DE2400533A1

DE2400533A1 - 1-erythro-1-(3,4-dihydroxy-phenyl)2-isopropylaminobutanol und seine verwendung in pharmazeutischen mitteln

Info

Publication number: DE2400533A1
Application number: DE2400533A
Authority: DE
Inventors: Michael John Mardle; Harry Smith
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1973-01-06
Filing date: 1974-01-07
Publication date: 1974-07-11
Also published as: BE809430A; FR2213061A1

Description

"1- Erythro-l-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanol und seine Verwendung in pharmazeutischen Mitteln".

Priorität: 6. Januar 1973, Großbritannien, Nr. 877/73

Nach einem Vorschlag kann man ß-Adrenozeptoren in zwei Gruppen unterteilen, die mit ß. und ß₂ bezeichnet werden (Lands et al, Archs.Int.Pharmacodyn. 161 (1966), Seiten 68-85, und Lands et al, Nature (London) 2jL4_ (1967) , Seiten 597-598) . Eine Anregung durch ß.-Adronozeptoren hat einen Fettzerfall, eine Steigerung bei der Herzkraft und der Herzschlagzahl und eine Entspannung der intestinalen glatten Muskulatur zur Folge, während eine Anregung durch ß₂-Adrenozeptoren eine Entspannung der glatten Muskulatur der Atemwege, des Uterus und der Blutgefäße hervorruft. Diese Unterteilung beruht auf der relativen Stärke einer Reihe von sympathicomiinetischen Aminen auf vier verschiedene Tierpräparate

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(Lands et al, a.a.O. (1967)}. Da bei den meisten therapeutischen Indikationen die Anregung des Herzmuskels eine unerwünschte Nebenwirkung von pharmazeutischen Mitteln ist, die zur Erweiterung der Bronchien eingesetzt werden (Brochiodilatorien)_f herrscht ein Bedürfnis an solchen Bronchiodilatorien, die eine selektive Reizwirkung der ß_-Adrenozeptoren aufweisen. Vor wenigen Jahren ist ein pharmazeutisches Mittel, nämlich o< -tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xvlol-oi ,c( -diol, unter dem Handelsnamen "SaI-butamol" in den Handel gekommen, das eine B₃-selektive Wirkung besitzt und eine Erweiterung der Bronchien ohne merkliche Wirkungen auf das Herz hervorruft. Oieses "Salbutamol" dürfte jedoch teilweise ein Agonist sein, insofern als das Reizraaximum bei steigender Dosis niedriger liegt als aufgrund der Kenntnis der Reizdosis-Charakteristika der meisten wirksamen Klassen der sympathicomimetischen Amine erwartet werden könnte.

Aus der Literatur ist bekannt, daß l-.(3,4-Dihydroxy-phenyl) -2-isopropylamino-butanol,ein bekanntes sympathicomimetisches Amin, ebenfalls ein selektiver ß₂~Adrenozeptor sein soll {Lands et al, J.Pharmac.exp. Ther. 99_ (195O), Seiten 45-56; Lands et al, a.a.O. (1966 und 1967); Carney et al (1971), Seiten 334-345)). Diese spezifische ß_-Wirkung der Verbindung konnte bestätigt werden. Es finden sich jedoch in der Literatur keinerlei Anhaltspunkte über eine Auftrennung des l-(3,4-Dihydroxy-phenyi)-2-isopropylamino-butanols in seine 4 Isomeren, nämlich die d- und 1-threo- und die d- und 1-erythro-Formen. Im Hinblick auf die bekannte Einsetzbarkeit der Verbindung als Bronchiodilatorium ist

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dies überraschend. Es wurde nun gefunden, daß das im Handel befindliche l~(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylaminobutanol stets die racemische Erythro-Form ist (anerkannte Bezeichnung "Isoetharine"). Aus diesem Grunde war nichts über die relativen Eigenschaften der einzelnen reinen Isomeren bekannt» Es war deshalb von hohem Interesse, als - nach einer Untersuchung aller 4 Isomeren - gefunden wurde, daß alle die verschiedenen ß-Adrenozeptor-Reizaktivitäten von Isoetharine auf das 1-Erythro-Isomere zurückzuführen sind, denn das d-Erythro-Isomere ist so wenig aktiv, daß seine Wirkung beim im Handel erhältlichen Isoetharine nur etwas mehr als die des Verdünnungsmittels war.

Aufgrund dieser ziemlich überraschenden Erkenntnis kann man sich vorstellen, daß pharmazeutische Mittel, die Bronchien erweitern, mit einem Gehalt von im wesentlichen reinen l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-butandl stärker wirksam sind als ähnliche Mittel, die Isoetharine enthalten. Dieser Erkenntnis kommt besondere Bedeutung zu, wenn der Schwerpunkt der Verabreichung des Mittels beim unmittelbaren Einatmen oder Einblasen in die Lungen besteht. Darüber hinaus zeigten Untersuchungen, daß das 1-Erythro-Isomere im Gegensatz zu "Salbutamol" kein partieller Agonist ist.

Weitere Untersuchungen der Isomeren des l-(3,4-Dihydroxy-phenyl) -2-isopropylamino-butanols zeigten, daß eine weitere Aktivität dieser Verbindung beim 1-Erythro-Isomeren besonders ausgeprägt ist, nämlich die Fähigkeit, die Freisetzung von Zwischenproduk-

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ten zu inhibieren, die nach Reaktionen bestimmter Arten von Antigen/Antikörper-Kombinationen freigesetzt v/erden. Eine derartige Aktivität ist bei der Prophylaxe von bestimmten allergischen und immunologischen Reaktionen, insbesondere Asthma und Heuschnupfen, wertvoll. Für einen derartigen Zweck ist bereits ein Mittel im Handel erhältlich, das unter dem Namen "Cromolyn-Natrium" vertrieben wird.

"Cromolyn-Natrium" besitzt jedoch keine bronchiodilatorische Wirksamkeit von Haus aus und wird daher häufig zusammen mit bekannten Bronchiodilatorien verabreicht. Es ist deshalb ersichtlich, daß die zweite wertvolle Eigenschaft des im wesentlichen reinen 1-Erythro-l-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanols dazu führt, daß diese beiden Wirksamkeiten, nämlich die bronchiodilatorische und die antiallergische Aktivität, in einer einzigen Substanz vorhanden sind, und daß wiederum das im wesentlichen reine Isomere bedeutend wirksamer als das bekannte racemische Gemisch der Erythro-Formen des Isoetharins ist.

Gegenstand der Erfindung ist daher das 1-Erytrho-l-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanol und seine pharmakologisch verträglichen Salze.

Geeignete pharmakologisch verträgliche Salze sind die Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Maleat, Tartrat oder Citrat, sowie zahlreiche andere Salze, die den Herstellern bekannt sind.

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Des weiteren bilden den Gegenstand vorliegender Erfindung pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt an im wesentlichen reinen 1-Erythro-l-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanol oder dessen pharmakologisch verträglichen Salzen als Wirkstoff in üblichen Mengen und an mindestens einem üblichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel.

Zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach der Erfindung können die üblichen pharmazeutischen Praktiken angewendet werden. Die Mittel können in Form von festen oder flüssigen Mitteln zur oralen Anwendung, als Suppositorien oder.Injektionsflüssigkeiten oder in einer zur Verabreichung durch Inhalieren oder Einblasen geeigneten Form vorliegen. Wenn die Mittel zur oralen Verabreichung bestimmt sind, können.sie als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln oder dergleichen vorliegen. Lösliche Tabletten, die zur sublingualen Verabreichung geeignet sind, sind besonders zweckmäßig. Injektionsflüssigkeiten können als Lösungen, Suspensionen oder trockene Pulver zur Rekonstitution vor Gebrauch formuliert werden. Zur Verabreichung durch Inhalieren können die Mittel zweckmäßigerweise in Form eines Aerosol-Sprays oder zum Einblasen als mikrofeines Pulver vorliegen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können in einer Dosis in Höhe von 0,5 bis 100 ml für den Durchschnittspatienten, verabreicht werden, doch hängt selbstverständlich die gewählte genaue Dosis innerhalb dieses genannten Bereichs von der Verfassung des Patienten ab.

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Das erfindungsgemäße 1-Erythro-Isomere des l-(3,4-Dihydroxy-phenyl) -2-isopropylamino-butanols oder dessen Säureadddtionssalze kann nach klassichen Auftrennungsverfahren nach vorherigem Schützen der phenolischen Hydroxylgruppen, d.h. unter Verwendung von Benzyloxycarbonyl-geschützten Gruppen hergestellt werden, indem man ein Gemisch der Isomeren der Verbindung mit den Schutzgruppen, d.h. die racemische Erythro-Verbindung, mit einem optisch aktiven Mittel umsetzt, das optisch aktive Säureadditionssalz des gewünschten Isomers der geschützten Verbindung durch fraktionierte Kristallisation isoliert und entweder vor oder nach der Überführung der erhaltenen Verbindung in die freie Base oder das gewünschte Säureadditionssalz die Schutzgruppen entfernt.

Selbstverständlich können andere Verfahren zur Auftrennung der optischen Isomeren angewendet werden, die allgemein bekannt sind, z.B. enzymatische Verfahren.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiell

Im Handel erhältliches Isoetharine, nämlich das unter dem Namen "DILABRON" von der Firma Sterling-Kinthrop verkaufte Produkt, wird im NMR-Spektrometer untersucht. Die Wasserstoff-Wasserstoff-Wechselwirkungen der beiden benachbarten asymmetrischen Zentren werden mit jener von Ephedrin mit einer bekannten Ery-

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thro-Konfiguration verglichen. Das im Handel erhältliche Isoetharine lieferte eine konstante Spinkupplung, wie sie für das Erythro-Isomere zu erwarten ist. Die Bestätigung, daß das im Handel erhältliche Isoetharine die racemische Erythro-Form des
1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanols ist, erfolgt durch .Umwandeln des die Hydroxylgruppe tragenden asymmetrischen Zentrums. Erwartungsgemäß würde mit einer Änderung bei der Kupplungskonstanten das Threo-Isomere erzeugt werden, das dann im
Spektrum dem des Pseudo-ephedrins ähnelt. Dieses Ergebnis wurde erhalten.

Beispiel 2

Herstellung der Isomeren von 1- (3,4-Dihydroxy-phenyl) -2-isopro·- py1amino-butano1

(a) Erythro-1-(3,4-dibenzyloxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanol. Eine Lösung von 227 g (0,5 Mol) 3,4-(Pibenzyloxy-phenyl) -2-isopropylamino-butyrophenon-hydrochlorid in 7OO ml Methanol wird
auf 5 bis 10°C gekühlt. Dann werden im Verlauf von etwa 2 Stunden 19 g (0,5 Mol) Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben. Nach weiterem einstündigen Rühren setzt man 2 Liter Wasser zu und extrahiert das Gemisch mit CH₂Cl₂. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder-• tem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl löst man in Diäthyläther und leitet Chlorwasserstoffgas durch die Lösung. Man erhält 18O g der Verbindung als Hydrochlorid (= 8O Prozent der
Theorie), Fp. 167-168°C nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.

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Aufgrund der Analyse für C, H/ Cl, und N errechnet sich eine Summenformel von C₂-IH₃

(b) Auftrennen des Erythro-l-(3,4-dibenzyloxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanols.

Das Erythro-1-(3,4-dibenzyloxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanolhydrochlorid wird mittels wässriger Natronlauge in die freie Base überführt, die rait CH₀Cl₉ extrahiert wird. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 210 g ( 0,5 Mol) eines Öls, das in 750 ml Äthanol gelöst wird. Zu dieser Lösung werden 76 g (0,5 Mol) d-Mandelsäure in 8O ml Wasser gegeben. Nach einer Zeit bis zu 5 Tagen bei Raumtemperatur beginnt die Kirstallisation, die sich dann rasch vervollständigt. Das feste Produkt (/SiJ: + 15-20°) wird aus einer lOprozentigen Lösung in Äthanol bis zur konstanten Drehung von .£<7_D i + 9»7° umkristallxsiert. Ausbeute: 19 g (= 13,5 Prozent der Theorie), Fp. 126-127°C. Aufgrund der Werte für C, H und N errechnet sich eine Summenformel von ^C35^H4i^NO_fi. ^Das Isomere aus der 1-Mandelsäure wird in gleicher Weise hergestellt.

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/£/_D : - 9,7 . Ausbeute: 20,6 g (= 14,5 Prozent der Theorie),

Fp. 126-127°C. Aufgrund der Werte für C, H und N errechnet sich eine Summenformel von ^5H₄

(c) Bildung der Methylsulfonatsalze der optischen Isomeren des Erythro-1-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanols.

Die erhaltenen Mandelsäuresalze des Erythro-1-(3,4-dibensyloxyphenyl)-2-isopropylamino-butanols werden durch Behandeln mit

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_ Q „

wässriger Natronlauge in die freien Amine überführt, die mit CH₂Cl₂ extrahiert werden. Nach dem Eindampfen der Extrakte unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther gelöst und mit überschüssigem CH₃SO-H versetzt. Das abgeschiedene Öl verfestigt sich beim Kratzen mit einem Glasstab rasch und liefert die Methansulfonatsalze in Söprozentiger Ausbeute, Fp. 139-139,5°C (nach Umkristallisieren aus Äthanol), /<*/_D : +16,7 aus dem 1-Mandelsäuresalz bzw. /ο(/_Ώ : - 16,6 aus dem d-Mandelsäuresalz. Aufgrund der Werte für C, H, N und S errechnet sich eine Summenformel von C~_DH-^NO,S.

Die in Methanol gelösten Methylsulfonatsalze v/erden bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Verwendung von lOprozentigem Palladium auf Kohle katalytisch debenzyliert. Man erhält die ' Schutzgruppenfreien Verbindungen als Methylsulfonatsalze in etwa 90prozentiger Ausbeute, Pp. 17O-171°C (nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther),/^/;?¹: ⁺ 22,9°.

/u-

Aus den Werten für C, H, N und S errechnet sich eine Summenformel von C₁₄IL

Herstellung der 1- und d-Threo-Isomeren von l-(3,4-Dihydroxy phenyl) -2-isopropylamino-butanol·.

(d) Erythro-N-acetyl-l-(3,4-dibenzyloxy-phenyl)-2-isopropylaminobutanol.

Zu einer gerührten Lösung von 42 g (0,1 Mol) Erythro-1-(3,4-dibenzyloxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanol und 10,1 g (0,1 Mol) Triethylamin in 200 ml Benzol werden auf einmal 7,85 g

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(0,1 Mol) Acetylchlqrid gegeben. Nach 30 Minuten wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Verreiben des gelben Öls mit Methanol erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 36,5 g (= 79 Prozent der Theorie), Fp. 116°C, nach Umkristallisieren aus Methanol. Die Werte für C, H und N bestätigen die Summenformel C^gH .,(.NO,.

(e) Threo-1-(3,4-dibenzyloxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanolhydrochlorid.

Zu dem nicht aufgelösten N-Acetylderivat gibt man 2 Volumenteile Sulfonylchlorid. Es tritt sofort eine exotherme Reaktion ein, und man erhält eine gelbe Lösung. Nach 30 Minuten wird unter vermindertem Druck überschüssiges Sulfonylchlorid entfernt und zu dem Rückstand überschüssige Natronlauge gegeben. Dann gibt man eine ausreichende Menge Methanol hinzu, um das öl aufzulösen, und läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst und durch die Lösung Chlorwasserstoffgas perlen gelassen, um das racemische Threo-1-(3,4-dibenzyloxyphenyl) -2-isopropylamino-butanol-hydrochlorid auszufällen. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man in 85prozentiger Ausbeute die gewünschte Verbindung vom Fp. 113-114°C. Die Werte für C, II, N und Cl bestätigen die Summenformel C₂₇H₃

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(f) Racemisches Threo--l-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanol-hydrochlorid.

Racemisches Threo-1-(3,4-dibanzyloxy-phenyl)-2-isopropyl-aminobutanol-hydrochlorid in Methanol wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart' von lOprozentigem Palladium auf Kohle katalytisch debenzyliert. Man erhält die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 8O Prozent. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther schmilzt die Verbindung bei 188-189°C.

(g) Herstellung der 1- und d-Threo-Isomeren von l-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanol.

Es werden die unter (d) und (e) beschriebenen Verfahren wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß als Ausgangsverbindungen die 1- und d-Erythro-Isomeren des l-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanols eingesetzt werden. Die erhaltenen d- und 1-Threo-Isomeren werden als Hydrochloride gemäß dem unter (f) beschriebenen Verfahren debenzyliert. Man erhält das 1-Threo-Isomere in 82prozentiger Ausbeute, Fp. 2OO°C ZkJ_n ^: -58,3. Aufgrund der Werte für C, H. Cl und N errechnet sich eine Summen formel von C₁₃H₂₂ClNO₃. Das d-Threo-Isomere wird in 87prozentiger Ausbeute erhalten, Fp. 200⁰C /K/^¹' +58,4°.

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Beispiel 3

Biologische Wirksamkeit der Isomeren von 1-(3,4-D!hydroxyphenyl) -2-isopropylamino-butanol.

(a) ß₂-Adrenorezeptor~Selektivität.

Es werden die ß-Adrenorezeptor-Reiz-Aktivitäten der isomeren Formen von 1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanol untersucht und mit der Verbindung Isoproterenol verglichen, wobei die Untersuchungen an einer isolierten Luftröhre von Meerschweinchen vorgenommen wurden. Die ß,-Adrehorezeptor-Reiz-Wirkungen werden als dosisabhängige Steigerungen bei der Schlagzahl und der Kraft der Zusammenziehung der Herzvorkammern beobachtet, während die ß^-Wirkungen als dosisabhängige Herabsetzungen bei der spasmogenen Reaktion der Luftröhre auf eine elektrische Reizwirkung aufgezeichnet v/erden (Farmer et al, J. Pharm. Pharmacol. 22 (1970), Seite 46). Bei beiden Untersuchungen sind die dl-Erythro- und die 1-Erythro-Isomeren des 1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanols wirksamer als die anderen Isomeren (vgl. Tabelle I).

Auf die Luftröhre sind die dl-Erythro- und die 1-Erythro-Isomeren von 1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanols geringfügig weniger wirksam als.das racemische Isoproterenol, während die beiden Isomeren auf die Herzvorkammex"n weit weniger wirksam als Isoproterenol sind. Diese Ergebnisse bestätigen deshalb die ß2~Adrenorezeptor-Selektivität von Isoetharine (racemisches Erythro-1-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-buta-

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nol und zeigen an, daß sowohl die Wirksamkeit als auch die Selektivität dem 1-Erythro-lsomeren des 1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butanol zukommen. Hingegen sind alle Threo-Isomeren dieser Verbindung als ß₂~Adrenorezeptor weniger selektiv als die dl- und 1-Erythro-Isomoren, wenn die Frequenz der Herzvorhöfe als ß.-Wirkung betrachtet v/ird.

Passive Überempfindlichkeit der Haut bei Ratten

Diese Untersuchung wird angewendet, um die Fähigkeit der pharmazeutischen Mittel zu messen, gegen ein Freisetzen der sofort bei allergischen Reaktionen auftretenden Zwischenprodukte zu schützen, wenn sie zur gleichen Zeit wie der Antigen-Iramunitätstest verabreicht werden. Dieses System ist angewendet worden, um die Wirkung von substituierten Chromonen als potentielle Mittel gegen Allergien festzusetzen (Cairns et al, J.Med.Chem. 1_5 (1972) , Seite 583). Aus der Tabelle I ist ersichtlich, daß die dl- und 1-Erythro-Isomeren die stärkste Wirksamkeit der Isomeren von 1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylaminobutanol zeigen und daß sie etwa 160 mal wirksamer'als das gegen Allergien bekannte Mittel Dinatrium-chromoglycat sind.

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Tabelle I

Biologische Wirksamkeiten der Isomeren von 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopröpylamino-butanol.

Isomeres	Wirkungen auf ß-Adrenorezeptoren bei isolierten Geweben von Meer schweinchen - Verhältnis der Dosie rungen für äquivalente Wirkungen	Vorhof- fr equenz (B₁)	Stärke der Kon traktion der Vor höfe (B₁)	Wirksamkeit ge gen eine passi ve Überempfind lichkeit der iaut von Ratten i/erhältnis der Josen für eine 50prozentige . Inhibierung
dl-Erythro 1-Erythro d-Erythro dl-Threo 1-Threo d-Threo	Luftröhre (B₂)	450 340 6000 14000 5000 4000	780 160 11000 120000 30000 125000	0,006 0,006 1,5 1,2 1,3 -0,7
7 2 2300 750 200 700

In Bezug auf "Isoproterenol" , das als Einheitswert bezeichnet wird.

In Bezug auf "Cromolyn-Natrium", das als Einheitswert bezeichnet wird.

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Claims

Patentansprüche

1. 1-Erythro-l- (3 , 4-dihydroxy-phenyl) -2-isopropy.laminobutanol und seine pharmakologisch verträglichen Salze.

2. Pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt an im wesentlichen reinem 1-Erythro-l-(3,-4-dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-butano.1 oder dessen pharmakologisch verträglichen Salzen als Wirkstoff in üblichen Mengen und an mindestens einem üblichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel.

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