DE2461307A1

DE2461307A1 - Verfahren zur herstellung von 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy- 2-t-butylaminoaethyl)pyridin und zwischenverbindungen

Info

Publication number: DE2461307A1
Application number: DE19742461307
Authority: DE
Inventors: Susumu Nakanishi
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1973-12-26
Filing date: 1974-12-23
Publication date: 1975-07-10
Also published as: FR2256160B1; DD119421A5; CH605765A5; AR208336A1; NL7416112A; AR208337A1; AR207639A1; RO69276A; IE40446L; FI58916B; LU71547A1; IL46195A0; SE7712677L; SE425166B; SU552897A3; FI368474A; DE2461307C3; HU169379B; DE2461307B2; GB1435270A

Description

Pfizer Inc., New York, New York, USA

Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3ⁱ-hydroxy-6--(i- -hyXdroxy-2-t-butylaminoäthyl)pyridin und Zwischenverbindungen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung ν on 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylamino äthyl)-Pyridin und den Säureadditionssalzen davon, die als ß-adrenergische Agonisten-Bronchodilatoren bei Säugetieren wertvoll sind, SOwie auf die Zwischenverbindungen 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyäthan, 2-Phenyl-4H-pyrido-/~3»2-d_7-1,3-dioxin- -6-epoxyäthan und 2,2-disubstituierte-4-H-Pyrido_J/~3,2-a_7-1,3-' ' dioxin-6-epoxyäthane.

In der US-Patentschrift 3 700 681 (Patent erteilt am 24.Oktober 1972) sind Bronchodilatoren, die als 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy- -6-(1-hydroxy-2-aminoäthyl)pyridine bezeichnet werden, für eine Verwendung bei Säugetieren beschrieben und beansprucht. Zu

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dieser in der US-Patentschrift 3 700 681 "beschriebenen und beanspruchten Gruppe von Pyridinen gehört die t-Butylform der oben angegebenen Pyridine, die die folgende Formel hat:

HO

HOCH₂

Die Erfindung bezieht sich auf ein in der US-Patentschrift 3 7OO 681 nicht beschriebenes oder vorgeschlagenes Verfahren zur Herstellung der t-Butylform der betreffenden Pyridine. Das erfindungsgemäße Verfahren ist von' besonderem Interesse, weil überraschenderweise gefunden worden ist, daß die t-Butylform der in der US-Patentschrift 3 700 681 beschriebenen Pyridine in einer Zweistufenreaktionsfolge hergestellt werden kann, und zwar im Gegensatz zu den nach der US-Patentschrift 3 700 erforderlichen vielen Eeaktionsstufen.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen 2-Hydroxymethyl^3-benzyloxypyridin-6-epoxyäthan, 2-Phenyl-4H-Pyrido-/f~3,2-d_7 -1,3-dioxin-6-epoxyäthan und 2,2 -disubstituierte-^H- -Pyrido_J/~3j2-d_J7-1,3-dioxin -6-epoxyäthane.· Es ist gefunden worden,daß die Verbindungen ausgezeichnete Zwischenprodukte bei dem Verfahren der Erfindung sind. ■

Das Verfahren der Erfindung bezieht sich auf drei verwandte Folgen von Eeaktionsstufen, wobei Jede Folge zu der gewünschten Form der Verbindung gemäß der Erfindung führt. Die erste Folge von Reaktionsstufen enthält das Erwärmen von 2-Hydroxymethyl- -3-benzoylox;ypyridin-6-epoxyäthan mit mindestens einer molaren Menge t-Butylamin und dann das Hydrieren des erhaltenen Pro dukts in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Bildung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1 -hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)-pyridin oder Säureadditionssalζen davon. Diese Synthese wird durch das folgende Eeaktionsschema erläutert:

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HOGH

(CH,,)

HOGH

EHG(GH,).

L-Äa

Pd-Ifat aly s at or

- HO

HOCH

CH.

EHG(GH_x).

Bei der zweiten Folge von Reaktionsstufen zur Bildung der gleichen t-Butylform wird 2-Phenol-4H-pyrido/'~3,2-d_7-1,3dioxin- -6-epoxyätIlan mit mindestens einer molaren Menge t-Butylamin erwärmt und wird dann das erhaltene Produkt "bei einem pH-Wert von etwa 1 "bis 6 unter Bildung des Produkts gemäß der Erfindung mit Säure hydrolysiert. Diese Reaktionsfolge wird folgendermaßen erläutert: .

/X

-GH₂

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HOCH

NHC(CH,).

Bei der dritten Folge von Reaktionsstufen zur Bildung der gleichen t-Butylform wird ein 2,2-disubstituiertes-4H-Pyrido/~3}2-—d_7-1 ,J-d-ioxin-ö-epoxyätlian mit mindestens einer molaren Menge t-Butylamin erwärmt und wird dann das erhaltene Produkt "bei einem pH-Wert von etwa 1 Ms 6 unter Bildung des Produkts gemäß der Erfindung mit Säure hydrolysiert. Diese Reaktionsfolge wird folgendermaßen erläutert:

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H"¹

-E₂OO

OH₂

NmO(OH

OH

HOOH

NHO(CH,).

worin E und E¹ jeweils Phenyl oder Methyl- sind.

Die Erfindung erfaßt auch das Verfahren zur Herstellung der Mono-und Disäureadditionssalze von der t-Butylform der Ver bindungen gemäß der Erfindung, die als Bronchodilatoren bei Säugetieren sehr geeignet sind. Diese Salze können u.a. durch Zugabe der gewünschten Säure, wie z.B. HOI, zu dem Produkt der ersten Verfahrensstufe von der oben erläuterten ersten Eeak tionsfolge oder durch Zugabe von HOI zu dem Produkt der oben erläuterten zweiten Eeaktionsfolge gebildet werden. Weitere geeignete Säuren ,die benutzt werden können,werden weiter unten angegeben.

Schließlich erfaßt die.Erfindung 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy- -pyridin-6-epoxyäthan, 2-Phenyl-4H-pyridq/~3,2-d_7-1,3-dioxin¹- · -6-epoxyäthan und 2,2-disubstituiertes-4H-Pyrido2f~3₎2-d_7'-^ ,3- -dioxin-6-epoxyäthan, insbesondere 2,2-Dimethyl—iffi-Pyrido ^~3>2- -d_7-1 ^-dioxin-ö-epoxyäthan, als bei den oben angegebenen Eeaktionsfolgen benutzte Zwischenverbindungen. Die Herstellung dieser Verbindungen wird in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erläutert.

Bei einer vierten Verfahrensfolge wird das Epoxid mit einem

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Halogenwasserstoff geöffnet und wird dann das erhaltene HaIogenhydrin mit t-Butylamin behandelt, um den Aminoalkohol als Zwischenprodukt zu bilden, der dann unter Anwendung der geeigneten hier beschriebenen Verfahrensweisen entblockiert wird.

Bei Durchführung "der oben erläuterten Eeaktionsfolgen können bei der oben beschriebenen katalytisehen-Hydrierung bei der ersten Eeaktionsfolge die Druckbedingungen von Atmosphärendruck bis etwa 7»2 atü bei Umgebungstemperatur variieren. Die Bedingungen sind nicht kritisch und werden im Hinblick auf den gewünschten Grad der Umsetzung gewählt.

Um die Hydrogenolyse der Hydroxylgruppe an der basischen Seitenketteauf ein möglichst geringes Maß- zu beschränken, ist es vorteilhaft, wenn während der Hydrierungsreaktion Wasser vorhanden ist. Die Wässermenge kann von einer Spurenmenge bis zu einer so großen Menge wie 30 Moläquivalenten variieren, wobei der begrenzende Faktor in dem Verdünnungseffekt des zugegebenen Wassers auf die Geschwindigkeit der Debenzylierungsreaktion zu sehen ist. Die bevorzugte Wassermenge bei dieser Umsetzung entspricht 10 bis 20 Moläquivalenten.

Der Palladiumkatalysator kann als Palladium als solches angewendet werden; die bevorzugte Form ist jedoch Palladium auf Kohle und vorzugsweise ^-°/o-Palla.d.lvm- auf -Kohle. Außerdem kann Palladium-auf-Bariumsulfat als Katalysator bei der Erfindung angewendet werden. Ferner sind, wie festgestellt worden ist, Palladiumschwarz, das reines rotes Palladium ist,und Palla diumoxid geeignet, welches unter den Hydrierungsbedingungen zu Palladium reduziert wird. Eaneynickel kann ebenfalls bei dem Verfahren als Katalysator geeignet sein.

Die bei der ersten Verfahrensstufe von den beiden Eeaktionsfolgen mit dem t-Butylamin angewendeten Erwärmungs- oder Temperaturbedingungen sind nicht allzu kritisch und hängen völlig von der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit ab. Temperaturen von 35°C bis zu Rückflußtemperaturen werden in einem offenen

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Reaktionssystem bevorzugt. Wenn die Reaktionsfolge jedoch, in einem geschlossenen System durchgeführt wird, werden Rückflußtemperaturen "bis zu 85°0 "bevorzugt. Bei einer Temperatur von 75°ö in einem geschlossenen Kessel sind im allgemeinen Reak tionszeitspannen in der Größenordnung von einer "bis zu 5 Stunden erforderlich.

Während der Hydrolysestufe mit Säure in den oben erläuterten zweiten und dritten Reaktionsfolgen wird das Produkt der vorherigen Stufe bei einem pH-Wert von etwa 1 bis 6, vorzugsweise von 2-Us 4, hydrolysiert. Die Hydrolyse wird in üblicher Art und Weise durchgeführt, und alle Mineralsäuren, die üblicherweise für die saure Hydrolyse benutzt werden, sind geeignet. Die bevorzugten Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und zwar wegen ihrer leichten Erhältlichkeit.

Gemäß der Erfindung kann natürlich das Hydrochloridadditionssalz oder ein anderes Säureadditionssalζ von dem Mono- oder Disäuretyp hergestellt werden. Dieses kann u. a. durch Zugabe einer geeigneten Säure, wie z. B. Salzsäure, zu dem Produkt der ersten Stufe der oben erläuterten ersten Reaktionsfolge oder durch Zugabe von Salzsäure zu dem Produkt der zweiten Reaktionsstufe der oben erläuterten zweiten Reaktionsfolge erreicht werden. Beispiele für andere Säuren, die pharmazeutisch geeignete Anionen zur Verfügung stellen, sind Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure , Salpetersäure, Sulfonsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bersteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Wenn es erwünscht ist, die freie Base zu bilden, nachdem die Säure sal ζ verbindung gebildet worden ist, kann das Säuresalz durch Umsetzung der Ver- ^: bindung mit einem basischen Material, wie z.B. Natriumhydroxid, neutralisiert werden. Danach kann die freie Base in irgendein anderes gewünschtes Säureadditionssalζ umgewandelt werden. Es soll hervorgehoben werden, daß das Di säure additions salz die be- '. vorzugte !Form von diesen t-Butylpyridinverbindungen ist.

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Die Phenylteile können nicht-reagierende, behindernde oder blockierende Substituenten enthalten. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß der 3-Benzyloxysubstituent des Ausgangsmaterials für die erste Eeaktionsfolge und der 2-Phenylsubstituent des Ausgangsmaterials für die zwiete und dritte Eeaktionsfolge mit irgendeinem gewünschten nicht-reagierenden, behindernden Substituenten substituiert sein können. Eine bevorzugte Blockierungsgruppe in diesem Zusammenhang ist p-Nitrobenzyloxy für das erste Reaktionsschema und p-Nitrophenyl für das zweite und das dritte Reaktionsschema.

Beispiel 1

2-Hydroxyme thyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)py-

ridindihydrochlorid

A. 2-Hydrox;^ethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyäthan

Eine Lösung von 700 g (2,88 Mol) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-carboxaldehyd (US-Patentschrift 3 700 681) in 6,5 1 trocknem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 15° +, 2⁰O gerührt, während 381 ml (3,02 Mol) Trimethylchlor sylan innerhalb von 5 Minuten zugegeben werden. Das Rühren wird für weitere 15 Minuten fortgesetzt, und dann werden 417 nil Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C erwärmt, und das Trimethylaminhydrochloridsalz wird abfiltriert.

Das erhaltene Filtrat wird dann tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (128 g von 57 % Natriumhydrid in Ölsuspension, gewaschen mit trocknem Tetrahydrofuran, 3?16 Mol) in 4,67 1 trocknem Dimethylsulfoxid, das auf 0 bis 5°0 abgekühlt worden ist, gegeben. Nach der Zugabe, die 20 Minuten erfordert, werden 676 g (3₅31 Mol) pulverisiertes Trimethylsulfoniumjodid zugegeben, und es wird ermöglicht, daß sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt.

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Wasser (108 ml) wird tropfenweise innerhalb von einer Stunde zugegeben, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen, und das Gemisch wird für eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann zu 43 1 Eiswasser gegeben und mehrere Male mit Isopropyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer wäßrigen gesättigten Uatriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Zwischenprodukt in Form eines Öls erhalten, 575 S (78%ige Ausbeute).

HME-Analyse (ODGl-,): Maxima - ppm ( $*) : 3,0 (2H von Epoxid); 3,9 (1H von Epoxid); 4,3 (1H von OH); 4,8 (2H von OH₂OH); 5,0 (2H von Benzyl); 7,05 (2H -O₄, O₅ von Pyridin) und 7,3 (5H von Phenyl).

B. 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)-pyridindihydrochlorid

Zu 3,6 1 von t-Butylamin werden 7,32 g (0,0285 Mol) 2- Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyäthan gegeben, und das erhaltene Gemisch wird am Rückfluß bei Atmosphärendruck für 47 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem öl eingedampft, das mit 1 1 Tetrahydrofuran behandelt und unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert wird. Das Rückstandsöl wird erneut in Tetrahydrofuran (4,32 l) gelöst und anschließend mit 592 ml 12-normaler Salzsäure (7,1 Mol) unter Rühren für eine Stunde behandelt. Das Volumen wird durch Konzentrieren bis auf annähernd die Hälfte reduziert, und das kristallisierte 2-Hydro^·

xymethyl-3-benzyloxy-6-(i-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, 1,1'kg (68%ige Ausbeute), F. 186 - 189°0.

G. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(i-hydroxy-2-t-butylÄminoäthyl)- \ pyridindihydrochlorid ',.

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Zu 5,5 1 absolutem Methanol werden 675 g (1,67 Mol) der vorstellend "beschriebenen Benzyloxyverbindung, 199 ml destil liertes Wasser und 34-7,4 S feuchtes 5~%-Pall adium- auf -Kohle (50 % Katalysator, 50 °/o Wasser) gegeben, und das Gemisch wird in. einem 7j5-I<iter-Hydrierungsautoklaven bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5,5 at gerührt. Fach 3 Stunden und 4-5 Minuten hört die Wasserstoff aufnahme auf und wird der verbrauchte Katalysator von dem Hydrierungsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in 3 1. absolutem Äthanol gelöst wird. Das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt, und es wird ein Öl erhalten, das dann in 1 1 Methanol, enthaltend 4-7 ml äthanolischen Chlorwasserstoff, gelöst wird. Bach dem Rühren der Lösung für 30 Minuten werden 4· 1 Isopropyläther zugegeben, und der erhaltene Niederschlag wird bei Raumtemperatur über Nacht bewegt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, 509 g (97j5%ige Ausbeute). Das Endprodukt wird durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton weiter gereinigt, 4-70 g, i¹. 185 - 187⁰O (Zers.).

Das Produkt ist identisch mit dem in der US-Patentschrift 3 700 681 beschriebenen Produkt.

Beispiel 2

2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)py-

ridindihydrochlorid

A. 6-Hydroxymethyl-2-phenyl-4H-pyrido/~~3,2-d_7-1,3-dioxin

Zu einer Suspension von 31 g (0,2 Mol) 2,6-Bis-(hydroxymethyl)- -3-hydroxypyridin (US-Patentschrift 3 700 681) in 101 ml (ΙΜ0Ι) Benzaldehyd werden unter Rühren bei 20 bis 25°0 tropfenweise innerhalb von 4-5 Minuten 56,7 g (0,4- Mol) Bortrifluoridätherat gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, und der überschüssige Benzaldehyd wird unter vermindertem

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Druck entfernt. Nach dem Stehen über Nacht wird der Rückstand zu 75 ml einer 10-molaren wäßrigen Natriumhydroxydlösung'gegeben und dann das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, im Vakuum Ms zu 100 ml konzentriert, und das Methylendichlorid wird mit η-Hexan verdünnt. Das rohe kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet, 37*4- S (775&Lge Ausbeute), i¹. 85 - 89°0. Das Produkt wird aus Aceton-n-Hexan weiter gereinigt, 22,1 g-, 1. 114 - 118⁰O!

Analyse

Berechnet für O₁₄H₁₅O₅H: G, 69,13; H, 5,39; N, 5,76

Gefunden: G, 69,21: H, 5,4-3; N-, 5,70.

B. 6-i¹ormyl-2-phenyl-4H-pyrido/^3,2-d_7-1,3-dioxin

Zu einer Suspension von 38,8 g (0,4 Mol) aktiviertem Mangan dioxid in 400 ml Benzol werden 48,6 g (0,2 Mol) 6-Hydroxymethyl- -2-phenyl-4H-pyrido/~3,2-d_7-1,3-d-ioxin in 250 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben, und das Gemisch wird bei Eückflußtem peratur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird filtriert, während es warm ist (50⁰G), und das Filtrat wird im Vakuum zu einem öligen Schaum konzentriert, 49,7 g· Das Zwischenprodukt wird unter Anwendung einer Silikagelsäule (1 kg Silikagel mit einer Teilchengröße von 0,250 bis 0,074 mm; Säule von 8 cm χ 75.cm) chromatographisch gereinigt, wobei das Produkt mit Äthylacetat eluiert wird. Die Eluate werden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft, 11,75 g, F. 110 - 114°C.

Analyse

Berechnet für G₁₄H₁₁O₅U: G, 69,71; H, 4,60; N, 5,80

Gefunden: G, 69,57; H, 4,69; N, 5,73. G. 2-Phenyl-4H-pyrido/~3,2-dJ7-1,3-dioxin-6-epoxyäthan

■Zu einem Gemisch von Dimethyloxosulfoniummethylid, hergestellt

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durch Erwärmen eines Gemischs von 152 mg (13 mMol) Natriumhydrid und 1,67 g ( 13m Hol) Trimethylsulfoniumchlorid in 2o ml Tetrahydrofuran am Rückfluß /"E.J.Corey u.a., J.Am.Chem. Soc, 82, 1353 (1965)_7 werden tropfenweise 2,4- g (mMol) 6-Pormyl-2-phenyl-4H-pyrido/~3,2-d__7-1,3-ä.ioxin in 10 ml trocknen Tetrahydrofuran gegeben, während das Gemisch bei 55 f 2 C gehalten wird. Nach der Zugabe, die eine Stunde erfordert, wird das Gemisch bei 55°Q für weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bis zu 10 ml konzentriert, 25 ml Wasser werden unter Stickstoff tropfenweise zugegeben, und das Zwischenprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird isoliert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver minderten Druck konzentriert, und es wird das Produkt in Form einer öligen festen Substanz erhalten, 2,45 S·

NMR-Analyse (GDOl₅): Maxima - ppm (^*): 3,1 (2H von Epoxid); 4,0 (1H von Epoxid); 5,19 (2H von 1,3-Dioxin); 6,1 (1H von Dioxin); 7,2 (O₄ und O₅ von Pyridin) und 7,28 (5H von Phenyl).

D. 6- (1 -Hydroxy-2-t-butylaminoäthyl) -2-phenyl-4H-pyrido/~3,2-dJ7 -1,3~dioxin

Zu 2,3 g (9 mMol) 2-Phenyl-4H-pyrido/~3,2-d_7-1, ^-dioxin-ö-epoxyäthan in 25 ml Äthanol werden 0,95 nil t-Butylamin gegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei der Rückflußtemperatur für 2 Stunden erwärmt. Ein weiteres ml t-Butylamin wird zugegeben, und das Gemisch wird bei 50 0 für 3 Stunden gehalten. Lösungsmittel und überschüssiges Amin werden im Vakuum entfernt, und es werden 2,21 g von dem gewünschten Zwischenprodukt erhalten.

E. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)-pyridindihydrochlorid

1,5 g( 4,8 mMol) des vorstehend beschriebenen Zwischenprodukts 6-(1-Hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)-2-phenyl-4H-pyrido/~3,2-d_J7- -1,3-d.ioxin werden in 20 ml Aceton-Wasser (Volumenverhältnis

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1 j 1) gelöst und mit 1 ml 12-normaler Salzsäure "behandelt, Nach dem Erwärmen der Lösung auf die Rückflußtemperatur für 5 Stunden wird das Gemisch zu einem Öl konzentriert und in 100 ml Äthanol gelöst. Das Wasser mit 3 x 100-ml-Teilen Äthanol azeotrop ab destilliert, und die freie Base des Produkts wird durch Zugabe von Triäthylamin gebildet. Die Lösung wird im Vakuum zu einem .öligen Schlamm konzentriert, und die freie Base wird von dem Triäthylaminhydrοchlorid durch Extraktion mit Aceton extrahiert. Die Acetonextrakte werden vereinigt, 2.u einem öl konzentriert, und das Öl wird in 10 ml trocknen Äthanol gelöst. Äthanol (0,184 ml), das Chlorwasserstoff enthält ( 188 g HOl/ml Äthanol)wird zugegeben, und die Lösung wird tropfenweise zu 2 1 trocknem Isopropyläther gegeben. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, 1,05 g. Durch'weiteres Reinigen durch Umkristallisieren aus Hethanol-Aceton werden 950 mg des Produkts erhalten, das nach der Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektroskopie und nach der DünnschichtChromatographie sich als identisch mit dem in der US-Patentschrift 3 700 681 beschriebenen Produkt erweist.

Beispiel 3

2-Hydroxyme thyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)py-

ridindihydrochlorid

A. 2,2-Dimethyl-6-hydroxymethyl-4H-pyrido/~3,2-d_7~1,3-dioxin

In einem 250-ml-Kolben, der mit einem Kühler, Trockenrohr und Magnetrührerstab ausgestattet ist, werden 3»0 g (19,3 mMol) 2,6- -Bis(hydroxymethyl)-3-hydroxypyridin, 45 ml (362 Mol) 2,2-Di methoxypropan, 60 ml Dimethylformamid und 30 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat eingetragen, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird für 2,5 Stunden auf 110 - 115°0 erwärmt. Natriumbicarbonat (500 mg) wird zugegeben, und das gelbe Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zu 100 ml Wasser/100 ml Äthylacetat gegeben

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und für 20 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die xtfäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid ge sättigt und weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthyl ac et at extrakte werden über Magnesium.sulf at getrocknet und anschließend zu einem gelben Öl konzentriert, 3,47 g.

Eine 514-mg-Probe des zurückgebliebenen Öls in 15 ml Äthanol/ Wasser (1:1) wird mit 1 ml einer 5%igen Essigsäurelösung behandelt und dann für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit einer 5/öigen Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht (pH-Wert von 8) , und der größte Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert· Die vereinigten, trocknen (MgSCO Extrakte werden bis zur Trockne konzentriert, und es wird das gewünschte Produkt, 332 mg, in Form eines gelben Öls erhalten.

NMR-Analyse (CDCl₅): Maxima -ppm (<f): 1,5 (6H von 2CH₅); 4,6 (2H.von GH₂); 4,8 (2H - CH₂ von Dioxin) und 7,0 und 7,25 (2H - C^,, C,- von Pyridin).

B. 2,2-Dimethyl-4H-pyrido/~3,2-d_7-1,3~dioxin-6-carboxaldehyd

Ein Gemisch von 4,55 g (52,5 mMol) von aktiviertem Mangandioxid in 160 ml Benzol in einem Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Dean-Stark-Destillieraufsatz versehen ist, wird unter Rückfluß erwärmt, bis annähernd 80 ml Benzol durch den Destillieraufsatz entfernt worden sind. Zu der in dem Kolben zurückbleibenden erhaltenen Suspension werden 2,06 g (10,5 mMol) 2,2- -Dimethyl-6-h.ydroxymethyl-4H-pyrido/~3>2-d_7-1,3-dioxin in 20 ml Benzol gegeben, und es wird für 3 weitere Stunden am Rück fluß erwärmt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem öl konzentriert, das kristallisiert, 1,85 g· Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Hexan weiter gereinigt, 1,3 g, F. 78,5 - 79⁰C.

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Analyse

Berechnet für O₁₀H₁₁O₅Ei G, 62,2; H, 5,7; IT, 7,3

Gefunden: G, 62,1; H, 5,8; ^^T 7,2.

NMR-Analyse (ODOl₅): Maxima - ppm (<f): 1,6 (6H von 2 GH₇); 4,9 (2H-GH₂); 7,2 und 7,8 (2H G₄, G₅ von Pyridin); und 9,9 (1H- . -GHO). ·

G. 2,2-Dimethyl-4H-pyrido/~3,2-d_7i, 3-dioxin-6-epoxyäthan

Eine 38^zi~mg-Probe von 50 % Natriumhydrid in einer ölsuspension wird von dem Öl mit Pentan unter einer Stickstoffatmosphäre freigewaschen. Dem ölfreien Natriumhydrid werden 10 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, und die erhaltene Suspension wird für 45 auf 65 - 70 G erwärmt. Die erhaltene graue Lösung wird auf -5 "bis -8⁰G abgekühlt, und 20 ml-Tetrahydrofuran werden zugege ben. Dann werden 1,92 g (9,5 mMOl) Trimethylsulfoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxid und dann nach etwa einer Minute 1,3 g (6,7 mMol) 2,2-Dimethyl-4H-pyrido_i/~3,2-d__7-dioxin in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 Minuten wird das Kühlen unterbrochen und wird ,das Reaktionsgemisch. auf Raumtemperatur er wärmt. Wasser (30 ml) und Diäthyläther (40 ml) werden zugege ben, und die wäßrige Dimethylsulfoxidschicht wird zum weiteren Extrahieren mit Äther abgetrennt. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, und es werden 1,11 g des Produkts als gelbes Öl erhalten.

Analyse

Berechnet für G₁₁H₁₂O₅N: G, 63,8; H, 6,3; N, 6,8

Gefunden: 0, 63,2; H, 6,3; N, 6,6.

NMR-Analyse (CDGl₅): Maxima - ppm (cf): 1,56 (6H von 2 GH₅ 3,03 (2H Epoxid); 3,9 (1H Epoxid); 4,87 (2H GH₂); und 7,05 (2H C^, G₅VOn Pyridin)..

B098 28 / 1 02Ö

-•16 -

D. 2,2-Dimethyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)-4H-pyrido^3,2- -d_7-1,3-Bioxin

Zu 1,0 (4,8 mMol) 2,2-Dimethyl-4H-pyrido-/~3,2-d_7-1,3-dioxin- -6-epoxyäthan werden 20 ml t-Butylamin gegeben, und das Reak tionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erwärmt, wobei das t- -Butylamin in bestimmten Zeitabständen zugegeben wird, um ir gendwelche verdampften Mengen zu ersetzen, und zwar bis zu einer Gesamtzugabe von 80.ml. Nach 90 Stunden wird das Erwärmen be endet und überschuh"iges Amin unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird als gelbe feste Substanz isoliert, 1,168 g, F. 89>5 - 92⁰C. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt, F. 99 - 100⁰C.

Analyse

Berechnet für Ö^^E^OJS^: C, 64,3; H, 8,6; N, 10,0

Gefunden: C, 64,1; H, 8,5; N, 9,9

EMR-Analyse (CDCl₅): Maxima - ppm (</*): 1,1 (9H C(CH₅)^); 1,6 (6H von 2 CH₃); 3,13 - 2,46 (4H); 4,6 (1H); 4,83 (2H CH₂ von Dioxin); und 7,03 und 7,23 (2H C₄, C₅ von Pyridin).

Zu 10 ml Ithanol und 10 ml von 10%iger Salzsäure werden 227 mg 2,2-Dimethyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)-4H-pyrido/~3,2- -d_7-1,3-dioxin gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt.Durch Entfernen der Lösungsmittel im Yakuum bei 7O⁰C werden 230 mg des gewünschten Produkts erhalten, das nach der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie mit dem in der US-rPatentschrift 3 7°0 681 beschriebenem Produkt identisch ist.

509 828/1020

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Beispiel 4-

Ausgehend von Benzophenon und Acetophenon anstelle von Benz aldehyd bei dem Verfahren des Beispiels 2 A-C werden 2,2 Di phenyl-4H-pyrido/3,2-d_7-1,3-dioxin-6-epoxyäthan und 2-Methyl- -2-Phenyl-4H-pyrido/~3,2-d_7-1,5-dioxin-6-epoxyäthan herge stellt. Bei Verwendung, dieser Verbindung als Reaktionsmittel anstelle von 2-Phenyl-4H-pyrido/~3,2-d_7-1,3-dioxin-ö-epoxy äthan "bei dem Verfahren des Beispiels 2 D-E wird 2-Hydroxy me thyl-3-hydr oxy-6- (1 -hydr oxy-2-t-butyl amino äthyl) pyridindihydrochlorid.'.isoliert, das mit dem in der US-Patentschrift 3 700 681 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 5

2-Hydroxymethyl-3-b enzyloxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)-

pyridindihydrochlorid

In einem 500-ml-Parr-Kessel werden 3,7 g (0,01437 Mol) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyäthan und 20 ml t-Butylamin unter einem Stickstoffdruck von 2,1 at eingetragen, und das Gemisch wird bei 75°C für 4-,5 Stunden geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das t-Butylamin unter vermindertem Druck ent fernt, das erhaltene Öl in 57 nil Methanol gelöst und diese Lösung wird gerührt, während 13>0 ml von 2,35-iaolarem. methanolischem Chlorwasserstoff langsam zugegeben werden. Die Temperatur der Lösung erreicht 50⁰C, und die Lösung wird auf 30⁰C mit einem Eisbad abgekühlt.. Dann werden 70- ml Diisopropyläther zugegeben. Es wird ein Schlamm erhalten, und dieser Schlamm wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten vor dem Filtrieren gerührt. Die gewonnene feste Substanz wird mit Diisopropyläther gewä sehen und dann im Hochvakuum über Nacht getrocknet, und es werden 3j99 g (68,7 %) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(1-hydroxy- -2-t-butylaminoäthyl)pyridindihydrochlorid erhalten.

Patentansprüche

§09828/1028

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HO

hoc:

und der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

ZOCK

worin ¥ Benzyl ist, wenn Z Wasserstoff ist, oder W und Z zusammen den Rest eines Acetals oder Ketals bilden, mit mindestens einer äquimolaren Menge t-Butylamin erwärmt und die -erhaltene Verbindung in eine Verbindung der obigen Formel I umgewandelt wird und gegebenenfalls das pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalζ davon gebildet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial die Formel

HOCH

&09828/1028

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hat die Umwandlung in die Endverbindung der Formel I durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart eines Palla diumkatalysators durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

das Ausgangsmaterial die Formel
E'

.0H₂

hat, worin E und E¹ Methyl oder Phenyl sind oder E Wasserstoff und E¹ Phenyl ist, und die Umwandlung zu'dem Endprodukt der Formel I des Anspruchs 1 durch Säurehydrolyse bei einem pH-Wert von 1 bis 6 durchgeführt wird.

4. Yerfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmungsstufe bei einer Temperatur von 35 O bis zur Eückflußtemperatur durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3₅ dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmungsstufe in einem .geschlossenen System bei Euckflußtemperaturen bis zu etwa 85 C durchgeführt wird. ■ ■

6. Verfahren nach Ansprüchen 2, 4 und 5? dadurch gekennzeichnet, daß die katalytisch^ Hydrierungsstufe bei einem Druck von Atmospherendruck bis zu etwa 4,2 atü bei Umgebungs temperatur durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 2,4, 5 "und 6, dadurch gekenn - > zeichnet, daß der Palladiumkatalysator Palladium, Palla dium-auf -Kohle, Palladium-auf-Bariumsulfat, Palldiumschwarz' oder Palladiumoxid ist. - ;

609828/1028

8.. Verfahren nach Anspruch 3₅ 4 und 5> dadurch gekennzeichnet, daß der "besagte pH-Wert 2 bis 4 "beträgt.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Mono- oder Disäureadditionssalζ durch Zugabe einer Säure, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jod-. Wasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schwefliger Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bersteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure besteht, zu dem durch Umsetzung mit t-Butylamin erhaltenen Produkt gebildet wird.

10. Verbindung der Formel

WO

ZOCH

worin W Benzyl ist, wenn Z Wasserstoff ist, oder W und Z gemeinsam den Rest eines Acetals oder Ketals, wie sie hier definiert sind, bilden.

11. Verbindung nach Anspruch 10 der Formel

9828/1028

P 826

worin R und R¹ Methyl oder Phenyl sind oder R Wasserstoff und R¹ Ehenyl ist.

12. Verbindung nach Ansprüchen 10 und 11 der Formel

<3H, -

OH,

0.

GH.

GH.

. Verbindung nach Anspruch 10 der Formel

HOCH

14. Verbindung nach Ansprüchen 10 und 11 der Formel

Dr.Ve/Za

509828/102-8