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DE2446100B2 - Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE2446100B2
DE2446100B2 DE2446100A DE2446100A DE2446100B2 DE 2446100 B2 DE2446100 B2 DE 2446100B2 DE 2446100 A DE2446100 A DE 2446100A DE 2446100 A DE2446100 A DE 2446100A DE 2446100 B2 DE2446100 B2 DE 2446100B2
Authority
DE
Germany
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general formula
acid
phenoxyalkanecarboxamides
preparation
acids
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DE2446100A1 (de
Inventor
Gunter Dr. 7902 Blaubeuren Metz
Manfred Dr. 7930 Ehingen Specker
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Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Original Assignee
Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
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Publication date
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Priority to AT730875A priority patent/AT344161B/de
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Priority to SE7510775A priority patent/SE418499B/xx
Priority to GB39410/75A priority patent/GB1518524A/en
Priority to US05/616,890 priority patent/US4073918A/en
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Publication of DE2446100B2 publication Critical patent/DE2446100B2/de
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Expired legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

in der
Ri, Ri
R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
sowie die pharmazeutisch gebräuchlichen Salze der Thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel (I). 2. Verfahren zur Herstellung der Thiazolidincarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoxyalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II)
20
25
30
O CCOOH
(Π)
in der
R3 und R4 die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit einer Thiazolidincarbonsäure der allgemeinen Formel (HI)
COOH
(Hl)
in der
Ri und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1. gegebenenfalls zusammen mil üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmitteln enthalten.
-COOH
15 in der
Ri, R2,
R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
sowie die pharmazeutisch gebräuchlichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Zur Salzbildung geeignet sind pharmazeutisch gebräuchliche Amine sowie Aminoalkohole und Aminoester, z.B. Dimethyl- und Diäthylaminoäthanol oder Procain Base, sowie Metalle der U 2. und 3. Hauptgruppe des Periodensystems, bevorzugt Na, K, Ca, Mg und AL
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Phenoxyalkancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoxyalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II)
35
in der
R3 und Ra die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit einer Thiazolidincarbonsäure der allgemeinen Formel (IH)
50
COOH
(ΙΠ)
in der
Ri und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt
Die als Aüsgängsvefbindüngeh benötigten Thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel (111) sind bekannte Verbindungen, die nach aus der Literatur bekannten präparativen Methoden durch Umsetzung von D-, L- sowie D.L-Penicillamin mit Ketonen, Aldehyden und Acetalen zugänglich sind (siehe »The Chemistry of Penicillin«, Princeton University Press, 1949, Kapitel XV und XVI).
Die Aminierung der Thiazolidincarbonsäuren mit Phenoxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel (H) erfolgt nach bekannten präparativen Methoden.
Hierzu geeignete Säurederivate sind z. B, Säurechloride und Säureanhydride.
Die Umsetzung mit den Thiazolidincarbonsäuren erfolgt hierbei zweckmäßig in wasserfreien, indifferenten Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von geeigneten Aminen als Säurefänger, wie z.B. Pyridin, Chinolin, tertiäre Amine. Die Reaktion ist sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Erwärmung durchführbar. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt
Die Amidierung der Thiazolidincarbonsäure mit Phenoxyalkancarbonsäuren bzw. geeigneter Derivate, z. B. Ester, ist auch unter Zusatz geeigneter Katalysatoren, wie Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodümid oder einem ähnlichen Imid, unter schonenden Bedingungen mit gutes Ausbooten durchführbar.x
Das Molverhältnis zwischen der Phenoxyalkancarbonsäure und der Thiazolidinverbindung im Reaktionsansatz beträgt vorzugsweise 1:1 bis 2:1. Die Zeit bis zur Vollendung der Reaktion beträgt 2 bis 10 Stunden. Die erhaltenen Amide der allgemeinen Formel (I) können nach Entfernen von Lösungsmittelresten sowie verbleibender basischer Bestandteile durch geeignete Kristallisation in reiner Form dargestellt werden. Sofern ölige Produkte erhalten wurden, ergab die Gehaltsbestimmung durch po^iitiometrische Titration mit 0,1 N NaOH im Rohprodukt bereits Werte Ober 97% d. Th, so daß keine weitere Reinigung mtnr angeschlossen werden mußte.
Die Herstellung der erfindungsgemäifen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
45,2 g (0,2 Mol) 2A5,5-Tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure Hydrochlorid werden unter Zusatz von 40,4 g (0,4 Mol) Triethylamin in 300 ml Chloroform suspendiert und portionsweise mit 693 g (0,2 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-propionsäureanhydrid versetzt Nach kompletter Zugabe wird der Ansatz 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Der Ansatz wird mit Wasser sowie anschließend mit verd. Salzsäure extrahiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus wenig Äthanol kristallisiert Es werden 46,5 g (63% dTh.) 2,2Ä5-Tetramethyl-3-[2-(p-
ChlorphenoxyJ-propionyfj-thiazolidin^-carbonsäure
vom Fp. 186—87"C erhalten.
Elementaranalyse Ci;H22C1NO4S(3713):
Ber.: C 5432, H 5,97, N 3,77, S 8,62, Cl 9,53,
gef.: C 54,69, H 6,09, N 3,62, S 839, Cl 9,55.
Beispiel 2
45,2 g (0,2 Mol) 2£53*Tetramethyl-thiazolidin<4*carbonsäure Hydrochlorid werden unter Zusatz von 40,4 g Triethylamin in 300 ml Chloroform suspendiert und unter Rühren mit 50,0 g (0,2 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäurechlorid versetzt. Der Ansatz wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus wäßrigem Alkohol kristallisiert. Es werden 58,6 g (76%
d. Th.) 2Ä54-Tetramethyl-3-[2-(p-chlorphenoxy)"2-methyl-propionyI]-thiazoIidin-4-carbonsäure vom Fp. J73-74°C erhalten.
Elementaranalyse (C8H34ClNO4S (385,9):
Ber.: C 56,02, H6,27, N3,63, S831, Cl9,19,
gef.: C 56,20, H 6,28, N 3,66, S 8,26, Cl 8.96.
Beispiel 3
36,0 g (0,16 Mol) Thiazolidincarbonsäure nach Beispiel B werden unter Zusatz von 24,0 g (03 Mol) Pyridin in 200 ml Chloroform suspendiert und mit 31,0 g (0,15 MrI) p-Chlorphenoxyacetylchlorid versetzt Nach
is 4 Standen Erwärmung des Ansatzes auf 500C wird mit verdünnter Salzsäure sowie Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in wenig Chloroform gelöst und durch Zusatz von Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht Das Kristallisat wird erneut aus wäßrigem Methanol umkristaäisiert Ausbeute 36,0 g (65% d. Th.) 2£5,5-Tetramethyl-S-ip-Oilorphenoxyacetyr^thiazolidin-^carbonsäure vom Fp. 146—47°C
Elementaranalyse Ci6H2oaN04S (357,8):
Ber.: C 53,7, H 5,61, N 3,91, S 8,95, Cl 9,92,
gef.: C 53,67, H 5,65, N 4,29, S 9,19, Cl 1038.
Die potentiometrische Titration mit 0,1 N NaOH ergab einen Gehalt von 100,5% d. Th.
Salz mit 3-Amino-3-methylbutanol:
Fp. 128-300C
Salz mit Diilthylaminoäthanol:
Fp. 121-22" C.
Beispiel 4
Entsprechend der Arbeitsweise vom Beispiel 1 wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindung folgendes Amid gemäß allgemeiner Formel (I) hergestellt
H3C
HjC
O 1
R1 F
-COOH
R3
Ν —C-C · O
Il I
ο R4
Fp C
H H H CH3 ölig*)
·) 98,8% Gehalt (Titration mit 0,INNaOH); DC mit geringem NcbenP~-k
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch sehr geringe Toxizität aus. Dies zeigt auch ein Vergleich mit dem bekannten 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester(Clofibrat).
Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Beispiel 1 und 3 wurde an ie 5
männlichen und weiblichen Wistarratten mit einem Gewicht von 200 ± 20 g untersucht Die Verbindungen wurden als Suspension in 0,5%iger wäßriger Tween-80-Lösung* verabfolgt Der Beobachtungszeitraum betrug 14 Tage. Die Ermittlung der LD50-Werte erfolgte nach Litchfield und Wilcoxon, die für Beispiel 3 nach gleichem Verfahren an der Maus.
Verbindung Tier LD50 Vertrauensgrenze
(mg/kg) (mg/kg)
Bsp. 1
Bsp. 3
Clofibrat
Clofibrat
Ratte
Maus
Ratte
Maus
>5000
2065
Ϊ650
1285
1716-2485
Literatur
(DE-OS 21 61 739)
Wie aus der DE-OS 21 16 629 bekannt ist, zeigen Thiazolidincarbonsäure-Derivaie bevorzugt eine Leberschutzwirkung, die ihrer Eigenschaft im Organismus SH-Gruppen freizusetzen und dadurch eine Stimulierung der Nukleinsäuren- und Proteinsynthese zu bewirken, zuzuschreiben ist
Diese Eigenschaft zeigt auch D-Penicillamin, was am Galactosamin-Hepatitis-Modeli der Ratte gezeigt werden konnte (Arzneimittel-Forschung 23.56,1973).
Wie aus der letztgenannten Untersuchung hervorgeht, zeigt D-Penicillamin auch eine günstige Beeinflussung des Lipidstoffwechsels.
Dem günstigen Effekt auf den Lipidstoffwechsel stehen jedoch die bekannten Nebenwirkungen von D-Penicillamin entgegen, wie allergische Reaktionen, Leukopenie oder gastrointestinale Störungen, so daß der therapeutische Nutzen der Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen mit D-Penicillamin, als gering zu beurteilen ist
Demgegenüber zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am normolipämisehen sowie am hypercholesterinämischen Rattenmodell eine ausgeprägte antilipämische, insbesondere anticholesterinämische Wirksamkeit Diese Wirksamkeit ist wie der Vergleich zeigt der des bekannten Antilipämicums CloFibrat überlegen, da Clofibrat am
in hypercholesterinämischen Modell bedingt durch seine ausschließlich endogene Wirksamkeit keine Aktivität mehr zeigt Dieser Aktivitätsverlust von Clofibrat unter hyperlipämischen Bedingungen ist auch in der Literatur mehrfach belogt worden. Die antilipämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung sowie von Clofibrat als Referenzsubstanz wurde an normolipämischen CFY-Ratten über einen Untersuchungszeitraum von 14 Tagen bestimmt Während dieser Zeit erhielten die Tiere eine normale Labordiät (Srvatt's Nr. 1).
Nach einer 4tägigen AkklimatWierungsperiode erhielten die Tiere oral die Testverbindung als Suspension in l%iger Tragacanth-Lösung oder das Vehikel allein (Kontrollgruppe). Die Kontrollgruppe bestund aus 20 Tieren, die Testgruppen jeweils aus 10 Tierea 24
Stunden nach der letzten Verabfolgung wurden die Blutproben zur Ermittlung des Serumtriglyzerid- und Serumcholesterinspiegels entnommen. Die Ergebnisse
dieser Untersuchung sind in Tabelle 1 zusammengefaßt
Der hypercholesterinämische Versuch wurde an den
ίο gleichen Tieren und unter gleichen Versuchsbedingungen, wie bei dem normolipämischen Test durchgeführt Die Tiere erhielten eine normale Labordiät (Spratt's Nr. 2), der 2% Cholesterin und 1% Cholsäure zugesetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Versuchsserie sind in
Tabelle 2 zusammengefaßt
Tabelle 1
Normolipämischer Test
Gruppe
Dosis
mg/kg
Serumcholesterin
mg % Senkung %
Serumlriglyzeride
mg % Senkung 7o
Kontrolle
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Kontrolle
Clofibrat
Kontrolle
Ciofibrinsäure
94,4
100
300
100
300
100
300
250
100
95,8 -
95,3 -
93,1
82,0 4,9
87,8
73,0*) 15,2
76,9
56.1***) 27,0
95,7
68,7*) 27,2
82,5 12,6
75,2*) 20,3
72,7») 23,0
67,6**) 28,4
66,0**) 30,1
123,8
66.5·**) 46,3
69,1
54,8 20.7
*) ρ < 0.05.
*♦) ρ < 0,01.
"♦) π < 0.001.
Tabelle 2
llypercholesterinämischer Test
Gruppe Dosis Scrumcholestcrin Serumlrigly/cride
mg/kg mg % Senkung % mg % Senkung '
Kontrolle - 591,6 - 64,4
Beispiel I 100 412,9**)
300 470.3**)
Beispiel 2 100 549,1
300 595,6
Beispiel 3 100 503,9
300 479,6*)
Kontrolle 358,6
Cloribral 250 347,9 3,0 75.6 12.5
Kontrolle 536.6
Cloflbrinsaure 100 572.8 (»6.7) 69.7 8,2
*) ρ < 0.05.
**) ρ < O.dl.
Wie die Versuchsergebnisse zeigen, sind die geteste- m rinwerten, z. B. der Atherosklerose.
ten erfindungsgemäDen Verbindungen hinsichtlich ihrer Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten einendogenen Wirksamkeit (Tabelle I) im Vergleich zu oder mehrere Thiazolidincarbonsäure-Derivate der Clofibrat weniger wirksam. allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze als Wirkstoffe.
Sie übertreffen jedoch Clofibrat bei weitem hinsieht- Die Anwendung erfolgt oral vorzugsweise in Form
lieh der exogenen Wirksamkeit (Tabelle 2), was aus der r> von Kapseln oder Tabletten, die gegebenenfalls übliche
signifikanten Senkung erhöhter Cholesterinwerte zu pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel enthalten,
entnehmen ist. Aufgrund dieser Ergebnisse sind die Die rektale Anwendung erfolgt bevorzugt in Form
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen der freien Säure bzw. deren Salze. Zur parenteralen
Formel (I) wertvolle Therapeutica zur Behandlung von Anwendung sind die pharmazeutisch gebräuchlichen
Lipidstoffwechselstörungen sowie insbesondere von -w Salze infolge ihrer verbesserten löslichkeit geeignet.
Krankheiten im Zusammenhang mit erhöhten Choleste-
30,2 71,4
20,5 72,4
7,1 65,9
66,0
14,8 88,1
18,9 92.2
- 86.4
3.0 75.6
75,9
( * 6,7) 69.7

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel (I)
H3C
H3C
Gegenstand der Erfindung sind Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel (I)
DE2446100A 1974-09-26 1974-09-26 Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2446100C3 (de)

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