-Pormyl,
(5) 4-Hydroximinoinethyl,
(6) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-G^^-
(7) 5-C1 ^5-AIlCyItMo-C1 _5-alkyl,
(8) 4-r oder 5-C^^-Alkoxy-C^^
(9) 4- oder 5-Amino-C, .,-alkyl',
(10) 4- oder 5-Di-(C1 ^-alkyl)-amino-C1 --alkyl,
(Ti) 5-Carboxy-C^^-alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, dass, wenn R^ und Rp V/asserstoffatome sind,
χ nicht den Wert Hull haben darf, und wenn χ = 2 ist und R
einen 2-Methyl- oder 3-Hydroxyrest bedeutet, die Reste -CHpSH
und -C—SH sich nicht in den Stellungen Nr. 4 und 5 befinden
R2 · :
dürfen.
Von besonderem Interesse sind die soeben beschrxebenen neuen
Verbindungen, bei denen einer der Reste -CH2SH und
-C—SR^ in der Stellung Ur. 2 und der andere in der Stellung
R2
Hr. 4 steht. -
- 17 0 9 8 8 2/1191
15 4-4-5 IAY 4$
Die oben erwähnten dimeren Disulfide und gemischten Disulfide
haben die allgemeinen Formeln
— S — S —
(0)m
bzw.
In den obigen Beschreibungen wurde R, teilweise ale -SCM! und
-P(UH2 definiert, um die Beschreibung zu erleichtern. Jedoch
liegen Moleküle, die unter diese Beschreibung fallen, als innere Salze mit Strukturformeln, wie
vor. Die Buntesalze (d.h. bei denen R, die Bedeutung -SO·,"
hat) sind nicht nur selbst gegen die rheumatoide Arthritis wirksam, sondern sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die
Synthese der Disulfide. Daher bilden diese Buntesalze eine andere Ausführungsform der Erfindung.
Einige der anderen oben beschriebenen Verbindungen kommen als Isomere und als cyclische innere Kondensationsprodukte vor,
z.B.
- 18 409882/1191
15 44-5 IAY
CHO
CH2SH
CH2-S
-tr
• J,-
(0)m
Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen gehören
diejenigen, die mit den für pharmazeutische Zwecke üblichen
Mineralsäuren oder organischen Säuren hergestellt worden sind, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure. Andere Salze sind Alkalisalze der Mereaptangruppe und Komplexverbindungen
der Mercaptogruppe mit zweiwertigen Metallen, wie Calcium oder Magnesium.
Es ist bekannt, dass die Mercaptogruppe mit Aldehyden und Ketonen
unter Eildung von Hemimercaptalen und Hemimercaptolen .
reagiert. Ebenfalls ist bekannt (vgl. Field und Mitarbeiter, J. Med. Chem., Band 12, 1969, Seite 624-628), dass viele dieser
Hemimercaptale und Hemimercaptole, die aus biologisch aktiven
Mercaptanen hergestellt worden sind, als "Latenzierungs"-derivate
oder als chemische Modifikationen von biologisch aktiven Verbindungen verwendet werden, um neue Verbindungen
zu erhalten, die bei der enzymatischen oder chemischen
Umwandlung in vivo die Stammverbindungen in Freiheit setzen. Die Xatenzierung kann auch ein Mittel sein, um die Absorption,
den Transport, die Verteilung, die Lokalisierung, den Metabo-
- 19 409882/ Ί 1 91
lismus, die Toxizität, die Wirkungsdauer sowie die Stabilität
günstig zu beeinflussen. Zu den für diese Zwecke geeigneten Aldehyden und Ketonen gehören Chloral, Hexafluoraceton, Aceton,
Benzaldehyd, Pyruvat und Ketomalonat. Da die Latenzierung von Mercaptoverbindungen auf diese Weise an sich bekannt ist, liegen
diese Latenzierungsderivate im Rahmen des neuen Behandlungsverfahrens und der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung.
Eine andere Möglichkeit der Latenzierung ist die Anlagerung der Thiole gemäss .der Erfindung an cc,ß-ungesättigte Säuren,
wie Maleinsäure und Zimtsäure; vgl. Srivistava und Mitarbeiter, J. Med.'Chem., Band 16, 1973, Seite 428-429.
Eine Latenzierung kann auch durch Substitution des Wasserstoff atoms der Mereaptogruppe durch eine 1-Methyl-4-nitroimidazol-5-ylgruppe,
wie bei Azathioprin, erfolgen.
Es ist ebenfalls bekannt, dass die Pivaloyloxymethylderivate
eine pharmakologisch günstige Form von pharmazeutischen Mitteln bilden, und solche Derivate liegen daher ebenfalls im
Rahmen der Erfindung.
Trotz der in den beiden letzten Jahrzehnten durchgeführten
umfangreichen Forschung auf dem Gebiete der entzündungshemmenden Wirkstoffe besteht immer noch ein offensichtliches Bedürfnis
nach einem wirksamen und gut verträgliehen Mittel zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Herkömmliche, nichtsteroide,
entzündungshemmende, schmerzstillende und antipyretische
Mittel, wie Aspirin und viele neue VerSuchsheilmittel,
die zur Zeit klinisch ausgewertet werden, führen meist nur zu einer symptomatischen Linderung des akuten Syndroms. Infolgedessen
hat die antirheumatische Wirkung von zwei alten Heilmitteln,
nämlich Gold und D-Penicillamin, trotz ihrer möglichen Nebenwirkungen in den letzten Jahren erneute Beachtung
gefunden. Die klinische Wirksamkeit beider Mittel wurde durch
- 20 409882/1191
■unter genauer Eontrolle durchgeführte klinische-Mehrzentren-Untersuchungen
wieder bestätigt. Mehrere Rheümatologen haben die Ansicht geäussert, dass eine besser wirkende D-penicillaminartige
Verbindung einen wertvollen Beitrag in der Medizin auf diesem wichtigen Gebiet darstellen würde. Es ist
daher eine wichtige Feststellung, dass die neuen Mercaptomethylpyridine
gemäss der Erfindung einen erheblichen Grad von Wirksamkeit gegen die rheumatoide Arthritis aufweisen.
Zu diesem Zweck können die Verbindungen gemäss der Erfindung
oral, lokal, parenteral, durch Sprühinhalation oder rektal in Einheitsdosisformulierungen angewandt werden, die herkömmliche,
nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Träger oder Hilfsmittel enthalten. Der Ausdruck "parenteral" bezieht sich
auf subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale,
intraartikuläre Injektions- oder Infusionsmethöden.
Die Verbindungen sind nicht nur für die Behandlung der Warmblüter unter den !Pieren, .wie die Behandlung von Mäusen, Ratten,
Pferden, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Kaninchen usw., sondern auch zur Behandlung des Menschen geeignet.
Die den Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Mittel können
zur oralen Darreichung beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren
Pulvern oder Körnern, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirupen oder Elixieren angewandt werden. Für die orale
Darreichung bestimmte Mittel können nach bekannten Methoden hergestellt werden und können zusätzlich Süßungsmittel, geschmackgebende
Mittel, Farbstoffe und/oder Konservierungsmittel enthalten, um pharmazeutisch ansprechende und schmackhafte
Präparate zu erhalten. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen
Streckmitteln, die sich für die Herstellung von Tabletten eignen.
Diese Streckmittel können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Caleiumcarbonat, Natriumcarbonat, lactose, Calciumphosphat
oder Natriumphosphat,'Granuliermittel oder den Zerfall
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15 445 IAT At 24282<J4
begünstigende Mittel, wie z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Akazienharz- und Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein.
Die Tabletten können unbeschichtet sein oder nach bekannten Methoden beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption
im Magen-Darmkanal zu verzögern und dadurch eine verlängerte Wirkung zu erzielen. Ein solches Verzögerungsmittel ist z.B.
Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat.
Formulierungen für die orale Darreichung können auch die Form
von Hartgelatinekapseln haben, in denen der Wirkstoff in Mischung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie CaI-ciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Kaolin vorliegt, oder sie können in Form von Weichgelatinekapseln hergestellt werden,
in denen der Wirkstoff in Mischung mit Wasser oder einem öl,
wie Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vorliegt.
Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im- Gemisch mit für wässrige Suspensionen geeigneten Streckmitteln. Solche
Streckmittel sind Suspendiermittel, wie liatriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethyleellulose, Natriumalginat,
Polyvinylpyrrolidon, Tragantharz und Akazienharz. Als Dispergier- oder Fetzmittel kann man in der Natur
vorkommende Phosphatide, wie Lecithin, oder Kondensationsprodukte
von AlkylenoxLden mit Fettsäuren, wie Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensat! ons produkte von Äthylenoxid mit langkettigen
aliphatischen Alkoholen, wie Heptadeeaäthylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit von
Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Teilestern, wie PoIyoxyäthylen-sorbitmonooleat,
oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid Bit von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleiteten
Teilestern, wie Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat, verwenden. Diese wässrigen Suspensionen können auch Konservierungsmittel,
wie p-Hydroxybenzoesäureäthyl- oder -n-propylester,
Farbstoffe, geschmackgebende Mittel, Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
- 22 409882/1191
Ölsuspensionen können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff
in einem pflanzlichen Öl, wie Erdnussöl, Olivenöl, Sesämöl oder Kokosnussöl, ^oder in einem Mineralöl, wie flüssigem
Paraffin, suspendiert. Die Ölsuspensionen können ein
Verdickungsmittel-, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol,
enthalten. Süssungsmittel, wie die oben genannten, und gesehmackgebende Mittel können zugesetzt werden, um ein
schmackhaftes, oral darreichbares Präparat zu erhalten. Diese Mittel können durch Zusatz von Oxydationsverzögerern, wie Ascorbinsäure»
haltbar gemacht werden.
Dispergierbare Pulver und Körner für die Herstellung von wässrigen
Suspensionen durch Zusatz von Wasser enthalten den Wirkstoff
im Gemisch mit einem Dispergier-, Netz- oder Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete
Dispergier-, Netz- oder Suspendiermittel sind bereits oben genannt worden. Weitere Streckmittel, die ebenfalls in
solchen Pulvern enthalten sein können, sind Süssungsmittel, geschmackgebende Stoffe und Farbstoffe.
Die pharmazeutischen Mittel gemäss der Erfindung können auch
in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl, wie Olivenöl oder Erdnussöl, oder
ein Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch aus solchen Ölen sein» Geeignete Emulgiermittel sind in der Natur
vorkommende Harze, wie Akazienharz und. Tragantharz, in der Natur vorkömmende Phosphatide, wie Sojabohnenlecithin, und
von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitete Ester oder Teilester, wie Sorbitanmonooleat, sowie Kondensationsprodukte
solcher Teilester mit Äthylenoxid, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat.
Die Emulsionen können auch Süssungsmittel und geschmackgebende Stoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süssungsmitteln, wie Glycerin,
Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungs-
,- -. ■■'_ - 23 -409882/1191
mittel sowie geschmaekgebende Stoffe und Farbstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Mittel können in Form von sterilen injizierbaren
Präparaten, z.B. als sterile, injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, vorliegen. Diese Suspensionen können
in bekannter Weise mit den oben erwähnten Dispergier-, Netzoder
Suspendiermitteln hergestellt werden. Sterile injizierbare Präparate können auch sterile injizierbare Lösungen oder
Suspensionen in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Yerdünnungs- oder lösungsmittel, wie Lösungen in Butandiol-1,3»
sein. Zu den unbedenklichen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringersehe
Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Äusserdem verwendet
man üblicherweise sterile, nicht-trocknende Öle als ,Lösungsoder Suspendiermittel. Zu diesem Zweck kann man jedes milde,
nicht-trocknende Öl einschliesslich der synthetischen Mono-
oder Diglyceride verwenden. Ferner finden Fettsäuren, wie Oleinsäure, Verwendung bei der Herstellung von injizierbaren
Präparaten.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch rektal in.
Form von Zäpfchen dargereicht werden. Diese können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten reizfrei-'
en Streckmittel mischt, das bei gewöhnlichen Temperaturen fest, bei der Rektaltemperatür jedoch flüssig ist und daher
im Rectum unter Freigabe des Wirkstoffs schmilzt. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole.
Für die lokale Applikation werden Creme, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, die die entzündungshemmenden
Wirkstoffe enthalten.
Dösismengen in der Grössenordnung von 0,5 bis 140 mg je kg
Körpergewicht je Tag eignen sich für die Behandlung der oben angegebenen Krankheiten. Im allgemeinen beträgt eine wirksame
Dosis 5 bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag.
- 24 409882/1 191
Die Wirkstöffmenge, die mit den Trägerstoffen zu einer einzelnen
Dosis kombiniert wird, richtet sich nach dem zu "behandelnden
Patienten oder Tier und nach der jeweiligen Applikationsart. Ein für orale Darreichung an Menschen bestimmtes Mittel
kann z.B. 5 mg bis 5 g Wirkstoff im Gemisch mit einer geeigneten Menge an. Trägerstoffen enthalten, wobei der Anteil der
letzteren im Bereich von 5 bis etwa 95 $>
des Gesamtmittels variieren kann. Einheitsdosisformen enthalten im allgemeinen
etwa 25 bis 500 mg Wirkstoff. .- ■
Die jeweilige Dosis für einen bestimmten Patienten hängt jedoch
von verschiedenen Faktoren, wie der Aktivität der betreffenden-Verbindung,,
dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der
Darreichungszeit, der Darreichungsart, der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
der Wirkstoffkombination und der Schwere der
Krankheit des behandelten Patienten, ab.
Die Mercaptoalkylpyridine gemäss der Erfindung werden im allgemeinen
aus- den entsprechenden Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-,
Methansulfonyloxyalkyl-, Benzolsulfonyloxyalkyl- oder Toluolsulfonyloxyalky
!verbindungen hergestellt. " .
Wenn die Mercaptoalkylgruppe in der Stellung Nr. 2, 4 oder 6
des Pyridinringes steht und einer Hydroxylgruppe benachbart ist, lässt sich die Verbindung leicht herstellen, indem man
die Hydroxymethylverbindung in einem niederen Alkanol, vorzugsweise
Äthanolj löst, das ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, enthält, die lösung mit Schwefelkohlenstoff
versetzt, 2 bis 8 Stunden auf Temperaturen von 50° Gbis zur Rückflusstemperatur erhitzt und dann ansäuert
und das Gemisch kühlt« Die Isolierung erfolgt nach herkömmlichen Methoden, wie durch Eindampfen zur Trockne und Extrahieren mit einem Lösungsmittel. . ·
- 25 409882/1191
Die Terbindtmgen, "bei denen die Mercaptoalkylgruppe in jeder
beliebigen Stellung stehen kann, insbesondere aber in der Stellung Ir. 3 oder 5 des Pyridinringes steht, werden häufig
hergestellt, indes man zunächst die entsprechende Hydroxymethylgruppe
zur Chlormethylgruppe oder Brommethylgruppe umwandelt,
indem man 1 bis 4 Stunden mit Thionylchlorid bzw. konzentrierter BroHwasserstoffsäure auf Temperaturen von 50 C
bis zur Eückflusstemperatur erhitzt.
Die Sulfonyloxyverbindungen werden durch Terestern der entsprechenden
Hydroxyalkylverbindungen nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Bromwasserstoffsäure darf nicht in Gegenwart
labiler Säuregruppen verwendet werden. Die so erhaltene
Halogenalkyl- oder Sulfonyloxyverbindung kann dann nach verschiedenen
Verfahren weiter umgesetzt werden.
(A) Die Halogen- oder Sulfonyloxyverbindung wird in wässriger lösung 1 bis 4 Tage bei 5 bis 10° C mit Kaliumäthylxanthogenat
umgesetzt und das Xanthogenat mit einem Lösungsmittel, wie Ither, extrahiert und mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid,
Hatriuaborhydrid oder dergleichen reduziert. Man kann das Xanthogenat aber auch in die Mercaptoverbindung umwandeln,
indem man es mit wässrigem oder alkoholischem Alkali, wie Natron- oder Kalilauge, auf
zur Rückflusstemperatur erhitzt.
zur Rückflusstemperatur erhitzt.
wie Natron- oder Kalilauge, auf Temperaturen von 50° C bis
(B) Die Halogeneethylverbindung wird in einem niederen
Alkanol, wie Methanol, 1 bis 4 Stunden mit Thioharnstoff auf Temperaturen von 50 G bis zur Riickflusstemperatur erhitzt.
Das Thioureid wird dann in Wasser oder einem niederen Alkanol, wie Äthanol, das ein Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, enthält, auf Ti
Rückflusstemperator erhitzt*
Rückflusstemperator erhitzt*
liumhydroxid, enthält, auf Temperaturen von 50° C bis zur
(C) Die Halogen- oder Sulfonyloxyverbindung wird durch Umsetzung mit ifatrinetniosulfat in wässrigem Alkohol bei 50 bis
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100° C im Verlaufe von wenigen Minuten bis etwa 2 Stunden in
ein Buntesalz ülergeführt. Durch Umsetzung des Buntesalzes
mit verdünnter Säure, gewöhnlich Schwefelsäure in Abwesenheit von Luft, bei Temperaturen von 25° C bis zur Rüekflusstemperatur
im Verlaufe von 1 bis 6 Stunden erhält man die Mereaptoalkylverbindung.
" .
(D) Die Halogen- oder Sulfonyloxyverbindung wird 10 bis 20
Stunden in wässriger Lösung bei etwa 0 bis 10° G mit 5Drinatriumphosphoröthioat
zu der Phosphorothioatverbindung umgesetzt. Durch Behandeln dieses Produkts mit einem Alkalihydroxid
bei 50 bis 100° C im Verlaufe von einigen Minuten bis etwa 2 Stunden erhält man die Mercaptoalkylverbindung.
(E) Die Halogen- oder Sulfonyloxyverbindung wird bei etwa
Raumtemperatur 10 bis 24 Stunden in wasserfreiem Alkohol, Dimethylformamid oder dergleichen mit einem . Alkalihydrosulf id
unmittelbar zu der Mercaptoalkylverbindung umgesetzt.
(3?) Durch Umsetzung einer Halogen- oder Sulfonyloxyverbindung mit Dinatriumtrithiocarbonat in wässrigem Alkanol bei 25
bis 100° C im Verlaufe von 1 bis 6 Stunden in Abwesenheit von
Luft und anschliessendes ungefähres Neutralisieren erhält man
das Natriumtrithiocarbonat-alkylpyridin, welches durch Umsetzung mit verdünnter Säure, wie 1n Salzsäure, bei 20 bis 50° C
im Verlaufe von wenigen Minuten bis 4 Stunden unter Stickstoff
in die Mercap.toalkylverbindung übergeht.
Nach einem anderen Verfahren erhält man durch Umsetzung mit Natriumtrithiocarbonat bei 20 bis 30 C in einem niederen
Alkanol ohne Einstellung des pH-Wertes ein Bis-(pyridylmethyl)-trithiocarbonate
das bei der alkalischen Hydrolyse in Abwesenheit von Luft in die Mercaptoalkylverbindung übergeht.
-
((J) Die Halogen- oder SuIf onyloxyverbindungen werden nach
den nachstehend beschriebenen Verfahren in Bis-(pyridylalkyl)-
- 27 409882/1191
disulfide umgewandelt. Diese Disulfide werden nach einem der
folgenden Verfahren zu Mercaptoalkylpyridinen reduziert: (1.) durch katalytische Hydrierung mit Katalysatoren, wie
Palladium auf Kohlenstoff, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, "bei etwa Raumtemperatur,
(2) mit Reduktionsmitteln, wie Batriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid
, Lithiumborhydrid oder dergleichen, in einem wasserfreien lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei
0 bis 25° C,
(3) mit Zink und einer Säure, wie Essigsäure oder Salzsäure, bei 50 bis 100° C im Verlaufe von 1 bis 6 Stunden,
(4) durch Behandeln mit einem Mercaptan, wie Äthylmercaptan,
bei 20 bis 50° C im Verlaufe von 10 bis 24 Stunden,
(5) durch Elektrolyse einer wässrigen lösung zwischen einer Quecksilberkathode und einer Platinanode bei einer Stromstärke
von 10 bis 30· mA und einer Spannung von 25 bis 50
Volt.
Die Halogen- oder Sulfonyloxyverbindungen können durch Umsetzung
mit Dinatriumdisulfid in einem wässrigen Alkanol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 50 C im Verlaufe
von 1 bis 6 Stunden in die Disulfide übergeführt werden.
Man kann aber auch die Buntesalze gemäss der Erfindung nach
einem der folgenden Verfahren in symmetrische Disulfide überführen:
(A) durch Erhitzen mit verdünnter wässriger Mineralsäure,
wie 1n Schwefelsäure, im Verlaufe von 10 bis 24 Stunden auf 50 bis 100° C,
(B) durch Umsetzung bei 20 bis 50° C in einem wässrigen
Alkanol mit wässriger ITa2S- oder Na2S2-Losung, wobei das
Disulfid ausfällt,
(C) durch Umsetzung bei 20 bis 50° C in wässrigem Alkanol
mit einer alkanolischen Lösung von Jod im Verlaufe von
1 bis 3 Tagen, "
- 28 409882/1191
(D) durch ErMt ζ en auf 50 "bis 100° C in verdünnter wässriger
Alkalihydroxidlösung entweder für sich allein oder mit
. der entsprechenden Mereaptoalky !verbindung für einen Zeitraum
von 1 bis 4 Stunden.
Eine andere, Methode zur Herstellung der Disulfide gemäss der
Erfindung ist die Umsetzung eines Äthylxanthogenats mit wässrigem oder wä'ssrig-alkänolischem Ammoniumhydroxid im Verlaufe
von 1 bis 4 Tagen bei Raumtemperatur oder mit Ammoniumhydroxid und Wasserstoffperoxid im Verlaufe von 1 bis 3 Stunden.
Die Isothioureide lassen sich auch leicht in Disulfide umwandeln,
indem man sie 15 Minuten bis 2 Stunden bei Raumtemperatur mit wässriger Uatriumtetrathionatlösung und Alkalilauge
umsetzt. Die Disulfide lassen sich auch aus Isothioureiden .
durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid in alkanolischer Lösung im Verlaufe von 2 bis 6 Tagen bei Raumtemperatur herstellen.
Die Natriümtrithiocärbonate oder Bis-(pyridylmethyl)-trithiocarbonate
können durch 110 bis 24 Stunden langes Siedenlassen am Rückflusskühler in wässrigem Gemisch in die Disulfide gemäss der Erfindung übergeführt werden.
Die Mercaptoalkylverbindungen gemäss der Erfindung können
auch durch Oxydation mit Wasserstoffperoxid bei 0 bis 10° G
in verdünnter Säürelösung, durch Hindürchleiten von Luft oder Sauerstoff durch eine Lösung des Mercaptans in einem organischen
Lösungsmittel bei Raumtemperatur für eine Zeitdauer von.
10 bis 24 Stunden, durch Umsetzung mit einer Persäure, wie
Peressigsäure, m-Ghlorperbenzoesäure oder Perphthaisäure,
oder durch Umsetzung mit Jod in wässrigem Alkohol in die Disulfide
übergeführt werden..
Die Buntesalze eignen sieh nicht nur für die neue Behandlungsmethode
, sondern auch als Zwischenprodukt für die Herstellung
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von symmetrischen und unsymmetrischen Disulfiden. Die gemischten
Disulfide erhalt man durch Erhitzen eines Gemisches aus
molaren Äquivalenten eines Buntesalzes und einer Mercaptoverbindung
mit wässriger Katron- oder Kalilauge auf 50 Ms 1000C,
Eine andere Art von Derivaten, die nicht nur als Endprodukte wertvoll sind, sondern auch besonders geeignete Schutzgruppen
darstellen, weil sie sowohl eine Hydroxylgruppe als auch eine vizinale Hydroxymethyl- oder Mereaptomethylgruppe binden,
sind cyclische Ketale und Acetale. Diese werden hergestellt, indem man z.B. eine 3-Hydroxy-4-hydroxymethylverbindung 2 bis
6 Stunden bei -5 bis +5° G mit einer Carbonylverbindung, wie
Aceton oder mit Chlorwasserstoff gesättigtem Benzaldehyd umsetzt.
Diese Gruppen lassen sich leicht abspalten, indem man die betreffende
Verbindung 10 bis 60 Minuten in verdünnter wässriger Säure auf 50 bis IOC
gruppen zu regenerieren«
gruppen zu regenerieren«
ger Säure auf 50 bis 100 C erwärmt, um die beiden Hydroxyl-
Wenn das gewünschte Produkt in form seines N-Oxids vorliegen
soll, muss der Sauerstoff vor der Merc apt ogruppe eingeführt werden, da die letztere sonst oxydiert wird. Gewöhnlich
stellt man diese S-Oxide her, indem man eine freie Pyridinbase
16 bis 48 Stunden .in einem inerten Lösungsmittel, wie
ChloroforiB oder Methylenchlorid, mit einer Persäure, wie
m-Chlorperbenzoesäure, bei Raumtemperatur umsetzt-
Carbonylderivate einer kernständigen Hydroxy-, einer Hydroxyalkyl— und/oder einer Mercaptoalkylgruppe, wie
Carbonate, Ester und Carbamoylderivate, werden im allgemeinen hergestellt, indeis man die Hydroxy- oder Mercaptoverbindung
in eines inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer
organischen Ease, wie Pyridin, oder in der organischen Base allein als Lösungsmittel 1 bis 2 Tage mit einem Chlorameisen-
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15445 IAT SI 242829A
säurealkylester, einem Alkanoylhalogenid oder -anhydrid "bzw.
einem Carbamoylhalogenid bei Temperaturen von Raumtemperatur
bis Rückfluss temperatur umsetzt. Eine selektive Derivatbildung erhält man durch Verwendung von Schutzgruppen und/oder chromatographische
Trennung der Produkte, .
Terwandte Carbonylderivate sind diejenigen, die aus Dicarbonylverbindungen,
wie Isophthalsäurechlorid, Oxalsäurechlorid, Glutarsäurechlorid, Piperazin-l,4-dicarbonsäureehlorid
oder dergleichen, und 2 Äquivalenten eines Mereaptoalkylpyridins gemäss der Erfindung nach dem oben beschriebenen
Verfahren hergestellt werden, wobei man eine Verbindung
der Teilstrukturformel -S-G-(L)n .-C-S- erhält, in der L die
μ υ~ · η
0 0 obige Bedeutung hat.
Ähnlich liefert Phosgen Verbindungen mit der Teilstruktur-
foriael -S-C-S-. ' .
η
O
O
-S-Carbamate können hergestellt werden, indem man eine Mercapto
alkylverbindung in einem inerten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, mit Phosgen umsetzt und das. Produkt mit einem
Amin oder Ammoniak behandelt.
Mit den oben erwähnten Disulfiden sind die Tri- und Tetrasulf
ide verwandt. Diese werden hergestellt, indem man ein Mercaptoalkylpyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid
und Dimethylsulfoxid, mit Natriumhydrid oder einer metallorganischen Verbindung bei 0-10° C und anschliessend
5 bis 24- Stunden mit Schwefeldichlorid oder Schwefelmonochlorid
umsetzt.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren in die Mercaptoalkyiverbindungen
gemäss der Erfindung umwandelbaren Zwischenprodukte weisen in der Stellung Hr. 2 Wasserstoff, Alkyl
oder Hydroxyalkyl auf. Alle diese Verbindungen sind aus .bekannten
Ausgangsstoffen zugänglich.
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Die Stellung Nr. 3 ist gewöhnlich mit einer Hydroxylgruppe
oder funktioneilen Derivaten davon "besetzt, und diese Verbindungen
können aus bekannten Ausgangsstoffen hergestellt werden.
Der Methyläther wird durch Umsetzung mit Diazomethan in Äther hergestellt·. Andere Äther werden nach üblichen Methoden
durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem Alkalihydroxid und .einem Alkylhalogenid in einem am Rückflusskühler siedenden
niederen Alkanol hergestellt.
Eine 4-ständige Alkylgruppe wird erzeugt, indem man zuerst
die 4-Tosyloxyalkylgruppe durch Umsetzung der 4-Hydroxyalkylverbindung
mit Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei !Temperaturen
von Raumtemperatur bis etwa 100° C im Verlaufe eines
Zeitraums von 1 Stunde bis etwa 2 Tagen herstellt und dann in der herkömmlichen Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Die 5-Oarboxypyridine sind bekannt und lassen durch durch Umsetzung
eines Esters, Lactone oder Thiolactons mit konzentriertem
Ammoniak in die 5-Carbamylanalogen umwandeln.
5-Carboxyalkylverbindungen werden aus 5-Halogenalkylanalogen
durch Umsetzung mit Natriumeyanid und anschliessende alkalische
Hydrolyse des entstandenen Nitrils hergestellt.
Zu den Verbindungen, die nach einem oder mehreren der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, gehören
die folgenden:
2-Methyl-3-hydroxy-4-lnercaptoπ!ethyl-5- (2-hydroxyäthyl)-pyridin-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,0 g Natriumhydroxid in 125 ml Äthanol wird mit 2,4 g 5-Homopyridoxin-hydrochlorid in 50 ml Äthanol versetzt.'
Nach 10 Minuten langem Rühren setzt man 5 ml Schwefelkohlenstoff zu und erhitzt das Gemisch 4 Stunden auf Rückflusstemperatur.
Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit Sälz-
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säure angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird zweimal mit. je 200 ml siedendem Äthanol extrahiert und
der Extrakt zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird umkristallisiert, indem man ihn in Tetrahydrofuran löst, Isopropanol
"bis zur beginnenden Trübung zutropft und stehenlässt. So erhält man 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-(2-hydroxyäthyl)-pyridin-hydrochlorid;
-F. 119-120° C. In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methyl~3-hydroxy-4-'mercaptomethyl-5^inethylthiomethylpyridin-hydroclilorid
(öl),
2-Me thyl-3-hydröxy-4-m er c ap t om ethyl- 5 -hydr oxym e thy1-6-me thylpyridin-hydrochlorid;
i1. 252-253° G,
2-Me thyl-3-hydroxy-4-mereaptomethyl-5-aminome thy lpyridindihydrochlorid-monohydrat;
¥. 146-148° 0,
2-Methyl-3-hydroxy-4-πlercaptomethyl-5-hydroxymethylpyridin-•
N-oxid; I. 168-170° 0,
2-Äthyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-hydroxymethylpyridin;
?. 108-112°0, ·
■2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethylpyridin-5-car■bonsäurethiolacton;
1. 280-285° C (die freie Base erhält man durch Neutralisieren der wässrigen Lösung des Hydroehlorids
ait Uatriumbicarbonat),
2-Me thyl-5-hydroxy-6-mercap tomethylpyridin-hydrochlorid;
. P. 192-194° C, ·
Bis- (2-methyl-3-hydroxy-4-'mercaptomethyl-5-P3rridylmethyl)-.
disulfid; 1. 178-180° 0 (zers.),
Bis-(2-Me thy 1-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-disulfid;
P. 185-189° C,
Buntesalz von 2-Methyl-3-hydroxy-4-aminomethyl-5-mercaptomethylpyridin;
Έ. 270° C. .
B ei β--p i e 1 2
2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethylnicotinsäureamid ;
3,0 : g 2-Me thyl^-hydroxy^-mercaptomethylpyridin-S-car'bonsäurethiolacton
werden zu 50 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt,-und
das Gemisch wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten. Dann lässt man das Ammoniak verdampfen und wäscht den Rückstand
mit Äther und Äthanol. Man erhält 2-Methyl-3-h.ydro.xy-4-
409882/1191
mereaptometfiylnieotinsäureamid; ]?. 300 C (zers.)
Beispiel 3 .
3-Mercaptomethylpyridin-Er-oxid
Stufe A: Herstellung von 3-Chlormethylpyridin-N-oxidhydrochlorid
Eine lösung von 30 g 3-Hydroxymethylpyridin-N-oxid in 200 ml
Benzol und 18,4 g Thionylchlorid wird 2 Stunden auf Rückfluss
temperatur erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Man erhält 3-Mercaptomethylpyridin-N-oxid.
Stufe B: Herstellung von 3-Thioureidomethylpyridin-N-oxi&-
dihydrochlorid
34,2 g der nach Stufe A hergestellten Chlormethylverbindung werden in 200 ml Methanol 2 Stunden mit 17,3 g Thioharnstoff
auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der niederschlag wird abfiltriert
und an der Luft getrocknet. Man erhält 12,4 g 3-Thioureidomethylpyridin-N-oxid-dihydrochlorid;
3?.. 145-148° C.
8 g der nach Stufe B hergestellten Thioureidoverbindung werden
mit 50 ml einer Lösung von Natriumhydroxid in absolutem Äthanol, die 6,5 g Natriumhydroxid je 100 ml enthält, 4 Stunden
unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
50 ml Wasser und 50 ml Eisessig gelöst und nahezu zur Trockne eingedampft. Dann extrahiert man viermal mit je 40 ml
Chloroform. Die Chloroformextrakte werden einmal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit
gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält
2,0 g 3-Mercaptomethylpyridin-N-oxid-hydrochloridj F. 184 bis
190° C.
- 34 409882/1191
Be i s
ν 1
e 1 4
Bis-(2-isobutyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-disulfid-dihydrochlorid.
■
Stufe A: Herstellung von 2-rsobutyl-3-hydroxy-4,5-di-(bromme thyl) -pyr idin-hy dr ο br omid
" ^__
Eine Lösung von 3 g 2-Isobutyl-3-hydroxy-4,5-di~(hydroxymethyl)-pyridin
in 30 ml 48-prozentigem Bromwasserstoff wird 20 Minuten auf Rückfiusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und
zu einem Öl (7,4 g) eingedampft.
Stufe B: Herstellung von 2-Isobutyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethylxanthogensäureäthylester
Eine Lösung von 7 g der nach Stufe A hergestellten Brommethylverbindung
in 100 ml ¥asser wird bei 0 bis 5° C zu 35 g Kaliumäthylxanthogenat in 50 ml Alkohol zugesetzt. Nach
2 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. . So erhält inan 6 g 2-Isobutyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethylxanthogensäureäthylester;
P. 155-156° 0 (zers.).
Stufe C: Herstellung von Bis-(2-isobutyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-disulfid-dihydrochlorid
6 g des nach Stufe B hergestellten Xanthogenate in 50 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung und 100 ml Äthanol werden
übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ölige Rückstand
wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und der
Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und bei 0° C/ mit gasförmigem trockenem Chlorwasserstoff
behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. So erhält man Bis-(2-isobutyl-3-hydroxy-4-hydroxymethy1-5-pyridy!methyl)-disulfid-dihydrochlorid;
F. 180-182° C-
- 35 -
A0 98 82/1191
2-Me thyl-3-hydroxy-4-mercaptome thyl-5-methoxymethylpyridin-hydrochlorid
Stufe A: Herstellung von 2-Methyl-3j4oc-di-0-isopropyliden-5-me thoxym e thylpyri d in
Eine Lösung von 2 Äquivalenten Fatriummethylat in 1 1 Methanol
wird mit 1 Äquivalent des 3»4oc-Di-0-isopropylidenderivats von
2-Methyl-3-nydroxy-4-hydroxyniet]iyl-5-c]alormet]aylpyridin-hydrochlorid
versetzt und die lösung 3 Stunden unter Rüliren auf
Rückflusstemperatür erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum
eingeengt und der Rückstand zwischen 1 1 Wasser und 1 1 Äther verteilt. Fach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und
Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man das gewünschte Produkt .
Stufe B: Herstellung von 2-Me thyl^-hydroxy^-hydroxyme thyl-5-me thoxyme thy Ip anridin
1 Äquivalent des obigen Produkts werden in 1 1 2,5n Salzsäure
gelöst, und die Lösung wird 1 Stunde auf 50 bis 60° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf überschüssiges Hatriumbicarbonat
gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet.
Stufe C; Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl~
5-methoxymethylpyridin-hydrochlorid
Fach dem Verfahren 'des Beispiels 1 wird 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-methoxymethylpyridin-hydrochlorid
hergestellt; P. 144-146° C. ■ .
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroximinomethyl-5-mercaptomethylpyridin
Stufe A; Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroximinomethyl-5-chlormethylpyridin-hydrochlorid
Eine Lösung von 18,2 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroximinoInethyl-5-hydroxymethylpyridin,und
11,9 g Thionylchlorid in 10.0 "ml
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Äther und 100 ml Chloroform wird 6 Stunden auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch filtriert und der Eilterrüekstand mit Äther gewaschen. So erhält man
21,0 g ^-Hethyl^-hydroxy^-hydroximinomethyl^-chlormethylpyr
idin-liydrochlorid; I. i67-171 ° C ( zers.).
Stufe B; Herstellung yon ^-Methyl^-hydroxy^-hydroximino-5-isöthioureidomethylpyridin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 21,0 g der nach Stufe A hergestellten Chlormethy
!verbindung, 6,74 g Thioharnstoff und 200 ml Äthanol
wird 3 S"fcunden auf Rückfluss temperatur erhitzt. Nach dem Kühlen
wird das Gemisch filtriert und der Mlterrückstand mit Äther gewaschen. Man erhält 9,86 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroximino-5-isqthioureidomethylpyridin-dihydrochlorid;
J1. 229-230° 0.
Stufe C: Herstellung von .2-Methyl-3-nydroxy-4-hydroximino-
■ ■■■■'_ methyl-^-mercaptomethylpyridin-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 9,0 g der nach Stufe B hergestellten IsothioureidoTer-Mndung
und -60 ml Kalilauge (6,5 g KOH je 100 ml)
wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der schwarze Niederschlag wird abfiltriert und das Mitrat mit Essigsäure
angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 mX Wasser und 200 ml Äther extrahiert. Die wässrige
Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert,
mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit
Äthylacetät extrahiert. Durch Eindampfen zur Trockne erhält
man 2-Metllyl-3-hydroxy-4-hydroximinomethyl-5-mercaptomethylpyridin?
P. 255-260° C (zers.).
B ei sp i el 7
2,4-Dimetliyl-3-hydroxy-5-mercaptomethylpyridin
Stufe Ai Herstellung von 2-Methyl-3-acetoxy-4-hydroxymethyl-5-i-acetoxymethylpyridin
■
1 Äquivalent 2-Methyl^3-acetoxy-4-formyl-5-acetoxymethyl-'■'.--■. - 37 - '.
409882/1191
pyridin in 1 1 wasserfreiem Diäthyläther wird mit 1,5 Äquivalenten
Natriumborhydrid versetzt und 3 Stunden "bei Raumtemperatur
stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in überschüssige wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und die Ätherschicht
abgetrennt. Fach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man das gewünschte Produkt.
Stufe B; Herstellung von 2-Methyl-3-acetoxy-4-p~toluolsulfonyloxymethyl-5-acetoxymethylpyridin
1 Äquivalent des obigen Produkts in 1 1 Pyridin wird mit 1 Äquivalent p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und das Reaktionsgemiseh
6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand
zwischen 11 Wasser und 1 1 Chloroform verteilt. Nach dem Abtrennen wird die Chloroformschicht über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zu dem gewünschten Tosylat eingeengt.
Stufe C; Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-hydroxy-5-hydroxy-
methylpyridin
'
1 Äquivalent des obigen Produkts in 1 1 Äther wird zu 4 Äquivalenten
Iiithiumaluminiumhydrid in 2 1 Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das überschüssige Hydrid wird mit Äthylacetat zerstört. Das Reaktionsgemische wird in 2 1 gesättigte wässrige
Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit 500 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. So erhält man das gewünschte
Produkt.
Stufe D; Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-hydroxy-5-chlormethylpyridin-hydrochlorid
1 Äquivalent des obigen Produkts wird in 1 1 Tetrahydrofuran
gelöst und mit 1 Äquivalent Thionylchlorid versetzt. Mach 3-stündigem Sieden am Rückflusskühler wird das Reaktionsgemisch
gekühlt und das gewünschte Produkt abfiltriert.
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Stufe E; Herstellung von .2,4-Dimethyl-3-hydroxy-5-(äthylxantho)-me thylpyridin
1 Äquivalent des obigen Produkts in 1 1 absolutem Äthanol
wird bei 0 bis 5° C mit solcher Geschwindigkeit zu einer Lösung von 3,5 Äquivalenten Kaliumäthylxanthogenat in 2 1 Wasser zugetropft, dass, die Temperatur 10° C nicht überschreitet,
Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 5 "bis 10° C und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann
wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Äther gegossen und gut geschüttelt.
Nach der Schicht en trennung wird die Ätherschicht
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu dem gewünschten Produkt im Vakuum eingeengt.
Stufe P; Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-hydroxy-5-mercaptomethylpyridin -
1 Äquivalent des obigen Produkts wird in 1 "1 2,5n Natronlauge
gelöst und die Lösung 3 Stunden auf 50 bis 60° C erhitzt. Nach dem Kühlen wird der pH-Wert auf 6,0 eingestellt ,und der
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
2;,4-Dimeroap.tometh.yl-3-hydroxy-5-hydroxymetliylpyridinhydrochlorid
.
3,0 g 2,4,5-Tri-(hydroxyme.thyl)-3-hydroxypyridin-hydrochlorid
werden unter Rühren und unter Stickstoff in einer Lösung von 6,0 g Natriumhydroxid in 60 ml absolutem Äthanol gelöst. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf 20° C gekühlt
und in einem Schuss mit 9 ml Schwefelkohlenstoff versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 5 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Dann wird
es auf die Hälfte seines Volumens eingeengt, auf 5° C gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird
unter Hochvakuum bei Temperaturen unter 60° C vollkommen zur Trockne eingedampft. ' -
- 39 -409882/1191
Der feste Rückstand wird zweimal unter Rühren mit je 300 ml
siedendem Isopropanol extrahiert, der Extrakt filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das öl wird in siedendem Benzol gerührt
und dann zur Trockne eingedampft. Dann wird das Öl in
100 ml Tetrahydrofuran gelöst, gerührt und unter Einleiten γόη gasförmigem Chlorwasserstoff in einem Eis-Salzbad gekühlt.
Der Niederschlag von 1,7 g 2,4-Dimereaptomethyl-3-hydroxy-5-hydroxymethylpyridin-hydrochlorid
wird abfiltriert; P. 95-97° C.
Beispiel 9
2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethylpyridin-5-essigsä^re
Stufe A; Herstellung des 3-0-4oc-S-Isopropylidenderivats von
2-Methyl-3-hydroxy-4-mereaptomethyl-5-hydroxymethylpyridin
Durch eine Suspension von 20 g 4-Mercaptopyridoxin-hydrochlorid
in 400 ml Aceton wird zwischen -5 und 0° C gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet. Nachdem lösung eingetreten ist,
lässt man die Temperatur unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoff
von selbst auf 20° C steigen. Nach 1 Stunde bei" 20 bis 25° C wird das Gemisch wieder auf 0° C gekühlt, mit
Chlorwasserstoff gesättigt und 3 Stunden auf 0° C gehalten.
Die lösung wird mit 2 1 Äther verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in 300 ml Äthanol suspendiert und die Suspension
mit methanolischem Natriummethylat auf einen pH-Wert von 8
eingestellt. Das ausgefallene Kochsalz wird abfiltriert und das Piltrat mit 50 g zur Chromatographie geeignetem Kieselsäuregel
versetzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Eluieren mit einem Gemisch aus
1 Raumteil Aceton und 2 Raumteilen Äther an Kieselsäuregel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt
und zur Trockne eingedampft. Man erhält das 3-0-4a-S-Isopropylidenderivat
von 2-Methyl-3.-hydroxy-4-mereaptometh.yl-5-hydroxymethylpyridin;
Έ. 184-186° C.
- 40 -409882/1191
Stufe Bt Herstellung des 3-0-4a-S-Isopropylidenderivats von
. 2-Methyl-3-liydroxy-4-mercaptoiDethyl-5~c]alorinethylpyriain-hydrochlorid
11,25 g des Produkts der Stufe A werden in 400 ml Benzol suspendiert
und auf 40 "bis 50° C erhitzt. Nach vorsichtigem Zusatz
von 15 ml Thionylchlorid lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur
erkalten» Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 10° C gekühlt und der Niederschlag abfiltriert.
Man erhält 13,2 g ^-O^oc-S-Isopropylidenderivat von
2-Methyl-3-hydroxy^4-mercaptomethyl-5~chlorinethylpyridinhydrochlorid;
F. 198-201° C (zers.).
Stufe C; Herstellung des 3-0-4oc-S-Isopropylidenderivats von
2-Methyl-3-hydroxy-4~mercaptomethyl-5-cyarLmethylpyridin
' '
Eine Aufschlämmung von 13 g der nach Stufe B hergestellten Chlorine thy !verbindung in 300 ml Aceton wird mit 25 g Natriumeyanid
in 60 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird Übernacht am Rückflusskühler sieden gelassen, dann gekühlt und das
Aceton abdestilliert. Nach Zusatz von 200 ml Wasser wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte-werden
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 11 g rohes 3-0^4a-S:-IsQpröpylidenderivat von 2-Methyl~3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-cyanmethylpyridin
als Öl, welches unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe I); Herstellung des 3-0-4a-S-Isopropylidenderivats von
2~Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-carboxy-.
m ethylpyri din ■ ■ - -
11 g des in Stufe C hergestellten rohen Nitrils werden in
einem Gemisch aus 15 g Natriumhydroxid und 400 ml 70-prozentigem
Äthanol 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das
Gemisch wird-zur Trockne eingedampft und der Rückstand in
einem kleinen Tolumen Wasser gelöst und sorgfältig mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Der Niederschlag
wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7*5 g 3-0-4a-S-Isopropylidenderivat von
- 41 409882/1191
2-Methyl-3-hydroxy-4-mereaptomethyl-5-carboxymethylpyridin;
F. 235-236° C (zers.). .
Stufe E; Herstellung von 2-Methyl-3-liydroxy-4-inercaptomethylpyridin-3-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,0 g des Produkts der Stufe D in 50 ml 2,5n
Salzsäure wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch filtriert, das IiItrat zur Trockne
eingeengt, mit 7 Ms 8 ml Isopropanol verrührt und der feste
Stoff abfiltriert und mit einem Gemisch aus Isopropanol und Äther und sodann mit Äther gewaschen. Man erhält 2-Methyl-3-hydroxy-4-mereaptomethylpyridin-3-essigsäure;
F. 185-187° C.
Beispiel 10
2-Methyl-3-methoxy~4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridin
Zu einer Lösung von 5-Mereaptopyridoxin in. Isopropanol wird bei Raumtemperatur eine Lösung von überschüssigem Diazomethan
in Äther zugesetzt. Nach dem Stehenlassen Übernacht wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrührt und abfiltriert. Man erhält 2-Methyl-3-methoxy-4-hydrox;
(zers.)..
(zers.)..
4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridin; F. 227-230° C
Beispiel 11 '
2-Me thyl^-hydroxy-A-dimethylaminomethyl-S-mercaptomethyrpyridin
Stufe A: Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-hydroxymethylpyridin
Ein Gemisch aus 7,2 g Pyridoxamin, 7,5 g Formaldehyd (20 ml einer 37-prozentigen Lösung) und 1/2 Teelöffel Raney-Nickel
wird unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm 16 Stunden
bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,8 g
2-Me thyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-hydroxymethyl-
- 42 -4098 82/1191
pyridin; F. 146-1510C
15 44-5 IAY
Stufe B; Herstellung von 2-Methyl-3-nydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-brommethylpyridin-dihydrobromid
3,8 g des Produkts der Stufe A werden in 100 ml -konzentrierter
Bromwasserstoffsäure 10 Minuten auf Rückflusstemperatur
erhitzt und dann im Eisbad gekühlt. Die lösung wird auf 50 ml eingeengt und der niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Man erhält 2,4 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5--brommethylpyrldin-dihydrobromid,
welches unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt wird. ·
Stufe Gi Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-·dimethylaminomethyl-5-pyridylmethylxanthogensäureäthylester
2,4 g der in Stufe B hergestellten Brommethylverbindung in
200 ml Wasser werden innerhalb 20 Minuten unter Rühren und Innehaltung einer Temperatur von 5 bis 10° C zu einer gekühlten Lösung von-15 g Kaliumäthylxanthogenat in 60 ml Wasser zugesetzt.
Nach 2 Tagen wird die lösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zunächst über Magnesiumsulfat und dann
übernacht an einem Molekularsieb getrocknet. Durch Einengen
zur Trockne erhält man 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethylamino- .
methyl-5-pyridylmethylxanthogensäureäthylester als Öl.
Stufe D; Herstellung von 2-Methyl-3■■■hydroxy-4-di■methylaminomethyl-5-mercaptomethylpyridin
13,5 g des in Stufe C erhalltenen Xanthogenats werden in 200 ml
eines Gemisches aus 3 Raumteilen Tetrahydrofuran und 1 Raumteil Äther bei 0° C. unter Stickstoff im Verläufe von 30 Minuten
zu lithiumaluminiumhydrid unter Äther zugesetzt. Nach
1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man in ein Gemisch
aus Tetrahydrofuran und gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je
400 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen
werden getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches mit Äthylacetat verrührt wird. So erhält man" 6,0 g
2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-mercaptomethyl~
pyridin; P. 92-94° G (zers.). ·
- 43 - . 409882/1191
Bis- (2-methyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-pyridylmethyl)-disulfid
41 g 2-MettLyl-3-h.ydroxy-4-dimetliylaininomet]iyl-5-pyridylinet3iylxanthogensäureäthylester
(vgl. Beispiel 11, Stufe C) werden 3 !Tage bei Raumtemperatur in 300 ml eines Gemisches aus gleichen
Raumteilen Äthanol und konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung gerührt. Der harzartige feste Stoff wird dreimal mit
je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft* Der
Rückstand kristallisiert langsam zu 3 g Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-pyridylmethyl)-disulfid;
F. 195-201° C. " . .
Beispiel 13 ■ ■■·.■'
2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-(1-hydroxyäthyl)-pyridin-hydrοchlorid
Stufe A: Herstellung des 3,4'oc-Di-O-isopropylidenderivats von
2viMe thyl- 3-hy dr oxy-4-hydr oxym e thyl- 5- (1 -hydroxyäthyl)-pyridin
;
Zu einer Lösung von 14,8 g des 3,4oc-Di-0-isopropylidenderivats
von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5~formylpyridin in
100 ml Äther werden bei 15° G unter Rühren 22,3 ml einer
3n Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird Übernacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 300 ml Eiswasser, die 10 g Ammoniumchlorid
enthalten, gegossen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhält man 10 g 3,4cc-Di-0-isopropylidenderivat
von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(i-hydroxyäthyl)-pyridin;
P. 105-112° C.
Stufe B: Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- (1 -hydroxyäthyl) -pyridin-hydrochlorid -
Das in Stufe A gewonnene Öl wird in 300 ml 1n Salzsäure ge-
-U-409882/1191
löst und das Gemisch. 1 Stunde erhitzt. Die wässrige Lösung
wird gefühlt und zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die
wässrige Schicht wird bei 40° C unter Hochvakuum zur Trockne
eingedampft. Das ölige Produkt wird in 100 ml Äther gelöst, und in die Lösung· wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet,
Das auskriställisierende 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5~(1-hydroxyäthyl)-pyridin-hydrochlorid
wird abfiltriert und getrocknet; 1. 160-164° C (zers.).
Stufe 0; Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl«
5-(1-hydroxyäthyl)-pyridin-hydrochlorid
2-Methyl-3-hydroxy-4-Mercaptomethyl-5-(1-hydroxyäthyl)-pyridin-hydroChlorid
(F. 174-175° C) wird nach, dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert.
B e i s pi e 1 14
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(1-mercaptoäthyl)-pyridin-hydrοChlorid -_.
Stufe A: Herstellung des. ^^a-Di-O-isopropylidenderivats von
2~Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-( 1-chlor-•
, äthyl)-pyridin ■
Ein Gemisch aus 14g des 3,4a-Di-Q-isopropylidenderivats von
2~Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- (1 -hydr oxyäthyl )-pyridin
in 140 ml Benzol und 5 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden auf
Rückflusstemperatür erhitzt. Durch Eindampfen zur Trockne erhält
man 16,46 g 3,4a-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Methyl-3-hydroxy-4-h.ydroxymeth.yl-5-(1
-chloräthyl )-pyridin; P. 1&3-1860 C (zers.).
Stufe B; Herstellung des 3, 4oc-Di-0-isopropylidenderivats von
2-Me thy l^-hydroxy^-hydroxymet^
äthyl)-pyridin-hydrochlorid ,
Zu einer Lösung von 20,36 g Kaliumäthylxanthogenat in 150 ml
Wasser, die auf 0° C gekühlt worden ist, wird unter Rühren und Innehaltung einer Temperatur von 0 bis 5° C eine Lösung
von 8,23 g der nach Stufe A hergestellten Chlormethylverbin-
409882/1191
dung in 200 al Äthanol zugetropft. Nach dem Stehenlassen übernacht
bei Raumtemperatur unter einer= Argonatmosphäre wird das
Gemisch mit 500 ml Wasser verdünnt und dreimal- mit je 50 ml
Ither extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und auf 100 ml eingeengt. Die lösung wird unter Argon zu einer Suspension von 15g Lithiumaluminiumhydrid
in 100 ml absolutem Äther zugetropft. Nach 1 Stunde
bei Raumtemperatur wird das überschüssige Reagens durch Zutropf en einer Lösung von 20 ml Wasser in 40 ml (Tetrahydrofuran
zerstört, worauf man 100 ml Eiswasser und 15 g Ammoniumchlorid zusetzt. «Hach 1 Stunde wird die wässrige Phase abgetrennt
und zweimal mit je 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigte
ursprüngliche Ätherschicht und die Extrakte werden über Magnesiuasulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand
eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung auf 5° C gekühlt, mit trockenem Chlorwasserstoff
gesättigt und bis zur Trübung mit Äther versetzt. Das kristalline Produkt (3,4' g) wird aus einem Gemisch aus Is opropänol
und Äther umkristallisiert. So erhält man das 3, 4cc-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(
1-mercaptoäthyl )-pyridin-hydrochlorid j
P. >200° C (sers.). .
Stufe C: Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy~4-hydroxymethyl-5-(1-mercaptoäthyl)-pyridin-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,0 g der nach Stufe B hergestellten Mercaproäthy!verbindung,
6,0 ml 2^5n Salzsäure und 10 ml Wasser wird
45 Minuten auf 50° 0 erhitzt. Dann wird das Gemisch mit festem
Natriufflbicarbonat alkalisch gemacht und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit.50 ml heissem Isopropänol extrahiert. Der Extrakt wird auf 0° C gekühlt, mit trockenem
Chlorwasserstoff gesättigt und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird durch "Verrühren mit Äther und filtrieren
isoliert und getrocknet. Man erhält 1,26 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-3-(
1 -mercaptoäthyl )-pyridin-hydrochlorid.
Nach des Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Isopropänol
- 46 409882/1191
und liiher schmilzt das Prodxikt oberhalb 200° C unter Zersetzung.
- - ■
Be i s ρ ie 1 15 ' .
3,4ec-Di--0-isopropylidenderivat von (-)-2-Me,thyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-( 1 -mereaptoäthyl)-pyridin
·
Eine Lösung von 7,75 g (+)-a-PhenethylispGyanat in 50 ml Äther
wird zu 11,95 g des 3,4oc-Di-0-isopropylidenderivats von
2-Methyl-3-]iydroxy-4-liydroxyme thyl-5- (1 -mereaptoäthyl) -pyridin
in 100 ml Äther zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Gemisch zur Trockne
eingedampft und.der Rückstand in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird bei 0 C mit Chlorwasserstoff gesättigt
und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt und der feste Stoff (3,93 g; E. 233-235° C)
abfiltriert. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2,5 g des S-(Phenethylcarbamoyl)-derivate;
/JJj) -108,9°. -
1,5 g des Derivats werden in 100 ml Methanol mit überschüssigem Triäthylamin versetzt, und das Gemisch wird im Yakuum eingeengt.
Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung
unter Rühren zu 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50. ml Äther .
zugetropfti flach 1 Stunde bei Raumtemperatur kühlt man auf
-5° C uiid tropft unter Stickstoff ein Gemisch aus 20 ml Wasser
und 20 ml Tetrahydrofuran zu. Dann wird das Gemisch in 100 ml
Wasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und
zu 0,70 g des öligen 3,4a-Di-0-isopropylidenderivats von
C- )-2-Me thyl-3-hydroxy-4-nydroxymethyl-5-( 1 -mereaptoäthyl )-pyridin
eingeengt; Ζ«_7τ>
-33» 1° - 0,5.
- 47 -409882/1191
15 4« IAT Hi
Beispiel 16
3,4cc-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-S-^-mercaptoprop^-yiy-pyridin
Stufe A: Herstellung des 3,4oe-Di-0-isopropylidenderivats von
2-Methyl-5-Iiydroxy--4-liydroxymethyl-5-acetylpyridin
750 ml trockenes Methylenchlorid, die 47,5 ml trockenes
Pyridin enthalten, werden unter Rühren und Kühlen mit 29,6 g
Chromtrioxid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten hei Raumtemperatur
stehengelassen und dann mit einer lösung von 10,96 g des Produkts der Stufe A des Beispiels 13 in 250 ml
trockenem Methylenchlorid im Yerlaufe von 15 Minuten'versetzt.
Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterrückstand zweimal mit je 100 ml
Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridfiltrate werden
dreimal mit je 500 ml 5-gewichtsprozentiger wässriger Natronlauge extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert; man erhält 5,5 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydrox;yTnethyl-5-acetyl-3»4cc-di-0-isopropylidenpyridin.
Stufe B; Herstellung des 3,4<x-Di-0-isopropylidenderivats von
2-Me thyl-3-hydroxy-4-hydroxyme thyl-5-(2-hydroxy-2-propyl) -pyridin
.
Zu einer Lösung von 3,93 g des Produkts der Stufe A in 200 ml Tetrahydrofuran wird ein 10-prozentiger Überschuss von Methylmagnesiumbromid
in Tetrahydrofuran zugetropft. Fach 2 Tagen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser
gegossen, die 10 g Ammoniumchlorid enthalten. Die wä,ssrige Schicht wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die
vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,14 g
3,4a-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Methy1-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(2-hydroxy-2-propyl)-pyridin,
welches unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
- 48 409882/1191
Stufe C: Herstellung des 3,4<x~Di-0-isopropylidenderivats von
2-Me th.yl-3-liydroxy-4-Tiydroxymethyl~5- (2-chlor-2-propyl) -pyr i din
. " .
Eine Lösung von 4,14 g des Produkts der Stufe B in 50 ml
Chloroform und 5(\ ml Äther wird mit 1,57 ml Thionylchlorid
versetzt. Das Gemisch, wird Übernacht auf Rückflusstemperatur
erhitzt und dann zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird durch Lösen in 50 ml Tetrahydrofuran und Zusatz von 25 ml
Äther umkristallisiert.. Man erhält 1,81 g 3,4cc-Di-0-isopropylidenderivat
von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydrox^roethyl-5-(2-chlor-2-propyl)-pyridin*
Stufe Di Herstellung des 3»4oc-Di~0-isopropylidenderivats von
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(2-mercapto~ prop-2-yl)-pyridin
Das 3, 4oc-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(2.-mercaptoprop-2-yl)-pyridin
(F. 80,5-82° C) wird aus dem Produkt der Stufe C nach dem Verfahren der Stufe.
B des Beispiels 14 hergestellt.
B e i s ρ i e 1 17
2,6-Di-(mercaptomethyl)-pyridin
Stufe A; Herstellung von 2,6-Di-(chlormethyl)-pyridinhydr ο chlorid
-__ .
Ein Gemisch aus 25 g 2,6-Di-(hydroxymethyl)-pyridin, 29ml
Thionylchlorid und 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 4- Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen
wird der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhälz 19,4g 2,6-Di-(chlormethyl)-pyridinhydrochloridj
Έ. 143.-145° C-
Stufe B: Herstellung von 2,6-Di-(mercaptomethyl)-pyridin
Eine Lösung von 15 g 2,6-Di-(chlormethyl)-pyridin in 500 ml
Äthanol wird unter Rühren und unter Argon zu 67 g Kaliumäthylxanthogenat
in 150 ml Wasser bei 0 bis 5°-C zugetropft. Nach 2-tägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Ge-
' ■■·. - 49 -
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misch mit 700 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 100 ml 2,5n Natronlauge 3 Stunden unter
Argon auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen
wird das Gemisch.mit Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft,
worauf man den Rückstand mit heissem Äthanol extrahiert
und die Salze abfiltriert. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natriumbicarbonat
alkalisch gemacht und-mit Ithylacetat extrahiert. Der Äthylacetat extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem öl eingeengt, welches an Kieselsäuregel unter
Eluieren mit Chloroform chromatographiert wird. So erhält man 2,6-Di-(mercaptomethyl)-pyridin in Form eines Öls.
3t4«-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxvmethyl-5-(a-mercaptobenzyl)-pyridin
Wenn man bei dem Verfahren der Stufe A des Beispiels 13 das
Methy!magnesiumchlorid durch eine äquivalente Menge Phenylmagnesiumchlorid
ersetzt, erhält man das 3,4cc-Di-0-isopropylidenderivat
von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(oc-hydroxybenzyl)-pyridin;
3?. 146-150° G.
Wenn man dieses Produkt in den Stufen A und B des Beispiels
14 einsetzt, erhält man das 3,4oc-Di-0-isopropylidenderivat
von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(a-chlorbenzyl)-pyridin bzw. das 3,4oc-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(ot-mercaptobenzyl)-pyridin
(als Öl).
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Bei -s- pie 1 19
3>4cc-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Metliyl-3-liydroxy-4-hydroxymethyl-5-niercaptomethylpyridin-li-öxid
Stufe A: Herstellting des 3,4ec-Di-0-isopropylidenderivats von
^-Methyl-S-hydroxy^-hydroxymethyl-S-chlormethylpyridin-N-pxid
· -
132 g 3, 4oc-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Methyl-3-hydroxy-
^-hydroxymethyl-S-chlormetliylpyridin-hydrochlorid werden zu
überschüssiger wässriger Natriumbicarbonatlösung zugesetzt,
worauf man die Lösung zweimal mit je 70 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit
10,1 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und Über das Wochenende
bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird dreimal mit Je 200 ml 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft . Man erhält 9»6 g 3»4cc-Di-0-isopropylidenderivat von
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-chlormethylpyridin-]ioxid,
weiches unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt wird. -
Stufe B; Herstellung des 3»4oc-Di-0-isopropylidenderivats von
2-Methyl-3^hydroxy-4-hydroxymethyl-5-roercapto~
me thylpyridin-N- oxid '
Eine lösung von 24,3 g der in Stufe A erhaltenen Chlormethylverbindung
in 50Ό ml Äthanol wird unter Rühren bei -5 bis 0° C unter Argon zu einer Lösung von 64 g Kaliumäthylxanthogenat in
300 ml Wasser zugetropft. Nach 1-stündigem Stehenlassen bei
-5 bis 0° C und Stehenlassen Übernacht bei Raumtemperatur giesst man auf 1 1 Eiswasser. Das Gemisch wird zweimal mit je
150 ml Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Man erhält 31,2 g eines Öls.
Das Öl wird in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und zu der Lösung
wird unter Rühren und unter Argon eine Lösung von 3,0 g
Lithiumborhydrid in 300 ml Äther zugetropft. Nach 1 .1/2· Stun-
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den bei Raumtemperatur giesst man in 300 nil Eiswasser und 30 g
Aamoniumchlorid.. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit ;je
150 ml Äthylaeetat extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhält man
7»71 g 3,4oc-Di-0-isopropylidenderivat von 2-Methyl-3-hydroxy-4~hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridin-N-oxid}
F. 134--135,50G,
2-Me reap tome thyl-8-methyl-2-phenyl-4H-Di-dioxino-^T,5-c7-pyridin y*r
Stufe A: Herstellung von 5,5'-(Dithiodimethylen)-bis-(8-methyl-2~phenyl-4H-m-dioxino-</4,5-c7~)
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 5,5l-(Dithiomethylen)-bis-(3-hydroxy
4-hydroxymethyl-2-methylpyridin) und 100 ml Benzaldehyd wird bei 0 bis 5° C mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und
dann 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf setzt man 800 ml Äther zu und filtriert den Niederschlag ab. Der
Niederschlag wird unter gutem Rühren zu einem Gemisch aus 200 ml Chloroform und 200 ml Wasser, weiches 20 g Natriumcarbonat
enthält, zugesetzt. Nach 15 Minuten wird die Chloroformschicht abgetrennt, getrocknet und zu einem öl eingeengt,
welches allmählich erstarrt. Dieser feste Stoff wird mit Hilfe einer geringen Menge Äther abfiltriert, und man erhält
5,5f-(Dithiodimethylen)-bis-(8-methyl-2-phenyl-4H-m-dioxino-^/T,
5-,c/-pyridin).
Stufe B: Herstellung von S-Mereaptomethyl-e-methyl-^-phenyl-4H-m-dioxino-£4,5-c7-pyridin
Eine Suspension von 0,2 g lithiumaluminiumhydrid in 100 ml
trockenem Tetrahydrofuran wird mit 0,004 Mol 5,5'-(Dithiomethylen)-bis-(
8-methyl-2-phenyl-4H--m-dioxino-££, 5-c7-pyridin)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt. Sodann setzt man 100 ml Benzol, 50 ml Yfes
ser und 20 g Ammoniumchlorid zu. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 50 ml Benzol
- 52 409882/1191
extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden gut mit Wasser
gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Durch Chromatographie an 250 g Kieselsäuregel unter Eluieren mit Äther erhält man S-Mercaptomethyl-S-methyl—2-phenyl-4H-m-dioxino-/T,5-c7-pyridin}
1. 110-112° C.
Be i s ρ i e 1 21
Eine lösung von 24»82 g Natriumthiosulfat in 20 ml Wasser
wird zu einer Lösung von 26,4 g 3,4a~Di-0-isopropylidenderivat
von 2-Methyl-3-hydroxy-4-ehlorraethyl-5-hydroxymethy1-pyridin-hydrochlorid
in 200 ml 50-prozentigen Äthanols zugesetzt. !Das Gemisch wird 1 Stunde auf 75° C erhitzt, gekühlt
und zur Trockne eingedampft. Beim Verrühren des Rückstandes mit Äthylacetat erhält man das Buntesalz von 4-Mercaptopyridoxin.
Beispiel 22 ' .
Bis-/2~-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridyl- (1 -äthylJT"-disuTfid-dihydrochlorid , -
Fach dem Verfahren des Beispiels 21 wird das Buntesalz des
3.f4a-Isopropylidenderivats von 2-Methyl-3-hydroxy.-4-hydroxymethyl-5-(i-*mercaptoäthyl)-pyridin
aus dem. entsprechenden 5-(t-Chloräthyl)-analogen hergestellt. UaCh dem Eindampfen
des Reaktionsgemisches zur Trockne wird das Produkt mit Isopro panol extrahiert und der Extrakt zu einem öl eingeengt.
Das öl wird 18 Stunden mit In Schwefelsäure auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Sodann dampft man zur Trockne ein, nimmt den
Rückstand in Isopropanol auf, filtriert und dampft wiederum
zu einem Öl ein. Das öl wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
versetzt. Der feste Stoff wird abfiltriert, in Isopropanol
gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt,
IJaqh dem Zusatz von Äther kristallisiert das
sulfid-dihydrochlörid aus; F..143-144° O.
-'.- 53
4098 82/1191
15 445 m SV --;
Beispiel 23
Bis-( 2-πethyl-3-benzoyloxy·-4-■·benzoyloxymethyl-5-pyridylmethyl)-disulfid-dihydrochlorid "-",.·-
Eine Lösung von 3,68 g Pyrithioxin und 6,33 g Benzoylchlorid
in 40 »1 Pyridin wird 2 Stunden auf Rüekflusstemperatur erhitzt.
Kach dem Eindampfen zur Trockne wird das als Rückstand
Hinterbliebene öl in Chloroform gelöst, die lösung mit Wasser
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte
Chloroformlösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und nahezu zur Trockne eingedampft. Durch Verrühren mit
Acetonitril erhält man einen festen Stoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wird. So erhält man Bis-(2-methyl-3-benzoyloxy-4-benzoyloxymethyl-5-pyridylmethyl)-disulfid-dihydroohloridj
E. 185-189° C. In ähnlicher Weise erhält man Bis-(2-methyl~3-acetoxy-4-acetoxymethyl-5-pyridylmethyl)-disulfid-dihydrochlorid
und Bis-(2-methyl-3-cyelopropancarbonyloxy-4-cyclopropancarbonyl
oxym e thyl-5-pyridylme thyl )-?di sulf iddihydrochlorid;
P. 168-170° C.
2-Methyl-3-benzoylO3cy-4-benzoyloxymethyl-5-mercaptomethylpyridin
Ein Gemisch aus 1 g Bis-(2-methyl-3-benzoyloxy-4-benzoyloxymethyl-5-pyridylmethyl)-disulfid-dihydrochlorid,
2 g Zinkstaub und 20 al Essigsäure wird Übernacht bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und gut nit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit
Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert.
So erhält man 2-Methyl-3-benzαyloxy-4-benzoylαxymethyl-5-raereaptomethylpyridin;
F. 185-189° C.
In ähnlicher ¥eise erhält man 2-Methyl-3-aeetoxy-4-aeetoxyaiethyl-5-mereaptomethylpyridini
P. 139-141° C, 2-Methyl-3-cyclopropylcarbonyloxy-4-cyclopropylcarbonyloxymethyl-5-
- 54 40 9 8 8.2/ 1 191
mercaptomethylpyridin; P-.168-17OÖ C und Ν,Ν»
trimethyl-4H-1-dioxino-^T, 5-<^-pyridin-5-yl-methylsulfenamid.
Bei s ρ i e 1 25
Bis- (2-me thyl-3-hydroxy-4-liydroxyine tnyl-6-äth03qr-5-pyridylroethyl)-disulfid
- .
Ein Gemisch, aus 10 g Pyrithioxin und 80 ml Trifluoressigsäure
wird auf 0° C gekühlt und mit'ultraviolettem Licht bestrahlt.
ImVerlaufe von 2,5 Stunden setzt man .3,1 ml Pluoroxytrifluormethan
zu. Bas Bestrahlen wird noch 1,5 Stunden fortgesetzt. Das !lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 50 ml
Wasser gelöst und zu überschüssiger ITatriumbicarbonatlösung
zugesetzt. Das sich abscheidende unlösliche Harz wird in Methanol gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Zusatz von Kieselsäuregel wird die Suspension zur
Trockne eingedampft. Versuche* dieses Produkt an Kieselsäuregel
in einer Säule unter Eluieren mit Äthanol zu chromategrsphieren,-schlagen
fehl. Das Eluieren mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Chloroform und Methanol ist erfolgreich. Die
späteren Fraktionen ergeben 4,7 g Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-äthoxy-5-pyridylmethyl)-disulfid.
Es war zwar beabsichtigt, nach diesem Verfahren das 6-Pluoranaloge herzustellen;
jedoch bestand das Produkt tatsächlich aus der 6-Äthoxyverbindung.
Be i β pi e 1 26
^-Methyl-^-adamantanoyloxy^-adamantanoyloxymethyl-S-niercaptomethylpyridin
/ ' - -
und
2-Methyl-3-hydroxy-4-adamantanoyloxymethyl-5-mercapromethylpyridin
Zu einem Gemisch aus 0,05 Mol 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-2-methylpyridin
in 200 ml Pyridin und 200 ml Chloroform wird unter Rühren und unter Stickstoff bei 0 bis
50C etne Lösung von 0,1 Mol I-Adamantancarbonylchlorid. in
100 ml Chloroform zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stun-
- 55 -4098 82/1191
den bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in 600 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Benzol und Wasser aufgenommen und die lösung mit festem
Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die Benzolsehicht wird
abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet und im Yakuum eingeengte Durch Chromatographie des Rückstandes an 1000 g Kieselsäuregel unter
Eluieren mit Lösungen von Äther und Petroläther, die Äthergehalte
von 25 bis 100 $ aufweisen, erhält man 2-Methyl-3-adamantanoyloxy-4-adamantanoyloxymethy1-5-mercaptomethylpyridin;
P. 129-131° C, und 2-Methyl-3-hydroxy-4-adamantanoyloxymethyl-5-mercaptomethylpyridin;
3?. 170-172 C.
N,Nr-Diäthyl-2, 2,8-trimethyl-4H-1,3-dioxino-^/T, 5-c7-pyridin-5-yl-methylsulfenamid
Zu einer auf 0 bis 5° C gekühlten Suspension von 9,5 g Bleithiocyanat
in 200 ml trockenem Äther werden 3,7 g Brom in . 25 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Mach beendetem Zusatz
wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten gerührt. Die über- ■ stehende Flüssigkeit, die Thiocyan enthält, wird in einen mit "
Rührer versehenen 1-Literkolben dekantiert und mit Äther auf 500 ml aufgefüllt. Dann tropft man eine Lösung von 4,5 g
5-Mercaptomethyl-2, 2,8-trimethyl-4H-1,3-dioxino-i/4,5-e/-pyridin
in 50 ml Äther zu. Hierbei bildet sich sofort ein reichlicher Niederschlag, und das Reaktionsgemisch wird nach
beendetem Zusatz noch 30 Minuten gerührte Mach Zusatz von 15 ml Diäthylamin lässt man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur
annehmen. Nach 1. Stunde setzt man 200 ml Benzol und 250 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zu. Die organische Schicht
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zu 5,5 g eines Öls eingeengt. Durch Chromatographie an 600 g Kieselsäuregel unter Eluieren mit 50-prozentigem
Äther in Petroläther erhält man 3,2 g N,Nr-Diäthyl-2,2
2,2,8-trimethyl-4H-1,3-dioxino-</J, 5-e7-pyridin-5-yl-methylsulfenamid
in Form eines Öls.
- 56 -
409882/1191
Ein Gemisch, aus 250 Teilen 2,6-Di-(mercaptometh.yl)-pyridin
und 25 !Peilen Lactose wird mit einer geeigneten Menge Wasser
granuliert und mit 100 Teilen Maisstärke versetzt. Die Masse wird durch ein Siel) mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet. Die
Körner werden bei einer Temperatur unter 60 C getrocknet.
Die trockenen Körner werden durch ein Sieb mit 1,2 mm Masehenweite
geschüttet und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat gemischt.
Dann werden sie zu Tabletten für die orale Darreichung verpresst.
Das in diesem Beispiel verwendete Mercaptomethylpyridin kann
durch 25, 100, 250 oder 500 Teile anderer Mercaptomethylpyridine
gemäss der Erfindung zur Herstellung von Tabletten für die orale Darreichung ersetzt werden.
B e i s ρ i e 1 29
Ein Geraisch aus 50 Teilen 3-Mercaptomethylpyridin-N-oxid,
3 Teilen Calciumligninsulfonat und 237 Teilen Wasser wird in
der Kugelmühle auf Teilchengrössen unter 10 μ vermählen. Die
Suspension wird mit einer lösung von 3 Teilen Uatriuracarboxy·-
methylcellulose und 0,9 Teilen p-Hydroxybenzoesäurebutylester
in 300 Teilen Wasser verdünnt. Man erhält eine für die orale Darreichung zu therapeutischen Zwecken geeignete wässrige
Suspension. .
Ein Gemisch aus 250 Teilen 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(2~mercäptoprop-2-yl)-pyridin,
200 Teilen Maisstärke und 30 Teilen Alginsäure wird mit 10-prozentiger wässriger
Maisstärkeρaste gemischt und granuliert. Die Körner werden im
Warmluftstrom getrocknet und die trockenen Körner dann durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet·," mit 6 Teilen
Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst, die sich
für die orale Darreichung eignen.
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Ein Gemisch, aus 500 Teilen 2,4-Di-(mercaptomethyl)-3-hydro:x:y-5-hydroxymethylpyridin,
60 Teilen Maisstärke und 20 Teilen Akazienharz wird mit der erforderlichen Menge Wasser granuliert.
Die Masse wird durch, ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite
geschüttet, und die Körner werden im ¥armluftstrom getrocknet.
Die trockenen Körner werden durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet, mit 5 Teilen Magnesiumstearat gemischt und
zu für die orale Darreichung geeigneten Tabletten verpresst.
Beispiel 32
(1) Tabletten
10 000 eingekerbte Tabletten für die orale Darreichung zu je
500 mg Wirkstoff werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-
5-hydroxymethylpyridin 5000
Stärke " 350
Talkum . 250
Calciumstearat ' 35
Der gepulverte Wirkstoff wird mit einer wässrigen Losung, die
4 Gewichtsteile Methylcellulose auf je 100 Raumteile enthält
und eine .Tiscosität von 1500 cP aufweist, granuliert. Die getrockneten
Körner werden mit einem Gemisch der übrigen Bestandteile versetzt und dann zu Tabletten von dem geeigneten
Gewicht verpresst. . ■
(2) Kapseln
10 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln für die orale Darreichung
zu je 250 mg Wirkstoff werden aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
- 58 4 0 9 8 8 2/1191
15445UT - S3
2-Methyl-3-hydroxy-4,5-di- (mercapto-
methyl)-pyridin 2500
Lactose ' ■ 1000
• Stärke . 300
Talkum . 65
Calciumstearat 25
Der gepulverte Wirkstoff wird mit der Stärke und der Lactose gemischt, worauf man das Talkum und das Calciumstearat beimischt.
Das fertige Gemisch wird in der üblichen Weise eingekapselt.
Kapseln mit 10, 25, 50 und. 100 mg Wirkstoff werden hergestellt, indem man die 2500 g Wirkstoff in der obigen
Formulierung durch 100, 250, 500 bzw. 1000 g Wirkstoff ersetzt.
(3) Weiche elastische Kapseln
Einstückige weiche elastische Kapseln für die orale Darreichung zu je 200 mg Wirkstoff werden in der üblichen Weise
hergestellt, indem man den gepulverten Wirkstoff zunächst in so viel Maisöl dispergiert, dass sich das Gemisch einkapseln
lässt. .
(4) Wässrige Suspension
Eine wässrige Suspension für die' orale Darreichung, die je
5 ml 1g Wirkstoff enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
3,4a-Isopropylidenderivat von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptome
thylpyridin-N-oxid 2000
Methylparaben 7,5
Propylparaben 2,5
Saccharinnatrium 12,5
Glycerin 3000
Tragantpulver 10·
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445 ΙΑΪ
40
- 60 409882/1191
Orangenöl-Gesoliinacks stoff
F.D. & C.-Orangefarbstoff ' 7,5
Mit entfflineralisiertem Wasser
auf 10 000 ml aufgefüllt.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derselben,
worin - ·
m den Wert 0 oder 1 hat,
R1 Wasserstoff, C1 ,-Alkyl oder Phenyl,
R2 Wasserstoff oder C..__-Alkyl,
(a) Wasserstoff, (b) -SO5H, (c) -PO5H2, (d>
0 ■
kyl), (e) -C-Ea, worin Ea (1) Adamantyl, (2) 58
cloalkyi, (3) C1-5-AIkOXy, (4) C2_5~Alkenyloxy,
(5) NCC^^Alkyl), (6) Phenyl,. (7) 2-Acetoxyphenyl.,
(8) 2-Hydroxy-4-(2,4-difluorphenyl)-phenyl, (9) 3-Chlor-4-allyloxybenzyl,
(10) oc-Methyl-4-isobutylbenzyl,
(11) ci-Methyl-3-phenoxybenzyl, (12) a-Methyl-3-benzoylbenzyl,
(13) 1-(6-Methoxynaphth-2-yl)-äthyl,
(-14) a-Methyl^-fluor^-pb-enylbenzyl, (15) a-Methyl^3-ohlor-4-cyclohexylbenzyl,
(16) 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenyl,
(17) 2-.(2,3-Dimethylanilino)-phenyl,
(18) 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenyl,
(19) 2-(3-Trifluormethylanilino)-3-pyridyl, (20) 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-3-pyridyl
bedeutet,
■ . - 61 98 82/1191
O R,
I! I1
(f) -C-S-C
R2 ψ (O) m
0
(g) -C-
0 0 R
II. Ii I
(h) -C-(L)n T-C-S-CJ- HR
R0 ■ vl/
. ■ (0)m
worin L (1) -(CHg)1-5-, (2) Phenylen oder (3) •bedeutet,
(i) -S-R12, worin E^2 (1) -C(CH3)2CH(HH2)C00H
oder (2) 2-Carboxyptienyl bedeutet, - R Rl
(j) -S-C -X- -H-R* oder (k) -(S)2_,-c -f -H-R* ;
Ro \l· 2 »
(O)m (O)m
'x eine ganze Zahl von 0 bis 4 und
Ea (1) 3- oder 5-Hydroxy,
(2) 3-, 5- oder 6-C1-3-AIkOXy,
(3) 3- oder 5~0-C~Ea, worin Ea die obige Bedeutung hat,
(4) 5-Carboxy,
(5) 5-Carbamyl,
(6) 4-Hydroximinomethyl,·
(7) 4-IOrmyl,
(8) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-C1-5
O ■
(9) 3- oder· 5-0CHH9,
(10) 4- oder 5-C1_5-Alkyl-0CEH2,
- 62 -409882/1191
(11) 3- oder 5-0-Ρ
2 .JI(CH3 )2
(12) 4- oder 5-P1 ,-Alkyl-O-PC^ p ,
: τ-ί . ^N(ch3)2
(13) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Mercapto-C.j --alkyl,
(14) 5-Ci;_5-AlkyltMo-G,,,-alkyl, ·
(15) 4- oder 5-Hydroxy-C^^-alkyl,
(16) 4- oder 5-C1^3-AIkOSy-C1 ,-alkyl,
(17) 4- oder-^-Amino-C^^-alkyl,
(18) 4- oder 5-Di-(C1_5-alkyl)-amino-C1_5-alkyl,
(19) S-Carboxy-C^^-alkyl oder
(20) 4- oder S-C^-Alkyl-O-C-E" bedeuten,
worin Εα die obige Bedeutung hat,, mit der Maßgabe,
dass
(21) wenn einer der Reste Ra eine Hydroxygruppe und der
andere ein an ein benachbartes Kohlenstoffatom gebundener
Hydroxymethyl- oder Mercaptomethylrest
ist, die Sauerstoffatome oder das Sauerstoff- oder Schwefelatom durch eine Gruppe der allgemeinen
Formel
zusammengeschlossen sein können, in der R^ und R1-gleich
oder verschieden sein können und Wasserstoff, C,£-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen
die Bedeutung =0 oder =S haben, mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn R^ und Rp beide Wasserstoff
atome sind und R^ Wasserstoff, -SO3H oder
( 1 α
-s-c -4- -+U-Ra
IN
2 4,
(O) m
(O) m
R2
bedeutet,
-63-
409882/1191
(a) χ nicht die Zahl Null bedeuten darf,
(b) vrenn χ = 1 ist, Ra nicht die Bedeutung -OH2OH
oder -CH2SH haben darf,
(c) wenn χ einen Wert von 1 bis 4 hat, mindestens
eine Ra-Gruppe eine andere Bedeutung als C-15-Alkyl
oder Hydroxy haben muss,
(d) wenn χ den Wert 3 hat, eine der RK-Gruppen
-CH^, und die andere -OH oder C2_g-Alkanoyl
bedeutet, die dritte Ra-Gruppe eine andere Bedeutung als -CH2OH, -CH2O (C2_6-Alkanoyl),
CH=NOH, -CHO, -CH2EH2, -CH2N(C1-3-AIlCyI)2 haben
muss und die J>- und 4-ständigen It-Gruppen zusammen
nicht die Bedeutung
-0 -C OCH2
R4 \
haben dürfen, worin R, und R,- Wasserstoff, niedere
Cj_g-Alkylgruppen oder Phenyl bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2, m und χ die obigen Bedeutungen haben und
R22 (1) 3- oder 5-Hydroxy,
(2) 3-, 5- oder 6-C^^-Alkoxy,
(3) 5-Carboxy,
(4) 5-Carbamyl,
(5) 4-Formyl,
(6) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-C1-5-AIlCyI,
(7) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Mercapto-C-,-alkyl,
(8) 5-C1_3-Alkylthio-C1_;5-alkyl,
- 64 409882/1191
(9) 4- oder 5-Hydroxy-Cj^-alkyl,
(10) 4- oder S-C^-Alkoxy-C^-alkyl,
(11) 4- oder 5-AmInO-C1_,-alkyl, *
(12) 4- oder 5-Di-(G1_5-Alkyl)-amino-C1_5-alkyl,
(15) 5-Carboxy-C., _^-alkyl
bedeutet, mit der Maßgabe, dass,
(14) wenn einer der Reste R eine Hydroxygruppe und
der andere ein an ein "benachbartes Kohlenstoffatom gefundener
Hydroxymethyl- oder Mercaptomethylrest ist, die Sauerstoffatome oder das Sauerstoff- und das
Schwefelatom durch eine Gruppe der allgemeinen Formel
zusammengesehlossen sein können, in der R, und R1-gleich
oder verschieden sein können und Wasserstoff,
?1
C1 /--Alkyl oder Phenyl bedeuten und wobei die -C-OH-
R2
Gruppe in der 2-, 4- oder 6-Stellung steht und der
-OH-Gruppe benachbart ist, mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkalihydroxid zu der Verbindung umsetzt, bei
der R^. Wasserstoff bedeutet,
(B) eine Verbindung der allgemeinen Eormel
in der T Halogen, -OSO2(G1-4-Alkyl), -.OSO2O6H5 oder
-OSO2C6H4GH3 bedeutet, .
(I) mitüratriumthiosulfat zu der Verbindung, bei der
R3 die Bedeutung -SO3H hat, und gegebenenfalls
- 65 409882/1191
(a) durch Umsetzung mit verdünnter Mineralsäure
in Abwesenheit von Luft zu der Verbindung, bei der R^ Wasserstoff bedeutet.,
(b) durch Umsetzung mit verdünnter Mineralsäure öder Jod oder, wenn Ra die Bedeutung R hat,
durch Umsetzung mit Fa2S, Ka2S2 oder Alkalihydroxid
Bedeutung
Bedeutung
2 22 hydroxid zu der Verbindung, bei der R^ die
hat,
(II) mit Irinatriumphosphorothioat zu der Verbindung,
bei der R^ die Bedeutung -PO^H2 hat, und gegebenenfalls
(a) wenn Ra die Bedeutung R hat, durch Umsetzung
mit Alkalihydroxid zu der Verbindung, bei der R? Wasserstoff "bedeutet,
(III) mit einem Alkalihydrosulfid zu der Verbindung umsetzt, bei der R^ Wasserstoff bedeutet,
(G) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R, S
\—C-SNa.
(O)m
mit verdünnter Mineralsäure zu der Verbindung umsetzt, bei der R? Wasserstoff bedeutet,
- 66 409882/119T
(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra die Bedeutung R hat, mit Alkalihydroxid
zu der Verbindung umsetzt, "bei der R^ Wasserstoff bedeutet,
(E) eine Verbindung der allgemeinen Formel
RS
I1 Il
C-S-C-O(C. .-Alkyl)
j 1-4
R2
(I) mit LiAlH^, NaBH^ oder LiBH^ zu der Verbindiuig,
bei der E, Wasserstoff bedeutet,
(II) wenn Ra die Bedeutung R hat, mit Alkalihydroxid
zu der Verbindung, bei der R^ Wasserstoff bedeu-
., ■ " tet,
(III) wenn r" die Bedeutung R hat, mit einem alkalischen
Medium oder einem alkalischen Medium und Wasserstoffperoxid zu der Verbindung unisetzt,
bei der Rv die Bedeutung
2 \ (O)iu
hat,
(i1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(i1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 67 A09882/1191
ο ο
(Ι) wenn. Ra die Bedeutung R · hat, mit Alkalihydroxid zu der Verbindung, bei der R, Wasserstoff bedeutet,
(Ι) wenn. Ra die Bedeutung R · hat, mit Alkalihydroxid zu der Verbindung, bei der R, Wasserstoff bedeutet,
(II) mit Wasserstoffperoxid zu der Verbindung, bei der R? die Bedeutung
(O) m
hat,
(III) wenn Ra die" Bedeutung R hat, mit Batriumtetrathionat
und Alkalihydroxid zu der Verbindung umsetzt, bei der R~ die Bedeutung
R2
(O) m
zu der Verbindung oxydiert, bei der R? die Bedeutung
- 68 409882/1 191
15 445.
hat,
(H) eine Verbindung der allgemeinen IOrmel
(H) eine Verbindung der allgemeinen IOrmel
cc
'X
(O) m
(O) m
.zu der Verbindung reduziert, bei der R« Wasserstoff
bedeutet,
(I) eine Verbindung der allgemeinen lormel
(0)m
in der R- (1) 3- oder 5-Hydroxy,
(2) 3-, 5- oder 6-C-., ,-Alkoxy,
(3) 5-Carboxy,
(4) 5-Garbamyl,
(5) 4-HydroximinoiQet]iyl,
(6) 4-iOrmyl, .
(7) 2-,-·3-, 4-, 5- oder Ö-C^-Alkyl,
(8) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Mercapto-C1_5-allcyl,
. ·
; -C 9) 5-G1 _5-Alkylthio-C 1 _^-alkyl,
(10) 4- oder 5-Hydroxy-O^^-alkyl,'·
■ (11) 4- oder S-C^^-Alkoxy-C^^-
(12) 4- oder 5-AmInO-O1_5-alkyl,
'40-9882/ 1191
15 445 IAY
Vo
(13) 4- oder 5-Di-(C^,-alkyl)amino-C1-5-alkyl,
(14) 5-CarbOXy-Cj-5-alkyl
bedeutet, mit der Maßgabe, dass,
(15) vrenn einer der Reste R eine Hydroxygruppe
und der andere einen an ein benachbartes Kohlenstoffatom gebundenen Hydroxymethyl- oder Mercaptoinethylrest
bedeutet, die Sauerstoffatome oder das Sauerstoff- und Schwefelatom durch eine Gruppe der
allgemeinen Formel
zusammengeschlossen sein können, in der R, und Rpgleich
oder verschieden sein können und Wasserstoff, Cj_g-Alkyl oder Phenyl bedeuten, mit einer "Verbindung
der allgemeinen Formel 1-C-Cl zu der Verbindung der
allgemeinen Formel
umsetzt, in der R? Wasserstoff oder ^-C-E bedeutet,
(J) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 70 409882/1191
15.44-5 IAY
mit einer "Verbindung der allgemeinen Formel E-C-Ol
zu der Verbindung der allgemeinen Formel
(O)m
umsetzt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
C— SR
(0)m
wenn einer der Reste R einen Hydroxyrest und der andere
ein an ein benachbartes' Kohlenstoffatom gebundener Hydroxymethyl- oder Mercaptomethylrest ist, mit einer
CarbonyIverbindung der allgemeinen Formel
C=O zu
der Verbindung umsetzt, bei der die Sauerstoffatome oder das Sauerstoff- und das Schwefelatom durch eine
Gruppe der allgemeinen Formel
zusammengeschlossen sind, (L) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 71 -
40 9882/1191
15 445
C-SR? I 3
tr R_
(0)m
mit der Maßgabe, dass R? kein Wasserstoffatom bedeuten
darf, wenn einer der Reste R eine Hydroxygruppe und der andere ein an ein benachbartes Kohlenstoffatom gebundener
Hydroxymethyl- oder Mercaptomethylrest ist, mit Phosgen zu der Verbindung umsetzt, bei der die
Sauerstoffatome oder das-Sauerstoff- und das Schwefelatom
durch eine Gruppe der allgemeinen Formel O=C^
zusammengeschlossen sind,
(M) eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
0 0
ClS-(L)0-1-O-Cl oder COCl2 zu der Verbindung der
allgemeinen Formel
ct.
(O)m
oder
- 72 -. 409882/1191
15 445
O R,
I R,
4 (O) m
J, (0)m
umsetzt, ■
(U) eine Yerhindung·der allgemeinen Formel
(U) eine Yerhindung·der allgemeinen Formel
Rl
(0)m
mit SCl9 oder S9Cl9 zu der Verbindung der allgemeinen
Pormel
- I ill
Γ ι 1. - f —
I ■ "I i W
R2
(O) m
'1-2
umsetzt.
2, Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
R,
4
(0)m
(0)m
oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben, worin
- 73'-. 409882/1191
m den Wert O oder 1 hat,
R1 Wasserstoff, C.j ,-Alkyl oder Phenyl,
R2 Wasserstoff oder AlSI
(a) Wasserstoff, (b) -SO5H, (c) -PO3H2, (d) 4
0 .
kyl), (e) -C-Ea, worin Ea (1) Adamantyl, (2) C3-8-Cycloalkyl,
(3) C1-^-AIkOXy, (4) C2 ^-Alkenyloxy,
(5) JT(C1-4-AHCyI)5(O) Phenyl, (7) 2-Acetoxyphenyl,
(8) 2-Hydroxy-4—(-2,4-difluorphenyl)-phenyl, (9) 3-Chlor-4--allyloxybenzyl,
(10) a-Methyl-4—isobutylbenzyl,
(11) ot-Methyl-3-phenoxybenzyl, (12) a-Methyl-3-benzoylbenzyl,
(13) 1-(6-Methoxynaphth-2-yl)-äthyl,
(14) a-Methyl-3-fluor-4-phenylbenzyl, (15) cc-Methyl-3-chlor-4-cyclohexylbenzyl,
(16) 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenyl,
(17) 2-(2,3-Mmethylanilino)-phenyl,
(18) 2-(2,6-Dichlor-3-niethylanilino)-phenyl, (19) 2-(3-Trifluormethylanilino)-3-pyridyi1
(20) 2-(2-Me"thyl-3-chloranilino)-3-pyridyl
bedeutet,
O R1
(f) -c-s-c
2 ψ
(O)m
(O)m
O
(g) -C-
(g) -C-
O O R
Ii Ii I
Ch) -C-
R9 vi/
2 (Q) m
2 (Q) m
worin L (1) -(CH2)^5-, (2) Phenylen oder (3)
bedeutet, (i) -S-R12, worin R12 (1) -C
oder (2) Carboxyphenyl bedeutet, .
. - 74 -·
0 9 8 8 2/1191
0 9 8 8 2/1191
τ
(o)m
χ eine ganze Zahl.von 0 "bis 4 und
Ra (1) 3- öder 5-Hydroxy,
(2)3-, 5- oder 6-C1--Alkoxy,
(3) 3_ oder 5-Q-C-Ea, worin Ea die obige Bedeutung hat,
(4) 5-Carboxy,
(5) 5-Carbamyl,
(6) 4-Hydroximinomethyl,
(7) 4-iOrmyl,
(8) 2-, 3-, 4-, 5- oder O-C
(9) 3- oder 5-OCKH0,
: 0
(10) 4- oder 5-C1-3C
(11) 3- oder 5-0-P
(12) 4- oder 5-C1 ,-Alkyl-O-PC"
(13) 2-, 3-,. 4-, 5- oder 6-Mercapto~C1-3-alkyl,
(14) 5-C1_3-Aikylthio-C1_-3-aikyl,
(15) 4- oder 5-Hydroxy-C1_3-alkyl,
(16) 4- οder 5-C1 ,-Alkoxy-C 1 __3-alkyl,
(17) 4- oder 5-Amino-C,_3-alkyl,
(1.8.) 4- oder 5-M-(C -alkyl)-amino-C -alkyl,
(19) 5-Car'boxy-Cli_3-alkyl oder
(20) 4- oder 5-C1__3-Alkyl-0-C-Ea bedeuten
wori: dass
worin E* die obige Bedeutung hat, mit der Maßgabe,
- 75 40 98 8 2/1191
(21) wenn einer der Reste E." eine Hydroxygruppe und der
andere ein an ein benachbartes Kohlenstoffatom gebundener. Hydroxymethyl- oder Mercaptomethylrest
ist, die Sauerstoffatome oder das Sauerstoff- oder Schwefelatom durch eine Gruppe der allgemeinen Por-.
mel
zusammengeschlossen sein können, in der R/und Rfgleich
oder verschieden sein können und Wasserstoff, 0- g-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen
die Bedeutung =0 oder =S haben, mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn R^ und R2 "beide •Wasserstoffatome
sind und R^ Wasserstoff, -SCUH oder
(O) m
bedeutet,
(a) χ nicht die Zahl Hull bedeuten darf,
(b) wenn χ = 1 ist, Ra nicht die Bedeutung -CH2OH
oder -CH2SH haben darf,
(c) wenn χ einen Wert von 1 bis 4 hat, mindestens eine R -Gruppe eine andere Bedeutung als C1 ,--Alkyl
oder Hydroxy haben muss, ■
(d) wenn χ den Wert 3 hat, eine der Ra-Gruppen
-CHv und die andere -OH oder C2_g-Alkanoyl bedeutet,
die dritte Ra-Gruppe eine andere Bedeutung als -CH2OH, -CH20(C2_6-Alkanoyl),
CH=UOH, -CHO, -CH2EH2,- -CH2F^C 1g_5-Alkyl)2 haben muss und die 3- und 4-ständigen Ra-Gruppen
zusammen nicht die Bedeutung
- 76 409882/1191
- -Λ.. 2428234
haben dürfen, worin E. und Rj- Wasserstoff, niedere
C.. g-Alkylgruppen oder Phenyl "bedeuten.
3. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
R31°?H2
CH2-S-R32
oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben, dadurch
gekennzeichnet, dass
m den Wert 0 oder 1 hat,
R C]_c-Alkyl bedeutet, die Gruppen
R.Z1 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,
0 '
1» ' ■ ■
-0-OR,Q, worin R,Q' C|_,-~Alkyl oder C2_r-Alkenyl be-
■.'■■■ 0
I!
deutet', -CONHp bedeuten oder beide zusammen eine Gruppe
der allgemeinen Formel
R^ ^* j
darstellen, worin R. und R1- C, ^--Alkylgruppen bedeuten
oder zusammen die Bedeutung =0 haben, und
Wasserstoff, -C-OR40, -S-CH2
Il I 31
oder -CS-CH, 1 PR31 (Q)m
oder -CS-CH, 1 PR31 (Q)m
bedeutet, mit der Maßgabe, dass, wenn beide Gruppen R51 Wasserstoffatome sind oder die Bedeutung
- 77 -409882/1191
15 445 IAY
haben und m den Wert O hat, R52 nicht Wasserstoff oder
ein Rest ■
(Ö)m
sein darf.
4« Verbindung nach. Anspruch 2, gekennzeichnet durch die allgemeine
IOrmel ' - .
(O) m
oder pharmazeutisch unbedenltliches Salz derselben, worin
Ra Cjc-Alkyl, R1 Wasserstoff, C1^-AIlCyI oder Phenyl,
Rp Wasserstoff oder C.^-Alkyl bedeuten, m den Wert O oder
1 hat, R^ Wasserstoff oder einen Rest
CH2O
(0)m
bedeutet und R. oder R1- gleich oder verschieden sein kön
nen und Wasserstoff, C, g-Alkyl oder Phenyl bedeuten kö'n*
- 78 -
4 09882/1191
nen oder zusammen die Bedeutung =0 oder =S haben, mit der
Maßgabe, dass, wenn R. und R,- Wasserstoff, Cj_g-Alkyl oder
Phenyl bedeuten, m = 1 ist.
5". Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die allgemeine
Formel " ■ · "
(O)m
oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben, worin R1 Wasserstoff, C1 ~-Alkyl oder Phenyl, R2.Wasserstoff oder
C1 ,-Alkyl bedeutet, m den Wert 0 oder 1 hat, χ den Wert
' '-■■■- 0
hat und Ra G^-Alkyl, 3- oder 5-OC-Ea oder 4- oder 5-C1 ^3-
Alkyl-0C-Ea und R3
"a
• -C-Ra
• -C-Ra
oder einen Rest -s
bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet ,durch die allgemeine
IOrmel
R, ■ · ·
R2
2 R2
(O) m O
oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben, worin R1 Wasserstoff, C1 ,-Alkyl oder Phenyl, R2 Wasserstoff
oder C1 ~-Alkyl bedeuten, m den Wert 0 oder 1 hat, χ eine
- 79 -4 0 9 8 8 2/1191
ganze Zahl von O bis 4 und Ra (1) 3- oder 5-Hydroxy,
(2) 3-, 5- oder 6-C1-5-AIkOXy,
Ό ■.--*■
(3) 3- oder· 5-O-C-Ea, worin Ea die obige Bedeutung hat,
It
3- oder 5-OGKHp,
(10) 4- oder 5-C1-5T
(11) 3- oder 5-0-Ρ
(12) 4- oder 5-C1 ^-
(13) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Mercapto-C.j_5-alkyl,
(14) 5-C^^-Alkylthio-C^^-alkyl,
(15) 4- oder 5-Hydroxy~C1_3-alkyl,'
(16) 4- oder 5-C1-3-AIkOXy-C1 --alkyl,
(17) 4- oder 5-AmInO-C1 ,-alkyl,
• (.18) 4- oder 5-M-(C1 -al^lJ-amino-C -alkyl,
(19) 5-Oarboxy-C., ^-alkyl oder
(20) 4- oder 5-C1-5-Alkyl-OC-Ea bedeutet, worin Ea die
obige Bedeutung hat, mit der Maßgabe, dass
(21) wenn einer der Reste R eine Hydroxygruppe und der andere ein an ein benachbartes Kohlenstoffatom gebundener
Hydroxymethyl- oder Mercaptomethylrest ist,
die Sauerstoffatome oder das Sauerstoff- und das Schwefelatom durch eine Gruppe der allgemeinen Formel
- 80 409882/1191
zusammengeschlossen sein können, worin R. und Rc gleich oder verschieden seih können und Wasserstoff,
C^g-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen die
Bedeutung =0 oder =S haben, mit der weiteren Maßgäbe,
dass, wenn R1 und R2 Wasserstoffatome sind und
Wasserstoff, -SO^H oder ein Rest
(O)m
ist,
(a) χ nicht' den Wert Null haben darf,
(b) Ra, wenn χ = 1.ist, nicht die Bedeutung -CH2OH
oder -CHpSH haben darf,
(e) wenn χ einen Wert von 1 bis 4 hat, mindestens eine der Ra-Gruppen eine andere Bedeutung als
C. ,--Alkyl oder Hydroxy hat, · ■
(d) wenn χ = 3 ist,, eine Ra-Crrup.pe eine -CH,-Gruppe
' und eine andere Ra-Gruppe· -OH oder Cpc-Alkanoy
ist, die dritte Ra-G-ruppe eine andere Bedeutung
als -CH2OH, -CH2O(C2_g-Alkanoyl), CH=UOH, -CHO,
-CH2HH2, -CH2N(C 1 --Alkyl)2 haben muss und die
3i-ständige und 4-ständige Ra-Gruppe zusammen
— nicht" die Bedeutung
: _0 -o OCH2
. ■-·.:.■ ■ ■ - R4 R5 - ;
haben dürfen, worin R, und Rt- Wasserstoff,
oder Phenyl bedeuten..
7. Pharmazeutisches Mittel zum Behandeln von rheumatoider Arthritis, dadurch gekennzeichnet, dass es als:Wirkstoff
eine Verbindung der allgemeinen Pormel
.-40988-2/1 191
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben enthält, worin .
R1 Wasserstoff, C .,.,-Alkyl oder Phenyl,
R2 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl, ■
R3 (a) Wasserstoff, (b) -SO3H, (c) -PO3H2, '(d) Amidino,
■ (e) H(C1 .-Alkyl), (f) CHoCH(HH0)COOH, (g) Ithoxycarbo-
nylmethyl, (h) -C-E, worin E (1) Adamantyl, (2) C3-8-Cycloalkyl,"(3)
C1-5-AIkOXy, (4) C2-6-Alkyl, (5) H(G1,
- Alkyl, (6) Phenyl, (7) 2-Acetoxyphenyl, (8)' 2-Hydroxy-4-(2,4-difluorphenyl)-phenyl,
(9) 3-Chlor-4-allyloxybenzyl, (10) cc-Methyl-4-isobutylbenzyl, (11) cc-Methyl-3-phenoxybenzyl,
(12) a-Methyl-3-benzoylbenzyl,
(13) 1-(6-Methoxynaphth-2-yl)-äthyl, (14) a-Methyl-3-fluor-4-phenylbenzyl,
(15) a-Methyl-(3-chlor-4-cyclohexylbenzyl),
(16) 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenyl,
(17) 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenyl, (18) 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenyl,
(19) 2-(3-Trifluörmethylanilino)-3-pyridyl,
(20) 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-3-pyridyl,
(21) -HH2 bedeutet, oder (i) einen Rest - -
• O. R
Il I'
c-s-c
c-s-c
I v
' 2 (O)m » ' -
' 2 (O)m » ' -
0 S
(j) -CHHCH2CO2(C1-4-Alkyl), (k) -C-G, worin G (1) Cj-^
Alkoxy, (2) -S(Alkalimetall) oder (3) -
- 82 -4098 82/1191
-S-G-
bedeutet,
O O
einen Rest -C-(L)n -C-S-C-
I"
Rq J»
2 (ö)a / I—\
worin L (i) -\CH2^1-5' ^2^ Plienylen oder (3)
bedeutet, (m) -S-R12, worin R12
(2) C1_5-Alkyl, (3) C2-5-Alkenyl,- (4) Phenyl-C1-3-Alkyl,
(5) Phenyl, (6) C2_5-Alkinyl, (7) 2-Carboxyphenyl oder
(8) einen Rest
.CH., ·
"bedeutet,
CH2OH
ft ^ ..·. ·.■■ ι1
^ X /2-3 .
V- I2 ■
(O)ra - ^ (
"bedeuten, -
m den Wert O oder 1 hat, .
χ eine ganze Zahl von O bis 4 und R (1) 3- oder 5-Hydroxy,
(2) 3-» 5- oder 6-C1-3-AIkOXy,
(3) 3- oder 5--0-C-E, worin E die obige Bedeutung hat,
(4) 5-Carboxy,
(5) 5-Carbamyl,
(6) 4-Hydroximinomethyl,
-833-4 0 9 8 8 2/1191
(7) 4-Formyl,
(8) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-C1-5-AHqTl,
(9) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Mercapto-C.j ,-alkyl,
(10) 3- oder 5-0C-NH9 ,
(11) 4- oder 5-1
(12) 3- oder 5-0-
(13) 4- oder 5-C1 ^-Alkyl-O-P
(14) 5-C ^3-AIlQrI thio-C1-3-alliyl,
(15) 4- oder 5-Hydroxy-C, 3-alkyl,
(16) 4- oder 5-C1_3-Alkoxy-C1_3-alkyl,
(17) 4- oder 5-AmInO-C1_3~alkyl,
(18) 4- oder 5-Di-(C -alkyl)~amino-C -alkyl,
(19) 5-Carboxy-C. ,-alkyl,
Ί~° O
(20) 4- oder 5-C1_3-Alkyl-O-C-E, worin E die obige
Bedeutung hat, bedeutet, mit der Maßgabe, dass,
(21) wenn einer der Reste R eine Hydroxygruppe und der andere eine an einem benachbarten Kohlenstoffatom
• sitzende Hydroxymethyl- oder Mercaptomethylgruppe
bedeutet, die Sauerstoffatome oder das Sauerstoffoder Schwefelatom durch eine Gruppe der allgemeinen
Formel
zusammengeschlossen sein können, worin R, und R
gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C|_g-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen
die Bedeutung =0 oder =S haben, mit der weiteren Maßgabe, dass 5-Mercaptopyridoxin und
Pyrithioxin sowie die pharmazeutisch unbedenkli
- 84 409882/1191
chen Salze derselben ausdrücklich ausgeschlossen sind.
8. Pharmazeutischen Mittel in Einheitsdosisform zur Behandlung
von rheumatoider Arthritis gemäss Anspruch 7» dadurch
gekennzeichnet, dass es ausser einem Träger 5 mg "bis 5 g
einer Verbindung der allgemeinen Formel
enthält, in der R^, R2* R^ und Rx die obigen Bedeutungen
haben.
- 85 -
409882/1191
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| US5595995A (en) * | 1992-05-15 | 1997-01-21 | British Technology Group Limited | Pyridyl-propan-2-yl esters of 1-adamantane carboxylates |
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