DE2461307C3

DE2461307C3 - 2-Hydroxymethy!-3-hydroxypyridin-6-epoxyäthan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3hydroxy-6-( 1 -hydrOxy-2-tert.butylaminoäthyDpyridin

Info

Publication number: DE2461307C3
Application number: DE2461307A
Authority: DE
Inventors: Susumu Niantic Conn. Nakanishi (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1973-12-26
Filing date: 1974-12-23
Publication date: 1980-10-30
Also published as: FR2256160B1; DD119421A5; DE2461307A1; CH605765A5; AR208336A1; NL7416112A; AR208337A1; AR207639A1; RO69276A; IE40446L; FI58916B; LU71547A1; IL46195A0; SE7712677L; SE425166B; SU552897A3; FI368474A; HU169379B; DE2461307B2; GB1435270A

Description

CH-

CH,

in der entweder

W ein 3enzylrest und Z ein Wasserstoffatom

ist oder
W und Z gemeinsam den Rest eines Acetals oder .it Ketals gemäß der allgemeinen Formel Il darstellen

(II)

CH,

CH-

-CH,

in der entweder R ein Wasserstoffatom und R¹ einen Phenylresi oder R und R¹ einen Methyl- und/oder Phenylrest bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. II, dadurch gekennzeichnet, daß

a) 2-Hydroxymethyl-3-bcιlzyloxypyridin-6■carboxaldehyd nach Schützen der 2-OH-Gruppe durch Umsetzung mit Trimethylchlorsilan bzw.

b) 6-Formyl-2-phenyl-, 2,2-diphenyl-, 2-methyl-2-2phenyl- oder 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin

in an sich bekannter Weise mit Trimethylsulfoniumjodid oder -chlorid in Gegenwart von Natriumhydrid und Dimeihylsulfoxid und/oder Tetrahydrofuran und nachfolgende Behandlung des Gemisches mit Wasser epoxidiert werden.

3. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyljpyridin der Formel

HO

CH₁

HOCII₃ N CII
OH

NHC(CH,),

und ihrer pharmazeutisch geeigneten Saureadditionssal/e, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Anwendung an sich bekannter Reaktionen

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W den Benzylrest und Z ein Wasserstoffatom bedeutet, mit mindestens einer äquimolaren Menge tert-Butylamin erwärmt und in Gegenwart eines Pd-Katalysators hydriert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit mindestens einer äquimolaren Menge tert.-Butylamin erwärmt und bei pH 1 —6 mit Säure hydrolysiert oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II mit Halogenwasserstoff und dann das erhaltene Halogenhydrin mit tert.-Butylainin

behandelt und den erhaltenen Aminoalkohol wie nach (a) bzw. (b) entblockiert; und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit Säuren überführt.

2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(!-hyd^roxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin und dessen Säureadditionssalze sind wertvolle /j-adrenergische Agonisten-Bronchodilatoren bei Säugetieren. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und Verwendung neuer Zwischenprodukte. Sie betrifft auch diese neuen Zwischenprodukte und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Aus der US 37 00 681 sind 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-aminoäthyl)pyridine und ihre Verwendung als Bronchodilatoren bei Säugetieren bekannt, so auch das tert.-Butylderivat der Formel

HO

OH

Das von der US 37 00 681 zu ihrer Herstellung beschriebene Verfahren umfaßt eine Reihe von Reaktionsstufen und liefert eine Gesamtausbeute von lediglich 13%, bezogen auf den Ausgangs-Aldehyd.

Aus der BE 7 24 834 ist es bekannt, eine Epoxyäthangnippierung mit einem primären Amin unter Bildung einer l-Amino-2-äthanol-Gruppierung umzusetzen, wobei Monohalogenpyridinc und die N-Oxide derselben hergestellt werden können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylami- noäthyl)pyridin über eine neue Zwischenverbindung in einfacher zweistufiger Reaktionsfolge mit bedeutend besseren Ausbeuten als bisher möglich aus den entsprechenden Aldehyden herzustellen. Die Bereitstellung neuer Zwischenprodukte und das Verfahren zur Herstellung derselben ist ebenfalls Aufgabe der Erfindung.

Durch die Erfindung wird neben der Bereitstellung neuer wertvoller Zwischenverbindungen die Herstellung der eingangs als Bronchodilatoren bezeichneten Verbindung in einfacher zweistufiger Reaktionsfolge mit Gesamtausbeuten von 40 bis 60% aus den zugrundeliegenden Aldehyden ermöglicht. Dieses Ergebnis ist — verglichen mit der US 37 00 681 — überraschend.

Die erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen sind:

2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyΓidin-6-epoxy-

äihan,
2-PhenyI-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-6-epoxy-

äthan und
2,2-disubstituierte 4H-Pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-

6-epoxyätHane,

in denen die Substituenten in 2-Stellung Methyl- und/oder Phenylreste darstellen.

Das Verfahren zur Herstellung des 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridins (als Endprodukt bezeichnet) besteht in folgenden Reaktionen:

(a) Erwärmen von 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyäthan mit mindestens einer äquimolaren Menge tert.-Butylamin und Hydritren des erhaltenen Produkts in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Bildung des Endproduktes oder der Säureadditionssalze desselben

(b) 2-Phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyäthan oder die 2,2-disubstituierten 4H-Pyrido-[3,2-d]-l,3-dirxin-6-epoxyäthan-Derivate werden mit mindestens einer äquimolaren Menge tert.-Butylamin erwärmt und dann bei einem pH-Wert von 1 bis 6 mit Säure unter Bildung des Endproduktes hydrolysiert.

(c) Die Epoxid-Zwischenverbindungen werden mit einem Halogenwasserstoff unter Ringöffnung umgesetzt und das erhaltene Halogenhydrin mit tert.-Butylamin behandelt, um den Aminoalkohol zu bilden, der dann nach den hier beschriebenen geeigneten Methoden entblockiert wird.

Das Verfahren zur Herstellung des Endproduktes erfaßt auch die Herstellung der Mono- und Disäure-Additionssalze des tcrt.-Butylamin-Derivats, die ebenfalls als Bronchodilatoren bei Säugetieren sehr geeignet sind.

Dieses kann durch Zugabe einer geeigneten Säure, z. B. Salzsäure, zu dem Produkt der ersten Stufe der Reaktionsfolge (a) oder durch Zugabe von Salzsäure zu dem Produkt der zweiten Stufe der Reaktionsfolge (b) erreicht werden. Andere geeignete Säuren sind Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Die freie Base kann in ein gewünschtes Säureadditionssalz umgewandelt werden. Das Disäureadditionssalz ist die bevorzugte Form dieser tert.-Butylpyridinverbindung.

Bei Durchführung der Reaktionsfolgen können bei der katalytischen Hydrierung die Druckbedingungen von Almosphärendruck bis zu einem Überdruck von etwa 4,12 bar bei Umgebungstemperatur variieren. Die Bedingungen sind nicht kritisch und werden im Hinblick auf den gewünschten Grad der Umsetzung gewählt.

Um die Hydrogenolyse der Hydroxylgruppe an der basischen Seitenkette auf ein möglichst geringes Maß zu beschränken, ist es vorteilhaft, wenn während der Hydrierungsreaktiori Wasser vorhanden ist. Die Wassermenge kann von einer Sptirenmenge bis zu 30 Moläquivalcnlen variieren, wobei der begrenzende Faktor in dem Vcrdünnungscflekt des zugegebenen Wassers auf die Geschwindigkeit der Entben/ylierungsrcaktion zu sehen ist. Die bevorzugte Wi'ssermengc bei dieser Umsetzung entspricht 10 bis 20 Moläquivalenten.

Der Palladiumkalalysator kann Palladium ;ils solches sein; die bevorzugte Form ist jedoch Palladium auf Kohle und vorzugsweise 5-%-Palladium-auf-K.ohle. Außerdem sind Palladium-auf- Bariumsulfat, Palladiumschwarz, das reines rotes Palladium ist, und Palladiumoxid geeignet, welches unter den Hydrierungsbedingungen zu Palladium reduziert wird.

Die bei der ersten Verfahrensstufe der Reaktionen mit dem tert.-Butylamin angewendeten Temperaiurbedingungen sind nicht allzu kritisch und hängen von der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit ab. Temperaturen von 35°C bis zu Rückflußtemperaturen werden in einem offenen Reaktionssystem bevorzugt. In einem geschlossenen System werden Rückflußtemperaturen bis zu 85°C bevorzugt. Bei einer Temperatur von 75°C in einem geschlossenen Kessel sind im allgemeinen Reaktionszeiten von 1 bis zu 5 Stunden erforderlich.

Während der Hydrolysestufe mit Säure gemäß (b) des Anspruchs 3 wird das Produkt der vorherigen Stufe bei einem pH-Wert von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 4, hydrolysiert. Mineralsäuren, die üblicherweise für die saure Hydrolyse benutzt werden, sind geeignet. Bevorzugt sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.

Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung.

Beispiel 1

2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid

A. 2-Hydroxymethyl-3-benzy!oxypyridin-6-epoxyäthan

Eine Lösung von 700 g (2,88 Mol) 2-Hydroxymethyl-S-benzyloxypyridin-ö-carboxaldehyd (US 37 00 681) in 6,5 1 trocknen! Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 15°±2°C gerührt, während 381ml (3,02 Mol)Trimethylchlorsilan innerhalb von 5 Minuten zugegeben werden. Das Rühren wird für weitere 15 Minuten forlgesetzt, und dann werden 417 ml Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C erwärmt, und das Trimethylaminhydrochlorid wird abfiltriert.

Das erhaltene Filtrat wird dann tropfenweise zu einer Suspension von Nat-iumhydrid (128 g von 57% Natriumhydrid in Ölsuspension, gewaschen mit trocknem Tetrahydrofuran, 3,16 Mol) in 4,67 1 trockenem Dimethylsulfoxid, das auf 0 bis 5°C abgekühlt worden ist, gegeben. Nach der Zugabe, die 20 Minuten erfordert, werden 676 g (3,31 Mol) pulverisiertes Trimethylsulfoniumjodid zugegeben, und es wird ermöglicht, daß sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt.

Wasser (108 ml) wird tropfenweise innerhalb von einer Stunde zugegeben, um überschüssiges Hydrid zu ersetzen, und das Gemisch wird für eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann zu 431 Eiswasser gegeben und mehrere Male mit Isopropyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Zwischenprodukt in Form eines Öls erhalten. 575 g (78%ige Ausbeute).

NMR-Analyse (CDCIi):

Maxima-ppm (o): 3,0 (2H von Epoxid); 3,9 (IH von Hpoxid); 4,3 (IH von OH); 4,8 (2H von CH,OH); 5,0 (211 von Benzyl); 7,05 (211 -C₄, C-, von Pyridin) und 7,3 (5H von Phenyl).

B. 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(1 -hydroxy-2-teri.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid

Zu 3,6 I tert.Butylamin werden 732 g (2,85 MoI) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyäthan gegeben, und das erhaltene Gemisch wird am Rückfluß bei Atmosphärendruck für 47 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem Öl eingedampft, das mit ! I Tetrahydrofuran behandelt und unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert wird. Das Rückstandsöl wird erneut in Tetrahydrofuran (4,32 I) gelöst und anschließend mit 592 ml 12-normaler Salzsäure (7,1 Mol) unter Rühren für eine Stunde behandelt. Das Volumen wird durch Konzentrieren bis auf annähernd die Hälfte reduziert, und das kristallisierte 2-Hydroxy-

methyl-3-benzyloxy-6-( 1 -hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, 1,1 kg (68°/oige Ausbeute), F. 186 bis 189° C.

C. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid

Zu 5.5 1 absolutem Methanol werden 675 g (1,67 Mol) der vorstehend beschriebenen Benzyloxyverbindung, 1.99 ml destilliertes Wasser und 347,4 g feuchtes 5-%-Palladium-auf-Kohle (50% Katalysator, 50% Wasser) gegeben, und das Gemisch wird in einem 7,5-Liter-Hydrierungsautoklaven bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3,43 bar gerührt. Nach 3 Stunden und 45 Minuten hört die WasserstoffaufnahiVie auf und wird der verbrauchte Katalysator von dem Hydrierungsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in 3 I absolutem Äthanol gelöst wird. Das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt, und es wird ein Öl erhalten, das dann in 1 1 Methanol, enthaltend 47 ml äthanolischen Chlorwasserstoff, gelöst wird. Nach dem Rühren der Lösung für 30 Minuten werden 4 1 Isopropyläther zugegeben, und der erhaltene Niederschlag wird bei Raumtemperatur über Nacht bewegt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. 509 g (97,5%ige Ausbeute). Das Endproduki wird durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton weiter gereinigt, 470 g, F. 185-187°C (Zers.).

Das Produkt ist identisch mit dem in der US 37 00 681 beschriebenen Produkt.

Beispiel 2

2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid

A. 6-Hydroxymethyl-2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin

Zu einer Suspension von 31 g (0,2 Mol) 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-3-hydroxypyridin (US 37 00681) in 101 ml(l Mol) Benzaldehyd werden unter Rühren bei 20 bis 25°C tropfenweise innerhalb von 45 Minuten 56,7 g (0,4 Mol) Bortrifluoridätherat gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtempera·;^ für 2 Stunden gerührt, und der überschüssige Benzaldehyd wird unter vermindertem Druck entfernt. Nach dem Stehen über Nacht wird der Rückstand zu 75 ml einer ΊΟ-molaren wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und dann das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, im Vakuum bis zu 100 ml konzentriert, und das Methylendichlorid wird mit n-Hcxan verdünnt. Das rohe kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet, 37,4 g (77%ige Ausbeute). I-". 85-89 C. Das Produkt wird aus Aceton n-l.'exan weiter gereinigt. 22.1 g. F. 114-118 C.

Analyse für CuHmOjN:

Berechnet: C 69.1 3. H 5.39. N 5.76:
gefunden: C 69.21. H 5.43. N 5.70.

B. 6-Formyl-2-phenvl-4 H-pyrido[3.2-d]-1.3-dioxin

Zu einer Suspension von 38.8 g (0.4 Mol) aktiviertem Mangandioxid in 400 ml Benzol werden 48.6 g (0.2 Mol) 6-Hydroxymethyl-2-phen>1-4H-p) ndo[3,2-d]-1.3-dioxin in 250 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben, und das

,-, Gemisch wird bei Rückflußtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird filtriert, während es warm ist (50'"C). und das Filtrat wird im Vakuum zu einem öligen Schaum konzentriert. 49.7 g. Das Zwischenprodukt wird unter Anwendung einer Silikagelsäule (1 kg Silikagel

o mit einer Teilchengröße von 0.250 bis 0.074 mm: Säule von 8 cm χ 75 cm) chromaiographisch gereinigt, wobei das Produkt mit Äthvlacetat cluicrt wird. Die Fluate werden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft. 11.75 g. F. 110-114 C.

Analyse für C

Berechnet:
gefunden:

C 69.71: H 4.60: N 5.80:
C 69.57: H 4.69; N 5.73.

i" C. 2-Phcnyl-4H-pyrido[3,2-d]-1.3-dioxin-6-epoxyäthan

Zu einem Gemisch von Dimelhyloxosulfoniummethylid. hergestellt durch Erwärmen eines Gemischs von 132 mg (13 mMol) Natriumhydrid und 1.67 g

j-, (13 mMol) Trimethylsulioniumchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran am Rückfluß [F.. J. Corey u.a.. J. Am. Chem. Soc, 87. 1353 (1965)] werden tropfenweise 2.4 g (10 mMol) 6-Formyl-2-phenyl-4H-pyrido[3.2-dJ-1.3-dioxin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, während

4i) das Gemisch bei 55 ± T C gehalten wird. Nach der Zugabe, die eine Stunde erfordert, wird das Gemisch bei 55⁰C für weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bis zu 10 ml konzentriert. 25 ml Wasser werden unter Stickstoff tropfenweise zu-

4· gegeben, und das Zwischenprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird isoliert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, und es wird das Produkt in Form einer öligen festen Substanz erhalten, 2,45 g.

'" NMR-Analyse(CDClj):

Maxima-ppm (ό): 3,1 (2 H von Epoxid); 4,0 (1 H von Epoxid); 5.19 (2H von 1.3-Dioxin): 6,1 (IH von Dioxin): 7,2 (C₄ und C-, von Pyridin) und 7,28 (5H von Phenyl).

D. 6-(l-Hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-2-phenyl-4H -py rido[3.2-d]-1,3-dioxin

_w, Zu 2.3 g (9 mMol) 2-Phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-6-epoxyäthan in 25 ml Äthanol werden 0,95 ml terl.Butvlamin gegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei der Riickflußtemperatur für 2 Stunden erwärmt. Ein weiteres ml tert.Butylamin wird zugegeben, und

h-, das Gemisch wird bei 50'C für 3 Stunden gehallen. Lösungsmittel und überschüssiges Amin werden im Vakuum entfernt, und es werden 2.21 g von dem gewünschten Zwischenprodukt erhalten.

E. 2-Hydroxymelhyl-3-bydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-bulylaminoäthyl)-pyridindihydrochlorid

1,5 g (4,8 niMol) des vorstehend beschriebenen Zwischenprodukts ^-(l-Hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-2-phenyl-4H-pyr,Jo[3,2-d]-1,3-dioxin werden in 20 ml Aceton-Wasser (Volumenverhältnis 1 :1) gelöst und mit 1 ml 12-normaler Salzsäure behandelt. Nach dem Erwärmen der Lösung auf die Rückflußtemperatur für 5 Stunden wird das Gemisch zu einem öl konzentriert und in 100 ml Äthanol gelöst. Das Wasser mit 3 χ 100-ml-Teilen Äthanol azeotrop abdestilliert, und die freie Base des Produkts wird durch Zugabe von Triäthylamin gebildet. Die Lösung wird im Vakuum zu einem öligen Schlamm konzentriert, und die freie Base wird von dem Triäthylaminhydrochlorid durch Extraktion mit Aceton extrahiert. Die Acetonextrakte werden vereinigt, zu einem Öl konzentriert, und das öl wird in 10 ml trockenem Äthanol gelöst. Äthanol (0,184 ml), das Chlorwasserstoff enthält (188 g HCI/ml Äthanol) wird zugegeben, und die Lösung wird tropfenweise zu 21 trockenem Isopropyläther gegeben. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, 1,05 g. Durch weiteres Reinigen durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton werden 950 mg des Produkts erhalten, das nach der Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektroskopie und nach der Dünnschichtchromatographie sich als identisch mit dem in der US 37 00 681 beschriebenen Produkt erweist.

Beispiel 3

2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyljpyridindihydrochlorid

A. 2.2-Dimethyl-6-hydroxymethyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin

In einem 250-ml-Kolben, der mit einem Kühler, Trokkenrohr und Magnetrührersta'} ausgestattet ist. werden 3.0 g (19.3 mMol) 2,6-Bis(h ydroxymethyl)-3-hydroxypyridin, 45 ml (362 Mol) 2,2-L>imethoxypropan, 60 ml Dimethylformamid und 30 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat eingetragen, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird für 2,5 Stunden auf 110— 115° C erwärmt. Natriumbicarbonat (500 mg) wird zugegeben, und das gelbe Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zu 100 ml Wasser/100 ml Äthylacetat gegeben und für 20 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthyiacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zu einem gelben Öl konzentriert, 3,47 g.

Eine 514-mg-Probe des zurückgebliebenen Öls in 15 ml Äthanol/Wasser (1:1) wird mit 1 ml einer 5%igen Essigsäurelösung behandelt und dann für 3 Stunden gerührt Die Lösung wird mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht (pH-Wert von 8), und der größte Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten, trockenen (MgSG\i) Extrakte werden bis zur Trockne konzentriert, und es wird das gewünschte Produkt, 332 mg. in Form eines gelben Öls erhalten.

NMR-Analyse (CDCIi):

Maxima-ppm (ό): 1,5 (6 H von 2 CH₃); 4,6 (2 H von CH₂); 4,8 (2 H -CH, von Dioxin) und 7,0 und 7,25 (2 H -Ca, C-, von Pyridin).

B. 6-Formyl-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-1.3-dioxin

Ein Gemisch von 4,55 g (52,5 mMol) von aktiviertem Mangandioxid in 160 ml Benzol in einem Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Dean-Stark-Destillieraufsatz versehen ist, wird unter Rückfluß erwärmt, bis annähernd 80 ml Benzol durch den Destillieraufsatz entfernt worden sind. Zu der in dem Kolben zurückbleibenden erhaltenen Suspension werden 2,06 g (10,5 mMol) 2,2-Dimethyl-6-hydroxymethyl-4H-pyrido-[3,2-d]-l,3-dioxin in 20 ml Benzol gegeben, und es wird für 3 weitere Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem öl konzentriert, das kristallisiert, 1,85 g. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Hexan weiter gereinigt, 1,3 g, F. 78.5-79°C.

Analyse für CioHnOjN:

Berechnet: C 62.2; H 5,7; N 7.3;
gefunden: C 62.1; H 5.8; N 7,2.

NMR-Analyse (CDCIj):

(2H-CH."): 7.2

und 9,9(1 H CHO).

1,6 (6 H von 2CH₁); 4.9

Maxima-ppm (ö): 1,6 (6 H von 2CH₁); 4.9 und 7.8 (2 H C₄. C von Pyridin): CHOl

C. 2,2-Dimcthy!-4H-pyrido[3,2-d]!.3-dioxin-6-Epoxyäthan

Eine 384-mg-Probe von 50% Natriumhydrid in einer Ölsuspension wird von dem Öl mit Pentan unter einer Stickstoffatmosphäre freigewaschen. Dem ölfreien Natriumhydrid werden 10 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, und die erhaltene Suspension wird für 45 auf 65—70⁰C erwärmt. Die erhaltene graue Lösung wird auf —5 bis —8⁰C abgekühlt, und 20 ml Tetrahydrofuran werden zugegeben. Dann werden 1,92 g (9,5 mMol) Trimethylsulfoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxid und dann nach etwa einer Minute 1,3 g (6,7 mMol) 6-Formyl-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-dioxin in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 Minuten wird das Kühlen unterbrochen und wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser (30 ml) und Diäthyläther (40 ml) werden zugegeben, und die wäßrige Dimethylsulfoxidschicht wird zum weiteren Extrahieren mit Äther abgeüenni. Die Aiherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, und es werden 1,11 g des Produkts als gelbes öl erhalten.

Analyse für C11H12O3N:

Berechnet: C 63,8; H 6,3; N 6,8;
gefunden: C 63,2; H 6,3; N 6,6.

NMR-Analyse (CDCl₃):

Maxima-ppm (δ): 1,56 (6 H von 2 CH₃): 3,03 (2 H Epoxid); 3,9 (1 H Epoxid); 4,87 (2 H CH₂); und 7,05 (2 H C₄, C₅ von Pyridin).

D. 2,2-Dimethyl-6-(l-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-13-dioxin

Zu 1,0 (4,8 mMol) 2,2-Dimethyl-4H-pyrido-[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyäthan werden 20 ml tert.Butylamin

gegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf RückfluU-temperatur erwärmt, wobei das tert.Butylamin in bestimmten Zeitabständen zugegeben wird, um irgendwelche verdampften Mengen zu ersetzen, und zwar bis zu einer Gesamtzugabe von 80 ml. Nach 90 Stunden wird das Erwärmen beendet und überschüssiges Amin unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird als gelbe feste Substanz isoliert, 1,168 g, F. 89,5-92°C. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt, F. 99—100⁰C.

Analyse für Ci₁Hi₄OsNi:

Berechnet:
gefunden:

C 64,3; H 8.6; N 10,0;
C 64,1; H 8,5: N 9,9.

NM R-Analyse (CDCIj):

Maxima-ppm (ό): 1,1 (9 H C(CH₁))); 1,6 (6 H von 2CH₁); 3,13-2,46 (4 H); 4,6 (1 H); 4,83 (2 H CH₂

von Dioxin); und 7,03 und 7,23 (2 H Ct, C₅ von Pyridin).

E. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l -hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-pyridindihydrochlorid

Zu 10 ml Äthanol und 10 ml 10%iger Salzsäure werden 227 mg 2,2-Dimethyl-6-(l-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Durch Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum bei 7O⁰C werden 230 mg des gewünschten Produkts erhalten, das nach der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie mit dem in der US 37 00 681 beschriebenem Produkt identisch ist.

Beispiel 4

Ausgehend von Benzophenon und Acetophenon anstelle von Benzaldehyd bei dem Verfahren des Beispiels 2 A-C werden 2,2-Diphenyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-di-οχίη-6-epoxyäthan und 2-Methyl-2-Phenyl-4H-pyrido-[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyäthan hergestellt. Bei Verwendung dieser Verbindung als Reaktionsmittel anstelle von 2-Phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin-6-epoxyäthan bei dem Verfahren des Beispiels 2 D-E wird 2-Hydroxy met hy l-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid isoliert, das mit dem in der US 37 00 681 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 5

2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-pyridindihydrochlorid

In einem 500-ml-Parr-Kessel werden 3,7 g (0,01437 Mol) 2-Hydroxymethyl-3-benzy!oxypyridin-6-epoxyäthan und 20 ml tert.Butylamin unter einem Stickstoffdruck von 2,058 bar eingetragen, und das Gemisch wird bei 75°C für 4,5 Stunden geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das tert.Butylamin unter vermindertem Druck entfernt, das erhaltene Öl in 57 ml Methanol gelost und diese Lösung wird gerührt, während 13,0 ml von 2,35-molarem methanolischem Chlorwasserstoff langsam zugegeben werden. Die Temperatur der Lösung erreicht 50⁰C, und die Lösung wird auf 3O⁰C mit einem Eisbad abgekühlt. Dann werden 70 ml Diisopropyläther zugegeben. Es wird ein Schlamm erhalten, und dieser Schlamm wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten vor dem Filtrieren gerührt. Die gewonnene feste Substanz wird mit Diisopropyläther gewaschen und dann im Hochvakuum über Nacht getrocknet, und es werden 3,99 g (68,7%) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyäthan-Derivate der allgemeinen Formel I

W-O

Z —OHX

(1)