DE2414868B2

DE2414868B2 - Teilchenförmige Arzneimittel

Info

Publication number: DE2414868B2
Application number: DE2414868A
Authority: DE
Inventors: Arne Martinus Vanloese Pedersen (Daenemark)
Original assignee: Alfred Benzon AS
Current assignee: BENZON PHARMA HVIDOVRE DK AS
Priority date: 1973-03-28
Filing date: 1974-03-27
Publication date: 1980-04-30
Also published as: JPS5029729A; SU665778A3; SE413578B; NL182369C; NO142155B; FR2223047A1; GB1468172A; US3917813A; NL182369B; NO142155C; CA1029658A; FI58069C; BE812909A; NO741084L; CH585556A5; NL7404134A; AU6726974A; JPS5414649B2; ZA741963B; DE2414868C3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf teilchenförmige Arzneimittel mit protrahierter Wirkung und konstanter Freisetzungsgeschwindigkeit, enthaltend eine aktive Komponente im Gemisch mit einem oder mehreren Puffern.

Oral verabreichte Arzneimittel sind bei ihrem Durchgang durch den menschlichen Verdauungstrakt pH-Werten ausgesetzt, die zwischen 1,0 und 7,4 variieren. So hat der Speichel im Mund einen pH von 7, der Magensaft einer nüchternen Person normalerweise einen pH von 1, der zwischen 1,0 und 4,0 entsprechend dem Nahrungsverzehr schwanken kann, Galle einen pH von 7,0 bis 7,4 und der Darm einen pH von 5 bis 7.

Darüber hinaus verbleibt das oral eingenommene Arzneimittel für unterschiedlich lange Zeitspannen in den einzelnen Abschnitten des Verdauungstrakts. Zusammen mit der Tatsache, daß die Löslichkeit vieler Arzneimittel von dem pH des Lösungsmittelmediums abhängt, führt dies zu extremen Schwierigkeiten, wenn man überall im Verdauungstrakt auch nur näherungsweise die gleiche Freisetzungsgeschwindigkeit erzielen will, obwohl Versuche in dieser Hinsicht nicht fehlen.

So wird zwar von Leonards I. R. inClin. Pharmacol. Therap. 4, 1963, Seite 476, eine gepufferte Aspirinzubereitung beschrieben in der das Aspirin neutralisiert und dadurch leichter löslich ist. Diese Aspirinzubereitung liegt jedoch in normaler Tablettenform vor, so daß trotz Pufferung des Wirkstoffes dieser nicht auf die erwünschte Weise mit kontinuierlicher Geschwindigkeit während der Passage durch den gesamten Verdauungstrakt absorbiert wird. Die Wirkungsdauer ist vielmehr auf einen kurzen Zeitraum beschränkt.

Aus der DT-AS 1 185336 sind orale, pharmazeutische Präparate mit verlängerter Freisetzung der Medikamente bekannt, deren Wirkstoffkörner mit wasserunlöslichen, teilweise verdaulichen oder zerteilbaren hydrophoben Stoffen, nämlich einer langsamverdaulichen Schicht von Wachsen und/oder Fetten überzogen sind. Die Freisetzung des Wirkstoffs geschieht erst, wenn der hydrophobe Überzug nach Ver- ι dauung, Zerlegung und/oder Dispersion eine Penetration des Magen- oder Darmsaftes erlaubt. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt also in direktem Kontakt und bei dem jeweiligen pH-Wert des Magenbzw. Darmsaftes. Durch die Schwankungen der pH- ι Werte im menschlichen Verdauungstrakt zwischen 1,0 und 7,4 und dadurch, daß oral eingenommene Arzneimittel verschieden lange Zeitspannen in den einzelnen Teilen des Verdauungstrakts verbleiben und die Löslichkeit vieler Arzneimittel von dem pH-Wert des umgebenden Mediums abhängt, stößt man auf große Schwierigkeiten, wenn man im gesamten Verdauungstrakt etwa die gleiche Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs erzielen will. Diese Nachteile treffen auch auf die aas der DT-AS 1183 336 bekannten Arzneimittel zu, da die Freisetzung des Wirkstoffs in direktem Kontakt und bei dem pH-Wert des Magens- bzw. Darmsaftes erfolgt.

Es sind weiterhin Kombinationen von Überzügen bekannt, die im Magensaft bzw. im Darmsaft löslich sind. Durch Herstellen einer Tablette z. B. zuerst durch Überziehen einer kleineren Tablette der wirksamen Substanz mit einer Schicht eines Materials, das im Magensaft unlöslich ist, aber in den Darmsaften löslich ist, und sodann durch Abscheiden einer Schicht der aktiven Substanz auf diesem Überzug, die wiederum mit einer Schicht eines im Magensaft löslichen Materials überzogen wird, wird ein Teil der aktiven Substanz im Magen freigesetzt, der Rest im Darm. So kann die Wirkungsdauer verlängert werden, aber die Freisetzung erfolgt portionsweise, und aufgrund der pi !-abhängigen Löslichkeit der Überzüge ist das freigesetzte Arzneimittel von Zeit zu Zeit für verschiedene Zeitspannen verfügbar.

Bessere Ergebnisse wurden unter Verwendung von Überzügen aus verschiedenen synthetischen Polymeren erzielt, die durch löslichmachende Gruppen modifiziert wurden, z. B. durch quaternäre Ammoniumgruppen. So ist es möglich, Überzüge herzustellen, deren Löslichkeit und Permeabilität vom physiologischen pH innerhalb des Bereichs von 2 bis 8 unabhängig ist, da es durch sorgfältiges Einstellen des Gehalts an quaternären Ammoniumgruppen auf einen geringen Wert möglich ist, Überzüge zu erhalten, die unlöslich sind, jedoch bis zu einem gewissen Umfang in Wasser quellen. Im Prinzip wirken solche Überzüge in der Weise, daß Magensaft oder Darmsaft durch den Überzug hindurchdiffundieren und dabei nach und nach die aktive Substanz herauslösen.

In jüngerer Zeit wurden Anstrengungen in der Richtung unternommen, geeignete Kombinationen von Polymeren zu finden, um die Diffusionsgeschwindigkeit und dadurch die Freisetzung der überzogenen aktiven Substanz zu steuern, vgl. dänische Patentanmeldungen Nr. 117656 und 122708.

Mit diesen Überzügen soll eine pH-unabhängige Freisetzung der eingeschlossenen Mittel erzielt werden. Versuche zeigen jedoch, daß dies nicht immer so ist und daß oft eine individuelle Einstellung der Eigenschaften des Überzugs notwendig ist, wenn die aktive Substanz durch eine andere aktive Substanz ersetzt wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, teilchenförmige Arzneimittel der genannten Art zu schaffen, die ohne individuelle Anpassung des Überzugs eine pH-unabhängige Freisetzung des Wirkstoffs mit praktisch konstanter Geschwindigkeit sicherstellen.

Die Aufgabe ist bei einem Arzneimittel der vorgenannten Art dadurch gelöst, daß das Arzneimittel mit einem filmbildenden, die Diffusion von Magen- und Darmsäften erlaubenden, jedoch durch diese Säfte nicht aufzulösenden Material überzogen ist. Das erfindungsgemäße, teilchenförmige Arzneimittel mit protrahierter Wirkung und im wesentlichen konstanter Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff.

enthält eine aktive Komponente im Gemisch mit einem oder mehreren Fuffem, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, in Form kleiner Teilchen, die mit einem filmbildenden Material überzogen sind, das die Diffusion von Magen- und Dannsäften erlaubt, selbst aber darin unlöslich ist. Dem Material, aus dem die Teilchen hergestellt werden, wird also ein Puffer oder ein Puffergemisch zugegeben, der bzw. das in Abhängigkeit von dci Art der aktiven Substanz so gewählt ist, daß ein geeigneter pH zum Lösen der aktiven Substanz in der Körperflüssigkeit, die den Überzug durchdringt, erhalten wird.

Die erfindungs.gemäßen, teilchenförmigen Arzneimittel, die mindestens eine aktive Komponente und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, werden in kleine, vorzugsweise kugelförmige Teilchen geformt und anschließend mit einem filmbildenden Material überzogen, das die Diffusion von Magen- und/oder Darmsäften zusammen mit den darin aufgelösten Wirkstoffen erlaubt, selbst aber in den vorgenannten Körperflüssigkeiten nicht löslich ist.

Der Puffer oder das Puffergemisch ist so gewählt, daß unter Berücksichtigung der Stabilität und Löslichkeit der anderen Komponenten der Präparation, dem gepufferten System ein pH-Wert von 1 iis 7,5, bevorzugt von 4 bis 6 verliehen wird.

Die Menge des Puffers muß ausreichend sein, um eine Pufferwirkung während der Zeit sicherzustellen, die für die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Arzneimittelteilchen erforderlich ist. So hängt das Verhältnis von Puffer zu Wirkstoff von der Diffusionsgeschwindigkeit beider durch das Überzugsmaterial ab und wird für eine gegebene Kombination von Wirkstoff, Puffer und Überzugsmaterial durch einfache Tests leicht bestimmt.

Der Durchmesser der Teilchen liegt im allgemeinen zwischen 0,1 und 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 1,5 mm.

Die Wirkungsweise der so erhaltenen Zusammensetzungen ist wie folgt:

Die Flüssigkeiten des Verdauungstraktes, z. B. Magen- und Darmsaft, können durch den Überzug dringen, der als Diffusionsmembran wirkt. Die so durch den Überzug in das Innere der Teilchen dringende Flüssigkeit löst den Puffer und baut einen pH auf, der geeignet ist, den Wirkstoff zu lösen und möglicherweise zu ionisieren und so eine Lösung hiervon im Gleichgewicht mit Feststoff zu schaffen. Aufgrund der Konzentrationsunterschiede an der Innen- und Außenseite der Membran diffundiert die Lösung in die umgebende Körperflüssigkeit aus, und weitere Flüssigkeit dringt ein, so daß eine langsame, praktisch konstante Freisetzung des Wirkstoffs stattfindet, und dies ist unabhängig vom pH der eigentlichen Körperflüssigkeit.

Der wesentliche Vorteil der Erfindung liegt somit darin, daß eine Anpassung oder Einstellung der Zusammensetzung des Überzugs an die Art des verwendeten Wirkstoffs unnötig wird, da statt dessen der Wirkstoff mit Hilfe des Puffers angepaßt wird, was bei weitem leichter ist als eine Anpassung der Zusammensetzung der Überzüge an die einzelnen Wirkstoffe.

Die Wirkstoffe,die in den erfindungsgemaßen Arzneimittelpräparationen verwendet werden können, können in Lösung sauer, basisch oder neutral reagieren. Als Heispiele für die erstere η könne η genannt werden: Valeriansäure, Ascorbinsäure, l-(m-TrifluormethyIphenyl)-2-(N-athylamino)-propan-HCI, und Barbitursäuren, während Ephedrin, Atropin, Pyridoxin und Codein Beispiele für Wirkstoffe mit basischem Charakter und Reserpin und Theophyllin Beispiele für Wirkstoffe, die neutrale Lösungen bilden, sind.

Die zu verwendenden Puffer sollten physiologisch annehmbar sein und können z. B. primäre, sekundäre oder tertiäre Salze der Phosphorsäure oder Salze von ίο Phthalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, oder Salze von Aminosäuren, z. B. Glycin, oder Gemische dieser Puffersalze sein. Als Überzugsmaterial können zahlreiche Drageelacke auf Polymerbasis, wie sie derzeit auf dem Markt sind, verwendet werden, z. B. solche, die auf Cellulosederivaten oder Acrylpolymerisaten basieren. Weitere Vorteile, Merkmale und Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Versuchen, die die Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel veran- -'o schaulichen.

Die in den folgenden Versuchen verwendeten Kerne A bis D wurden durch übliche Granulierung hergestellt.

Beim ersten Versuch wurde eine Überzugsmasse j") verwendet, die sich aus den folgenden Bestandteilen zusammensetzt:

Acrylpolymerisat

(5:65:30-Copolymerisat Gewichtsteile aus Trimethylammoniumäthylacrylatchlorid,

Methacrylsäuremethylester und Acrylsäureäthylester, Molgewicht etwa 150000) 50

^!> Pigment 0.667

Talk 9,833

Acctyltributylcitrat 0,74

lsopropanol ad 100

Mit dieser Masse wurden zwei Mengen von Kernen A und B ohne bzw. mit Puffer überzogen, wobei die Zusammensetzungen von A und B in Gewichtsteilen wie folgt waren:

Λ Β

¹' 1 -(m-Trifliiormethylphenyl)-2-

(N-äthylamino)-propan-HCL 40,0 40,0

Saccharose 38,0 17,0

Mikrokristalline Cellulose 20,0 20,0

Hydroxypropylcellulose 2,0 3,0

'" Mononatriumphosphat — 20,0

Die Freisetzung des Wirkstoffes in synthetischem Magen- und Darmsaft mit einem pH von 1,5 bis 7,2 wurde periodisch bestimmt. Die Ergebnisse finden v, sich in der folgenden Tabelle, wobei die Angaben Gewichtsprozente des Gesamtgehalts der Wirkstoffe bedeuten, die innerhalb der angegebenen Zeitspanne freigesetzt wurden.

Ir pH

Tabelle 1
Gewichtsprozent freigesetzt nach

XStd.

A	1.5	IO	17 20	36	42	88	92
B	1.5	3.5	7 —	13,5	—	24,5	—	45.5
A	7,2	3.5	8 15	TT	40	77	87
H	7.2	4	6,5 —	I I	—	22	—	45

Die Tabelle 1 zeigt, daß die Freisetzung des Wirkstoffs der Zusammensetzung B proportional der Zeit und unabhängig vom pH ist.

Bei einem zweiten Versuch wurden die Zusammensetzungen C und D ohne bzw. mit Puffer verwendet und wie folgt zusammengesetzt (in Gewichtsteilen):

Dextropropoxyphenchlorid

Saccharose

Talk

Hydroxypropylcellulose (Klucel)

Mononatriumphosphat

65

18

14

Das Überzugsmaterial war wie folgt in Gewichtsteilen:

Äthylcellulose, 100 cp
Talk

Acetyltributyl-citrat
Isopropanol ad

3,5
0,5
100

Die Freisetzung des Wirkstoffs in synthetischem Magen- und Darmsaft bei den pH-Werten 1,5, 4,5 und 7,2 wurde nach 1,4 und 7 Std. bestimmt, wobei die Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle 2 erscheinen:

Zusammensetzung

Tabelle 2
Gew.-% freigesetzt nach

C	1,5	62,6	86,5	90,8
C	4,5	65,2	86,2	89,5
C	7,2	48,2	71,2	83,5

D
D
D

1,5
4,5

7,2

29,2
29,0
27,8

68,4
68,1
69,1

80,5
79,4
80,5

Wieder ist in der gepufferten Zusammensetzung C die Freisetzung des Wirkstoffes vom pH unabhängig Das Ergebnis eines dritten Versuches ist mit dei Kurven in Fig. 1 dargestellt. Die Kurven zeigen di< Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs Dextro

ι» propoxyphen mit und ohne Überzug. Der Wirkstof Dextropropoxyphen ist dabei in beiden Fällen mi NaH₂PO₄ gepuffert. Die Lösung mit einem pH-Wer von 1,2, in der die Freisetzungsgeschwindigkeit de; überzogenen und nicht überzogenen Wirkstoffs ge messen wurde, setzt sich folgendermaßen zusammen

Natriumchlorid 2 g

2-molare Salzsäure 40 ml

mit H₂O aufgefüllt auf 1 (K)O g

Für den Versuch wurde gepuffertes Dextropropo xyphen verwendet, um die erhaltenen Kurven unmit telbar mit den Werten der Tabelle 2 vergleichen zi können. Dort wurde gezeigt, daß die Freisetzung dei Wirkstoffs in gepufferter Form pH-unabhängig er folgt. Korreliert man nun die Werte der erwähnter Tabelle für die Zusammensetzung D mit den in Fig. 1 gezeigten Kurven, so zeigt sich, daß der Überzug füi die gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs, gleich gültig bei welchem pH, ein wesentlicher Faktor ist

n) Die in Fig. 1 gezeigte Kurve für »Pellet ohne Über zug« zeigt eindeutig, daß, mit Bezug auf die in de erwähnten Tabelle angegebenen Werte für Wirkstoff pellets ohne Puffer, eine gleichmäßige Freisetzung de: Wirkstoffs durch das Zusammenwirken von Puffe

i> und Überzug gewährleistet ist.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Teiichenförmiges Arzneimittel mit protrahierter Wirkung und konstanter Freisetzungsgeschwindigkeit, enthaltend eine aktive Komponente im Gemisch mit einem oder mehreren Puffern, dadurch gekennzeichnet, daß das teilchenförmige Arzneimittel mit einem filmbildenden, die Diffusion von Magen- und Darmsäften erlaubenden, jedoch durch diese Säfte nicht aufzulösenden Material überzogen ist.