DE2409195A1

DE2409195A1 - Verfahren zur herstellung von imidazol4,5-dicarboxamid

Info

Publication number: DE2409195A1
Application number: DE2409195A
Authority: DE
Inventors: Yozo Ohtsuka
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1973-02-26
Filing date: 1974-02-26
Publication date: 1974-08-29
Also published as: FR2219161B1; JPS5320990B2; DE2409195C3; DE2409195B2; JPS49108074A; GB1437210A; US3886176A; FR2219161A1

Description

" Verfahren zur Herstellung von Imidazol-4,5-dicarboxamid " Priorität: 26. Februar 1973, Japan, Nr. 22 145/73

Die Erfindung■betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Imidazol-4,5-dicarboxamid.

Bekanntlich ist Imidazol-4,5-dicarboxamid, das auch als "Glycarbylamid" bezeichnet wird, eine Verbindung mit antimikrobieller Aktivität, die durch Hofmann-Umlagerung nach R.A. Baxter und F.S. Spring* Nature,, Bd. 154 (1944), S. 492 in Xanthin oder 9-substituierte Xanthinderivate überführt werden kann. Ferner ist Imidazol-4_Jt5-dicarboxamid ein wertvolles Zvfischenprodukt zur Herstellung der verschiedensten Arzneistoffe und landwirtschaftlichen Chemikalien.

Es ist bekannt, Imidazol-4,5-dicarboxamid durch Hydrolyse von Imidazol-4,5-dicarbonsäuredinitril nach dem in der US-PS 2 534 331 und dem von Y. Yamada, I. Kumashiro und

T. Takenishi, Bull. Chem. Soc., Japan, Bd. 41 (I968)_r S. 1237

beschriebenen Verfahren oder durch Umwandlung von Imidazoldicarbonsäure (vgl. Org. Syn., Bd. 22, 45) über seinen Diester nach dem von R. A. Baxter und F. S. Spring, J. Chem. Soc, (London), 232 (1945) beschriebenen Verfahren herzustellen.·

Die bekannten Verfahren haben alle den Nachteil, daß die Ausgangsverbindungen schwer zugänglich sind und die Verfahren mehrere, komplizierte Stufen erfordern. Beispielsweise wird das Imidazol-4,5-dicarbonsäuredinitril durch umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit einem Orthoester oder Imidat hergestellt, die beide verhältnismäßig teure Verbindungen darstellen. Ferner sind die bei dieser Umsetzung erforderlichen Verfahren ungeeignet zur technischen Herstellung von.Imidazol-4,5-dicarboxamid. Auch das zweitgenannte Verfahren erfordert umständliche Stufen und ist für die technische Herstellung ungeeignet.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Imidazol-4,5-dicarboxamid zu schaffen, daß sich in technischem Maßstab durchführen läßt. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man entweder

(a) Diaminomal einsäuredinitril und Ameisensäure in einem Molver- - hältnis von 1 : 1 bis 1 : 4 in Formamid als Reaktionsmedium etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden auf Temperaturen von etwa 150 bis etwa 220⁰C erhitzt oder

(b) Monoformyldiaminomaleinsäuredinitril in Formamid als Reaktionsmedium etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden auf Temperaturen von etwa 150 bis etwa 22O°C erhitzt.

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Das .erfindungsgemäß herstellbare Imidazol-4,5-dicarboxamid hat die Formel

N-

-CONH, -CONH,

N-H

In der Figur ist das IR-Absorptionsspektrum des Imidazol-4,5-dicarboxamids als Kaliumbromid-Preßling wiedergegeben. Auf der Abszisse sind die Wellenzahlen und auf der Ordinate die prozentuale Durchlässigkeit angegeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft vermutlich nach folgendem Reaktionsschema:

NC_n. ML,

NC

Diaminomaleinsäuredinitril

NC

NHCHO

NH,

HCOOH

Monoformyldiaminomaleinsäure'--

dinitril

NC

2H₂O

CH

NC

Imidazol-4,5-dicarbonsäuredinitril

-H₂O

-HC00H/T"H⁺_7 -H₂O

It

H₂NC-

Imidazol-4,5-dicarboxamid

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■- u -

Es ist bis jetzt nicht bekannt, daß die Nitrilgruppen des unverzweigten Diaminomaleinsäuredinitrils oder dessen Derivaten

in
durch Hydrolyse der Nitrilgruppen/die entsprechenden Amidgruppen umgewandelt werden können. Da es jedoch bekannt ist, daß Imidazol-4,5-dicarbonsäur.edinitril leicht in Imidazol-4,5-dicarboxamid überführt werden kann, wird vermutet, daß das erfindungsgemäße Verfahren über das Monoformyldiaminomaleinsäuredinitril verläuft, das einer Ringschlußreaktion unterliegt. Wie aus dem vorstehenden Reaktionsschema hervorgeht, sind theoretisch 2 Mol V/asser zur Umwandlung,von einem Mol Imidazol-4,5-dicarbonsäuredinitril in Imidazol-4,5-dicarboxamid erforderlich. Diese Wassermenge wird vermutlich entweder vom Reaktionssystem selbst geliefert, das heißt, geringen Mengen an Wasser, die im Formamid und den Reaktionsteilnehmern als Verunreinigungen enthalten sind, dem bei der Umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit Ameisensäure gebildeten Wasser und dem bei der Zersetzung von Ameisensäure entstehenden Wasser oder dem beim nachfolgenden Waschen verwendeten Wasser, oder dem aus der Luft stammenden Wasser.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen, nämlich Diaminomaleinsäuredinitril, sind leicht zugängliche chemische Zwischenprodukte. Monoformyldiaminomaleinsauredinitril läßt sich in hoher Ausbeute durch Umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit Ameisensäure nach dem in der DT-OS 2 355 708 beschriebenen Verfahren herstellen.

Bei der Umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit Ameisensäure nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden etwa 1 bis

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4 Mol Ameisensäure pro Mol Diaminomaleinsäuredinitril eingesetzt. Die höchste Ausbeute wird im allgemeinen bei Verwendung von etwa 2 Mol Ameisensäure pro Mol Diaminomaleinsäuredinitril erhalten.

Das Monoformyldiaminomaleinsäuredinitril oder ein Gemisch aus Diaminomaleinsäuredinitril und Ameisensäure wird im allgemeinen auf Temperaturen von etwa 150 bis etwa 220⁰C, vorzugsweise von 180 bis 215°C und insbesondere auf etwa 200⁰C während eines Zeitraums von etwa 10 Minuten bis,etwa 10 Stunden erhitzt. Bei höheren Reaktionstemperaturen verkürzt sich natürlich die Reaktionszeit. Bei Temperaturen unterhalb etwa 150⁰C verläuft die Umsetzung nicht glatt und bei Temperaturen oberhalb etwa 220⁰C beginnt sich die Ameisensäure zu zersetzen.

Die Verwendung von Formamid als Reaktionsmedium ist von wesentlicher Bedeutung für eine erfolgreiche Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Vorzugsweise beträgt die Konzentration der Reaktionsteilnehmer im Formamid etwa 1 bis 8 Gewichtsprozent pro Volumen. Die Konzentration kann jedoch auch höher oder niedriger sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter einem Schutzgas, wie Stickstoff, oder einem anderen Inertgas durchgeführt werden. Dies ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Die Isolierung und Aufarbeitung des Produkts aus dem Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, wobei das Produkt ausfällt und abfiltriert wird. Das Formamid kann auch aus dem Re-

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aktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert werden. Das Produkt hinterbleibt als Rückstand, das mit Wasser oder einem Alkohol, wie Äthanol, gewaschen wird. Erforderlichenfalls wird das Rohprodukt in einer wäßrigen, schwach alkalischen Lösung, wie wäßriger Natriumcarbonatlösung, gelöst und durch Zusatz einer Säure, wie Salzsäure ,wieder ausgefällt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i e.l 1

4 g Diaminomaleinsäuredinitril und 5 ml Ameisensäure in 140 ml Formamid werden 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 Stunde in einem Ölbad auf etwa 200⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Als erste Kristallausbeute werden 4,35 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 30 bis 50 ml Äthanol versetzt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es wird eine zweite Kristallausbeute von 1,25 g erhalten. Die erhaltenen Kristalle werden vereinigt und in heißer, lOprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 5,2 g (91 % d. Th.) reines Imidazol^S-dicarboxamid. Das IR-Absorptionsspektrum des Produkts ist identisch mit dem einer authentischen Probe.

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Beispiel 2

Ein 300 ml fassender Kolben, der mit einem 30 cm langen Glasrohr als luftgekühltem Rückflußkühler ausgerüstet ist, wird mit 1,36 g Monoformyldiaminomaleinsäuredinitril sowie 100 ml technischem Formamid (Wassergehalt 1 Prozent) beschickt und 2 Stunden bei 211°C unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Formamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit warmem Wasser gewaschen und abfiltriert. Der Filterrückstand wird gemäß Beispiel 1 gereinigt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,0 g (65 % d. Th.) Imidazol-4,5-dicarboxamid vom F. oberhalb 300⁰C. Das IR-Absorptionsspektrum des Produkts ist identisch mit dem einer authentischen Probe.

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Claims

Patentansprüche

1 J . Verfahren zur Herstellung von Imidazol-4,5-dicarboxanrid, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(a) Diaminomaleinsäuredinitril und Ameisensäure in einem Molverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 4 in Formamid als Reaktionsmedium etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden auf Temperaturen von etwa 150 bis etwa 220⁰C erhitzt oder

(b) Monoformyldiaminomaleinsäuredinitril in Formamid als Reak-• tionsmedium etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden auf Temperaturen von etwa 150 bis etwa 220°C erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 (a) und (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 180 bis 215⁰C durchführt.

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