DE2440633C3 - 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l )essigsäurehydrazid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l )essigsäurehydrazid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2440633C3 DE2440633C3 DE2440633A DE2440633A DE2440633C3 DE 2440633 C3 DE2440633 C3 DE 2440633C3 DE 2440633 A DE2440633 A DE 2440633A DE 2440633 A DE2440633 A DE 2440633A DE 2440633 C3 DE2440633 C3 DE 2440633C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acetic acid
- pyrrolidine
- oxo
- compound
- acid hydrazide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäureester der allgemeinen Formel
H1C-C-OR
' Il
ο
wobei R eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit (2-Oxo-pyrrolidin-1
)-essigsäurehydrazid umsetzt.
3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Das erfindungsgemäße
Hydrazid hat pharmakologische Wirksamkeit, z. B. als Psychopharmakon (nootrope Substanz).
Die unter dem Namen »Piracetam« bekannte Verbindung, deren Herstellung in der DE-AS 16 20 608
beschrieben wird, ist in neuerer Zeit als Arzneimittel gegen Reisekrankheit, zur Behandlung seniler Involution
(A. J. Stegink, Arzneimittelforschung 22,1972, Nr. 6,
Seiten 975 bis 977) und als neotropes Mittel zur günstigen Beeinflussung des Lernvermögens eingesetzt
worden (W. Strehl, A. Brosswitz, Therapiewoche 36, 1972, Seite 2975).
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, eine Verbindung, sowie diese enthaltende Arzneimittel, mit
verbesserter nootroper Wirkung zu schaffen, die auch hinsichtlich der Toxizität der bekannten Verbindung
nicht nachsteht oder sogar besser ist, und die auf einfachem Wege und aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen
hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist technisch einfach durchführbar und liefert reine Endprodukte in
sehr guten Ausbeuten. Es wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt, einen (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäureester
der allgemeinen Formel II zu verwenden, in welchem der Rest R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist. Man kann diese Umsetzung in
Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durchführen.
Ein besonderer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß der beispielsweise als Ausgangsverbindung verwendete
(2-Oxo-pyrrolidin-1 )-essigsäureäthylester so eingesetzt
werden kann, wie er bei seinem Herstellungsverfahren anfällt, nämlich in technischer Qualität bzw. als
Rohprodukt Die bisher bekannten (2-Oxo-pyrrolidin-1
^essigsäureester stehen nur in stark verunreinigter Form zur Verfugung und sind infolge der hohen
Siedepunkte nur schwer und aufwendig zu reinigen. Da die Hydrazidbildung stets glatt verläuft, wird das
erfindungsgemäße Hydrazid trotzdem in sehr reiner Form erhalten.
Die Reaktion der (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäureester
der allgemeinen Formel II mit Hydrazin selbst verläuft exotherm und setzt daher bereits beim
Zusammenmischen der Komponenten bei Raumtemperatur ein. Dabei ist die Reaktionsgeschwindigkeit u. a.
von der Reaktivität der Estergruppe abhängig. Man kann die Temperatur der Mischung entweder durch
Nichtabführen der Reaktionswärme, oder durch zusätzliches Erwärmen erhöhen und so die Reaktionsgeschwindigkeit
auf die Reaktivität der Komponenten einstellen. Die Verwendung von (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäuremethylester
ist wegen der Reaktivität dieses Esters bevorzugt. Man kann jedoch auch in gleicher
Weise den Äthylester, den Propylester, den Isopropylester oder die Butylester verwenden.
Zweckmäßig ist, wenn man diese Umsetzung in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem niedrigen Alkanol,
wie Methanol oder Isopropanol, durchführt. Durch die Verwendung eines Lösungsmittels läßt sich die
Umsetzung noch besser steuern und der Temperaturanstieg bis zu einer bestimmten Höhe regulieren. Die
zusätzliche Verwendung eines Lösungsmittels hat Einfluß auf die Wärmeverteilung im Reaktionsgemisch,
auf die Reaktionsgeschwindigkeit und daher auf die Gesamtreaktionszeit. Wenn im Anschluß an das
Vermischen der Komponenten (durch Eintropfen des Esters) die Temperatur bis zum Sieden des Lösungsmittels
erhöht wird, läßt sich durch das ausgewählte Lösungsmittel auch diese Temperatur genau einstellen.
So wird beispielsweise bei der Umsetzung mit dem Essigsäuremethylester in Methanol oder Isopropanol im
Anschluß an das Vermischen der Komponenten noch einige Stunden am Rückfluß erhitzt. Das als Reaktionskomponente in dem Verfahren einzusetzende (2-Oxopyrrolidir.-l)-essigsäurehydrazid
kristallisiert aus der erkalteten Reaktionsmischung aus und kann leicht durch Abfiltrieren gewonnen, mit einem Lösungsmittel
nachgewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet werden.
Für die Umsetzung des Esters der allgemeinen Formel II mit Hydrazin benötigt man zur Bildung des
Hydrazide etwa molare Mengen, d. h. 1 Mol Ester auf 1 Mol Hydrazin. Zweckmäßig arbeitet man jedoch mit
einem geringen Hydrazinüberschuß, beispielsweise mit 1,1 oder 1,2 Mol Hydrazin auf 1 Mol Ester. Man kann bei
diesem Verfahren das übliche, technisch erhältliche Hydrazinhydrat einsetzen. Sofern man Lösungsmittel,
die geringe Mengen an Wasser enthalten, und/oder Hydrazinhydrat einsetzt, wird das Wasser azeotrop
entfernt, so daß es nicht stört.
Wenn man weniger als 1 Mol Hydrazin, beispielsweise 0,9 Mol Hydrazin, je Mol Ester einsetzt, ergeben sich
trotz des theoretischen Esterüberschusses im Reaktionsgemisch keine Nachteile. Bei Überschuß von Ester
kann das zunächst gebildete (2-0xo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid mit überschüssigem Ester unter Bildung
der erfindungsgemäßen Verbindung, des l,2-Bis-(2-oxoiyrrolidin-l)-essigsäurehydrazids
weiter reagieren. vVenn auf diese Weise beide Hydrazide nebeneinander entstehen, ergeben sich keine Schwierigkeiten, diese
Substanzen voneinander zu trennen.
Das (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid ist beispielsweise
sowohl in warmem Methanol, als auch in warmem !sopropanol löslich, während die erfindungsgemäße
Verbindung nur in heißem Methanol löslich ist Demgemäß kann man aus dem Reaktionsgemisch die
eine Verbindung mit warmem Isopropanol sauber abtrennen.
Die Bildung des erfindungsgemäßen l,2-Bis-(2-oxopyrrolidin-l)-essigsäurehydrazids
erfolgt im allgemeinen bei höherer Temperatur (oberhalb 500C, vorzugsweise
zwischen 100° und 1300C), bei nur geringen
Lösungsmittelanteilen bzw. ohne Verwendung von Lösungsmittel und bei entsprechendem Esterüberschuß,
wenn man von Hydrazin als zweiter Umsetzungskomponente ausgeht, bzw. durch Umsetzung direkt
zwischen dem (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid und dem (2-Qxo-pyrroIidin-l ^essigsäureester, wie dies
gemäß dem Verfahren durchgeführt wird. Wenn man als Lösungsmittel solche mit höherem Siedepunkt und
beispielsweise in kleineren Mengen einsetzt, z. B. Butanole oder Isobutanol, oder Gemische davon, kann
man bei den entsprechenden Mengenverhältnissen der Ausgangssubstanzen die Bildung des erfindungsgemäßen
l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazids steigern. Die Verwendung von geringen Lösungsmittelmengen
hat dabei den Vorteil, daß sich ein im Lösungsmittel suspendierter Kristallbrei ergibt, der
leicht aufgearbeitet werden kann. Auch kann man als Ausgangskomponenten beispielsweise (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid
und (2-Oxo-pyrrolidin-1 J-^ssigsäuremethylester
ohne Lösungsmittel mischen, erhitzen und durch Wiederauflösen in Methanol das reine
erfindungsgemäße 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1 )-essigsäurehydrazid
gewinnen.
Nach dem Verfahren erhält man das Hydrazid in so gut wie quantitativer Ausbeute.
Pharmakologische Wirksamkeit
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt im Tierversuch eine stärkere nootrope Wirksamkeit als das zum
Stand der Technik gehörende Piracetam und stellt damit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Zum pharmakologischen Vergleich zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid
und Piracetam wurden männliche Ratten von 150 bis 200 g Gewicht verwendet, welche statistisch in drei Gruppen zu je 10 Tieren
eingeteilt wurden. Nachdem in einem Vorversuch gesichert worden war, daß die Ratten in einem
Wasserlabyrinth (Methode in Anlehnung an C. Giurgea et al., J. Pharmacol. (Paris) 3, (1972), 17 bis 30) nicht in der
Lage waren, innerhalb von 5 Minuten den Ausgang des Labyrinths zu finden, wurden die Tiergruppen vor dem
eigentlichen Versuch an 4 aufeinanderfolgenden Tagen und am 7. Tag einem Sauerstoffmangel zur Ausbildung
einer Hirnschädigung unterworfen. Dies erfolgte durch Einleiten von Stickstoff in einen Exsikkator nach
vorhergehender Verdrängung der Luft. Die Tiere verblieben so lange in dem Gefäß, bis sie unter
anoxämischen Krämpfen Seiterh^e einnahmen. Jeweils
30 Minuten vor'dem Einbringen in die Stickstoffatmosphäre
erhielten die einzelnen Gruppen je Tier intraperitoneal 100 mg l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid
bzw. 100 mg Piracetam. Der Kontrollgruppe wurde ein entsprechendes Volumen einer
physiologischen Kochsalzlösung pro kg Tiergewicht verabreicht. An den Testtagen des Durchgangs durch
das Wasserlabyrinth wurden die Tiere nach Entfernen aus der Stickstoffatmosphäre in das Labyrinth gesetzt
und registriert, wieviel Fehler bis zum Erreichen des Labyrinthausgangs gemacht wurden, bzw. wieviel Tiere
den Ausgang in der Testzeit nicht fanden.
Die Versuche wurden nach der Methode der einfachen Blindversuche ausgeführt, d. h., der den
Versuch überwachende Laborant war über die Gruppenzugehörigkeit der Tiere nicht informiert.
Aus den Kurvenverläufen der F i g. 1 ist zu entnehmen,
daß Piracetam die Fehlerhäufigkeit bei den Versuchstieren nicht beeinflußte, daß also Kontrolltiere
und Piracetamtiere gleich viele Fehler, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Tiere aber
deutlich weniger Fehler machten; bei der Auswertung der Kurven nach. dem t-Test wurde bei einzelnen
Punkten der Kurven eine statistische Sicherung mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von
<5% erreicht.
In Fig. 2 ist auf der Ordinate die Prozentzahl der Tiere eingetragen, die den Ausgang des Labyrinths in
einer gewissen Zeiteinheit nicht gefunden hatten. Auch bei dieser Art der Auswertung konnte gezeigt werden,
daß Piracetam das Verhalten der Tiere nicht beeinflußte, während aus der mit der erfindungsgemäßen
Verbindung behandelten Gruppe mehr Tiere den Ausgang des Labyrinths erreichten.
Hervorzuheben ist, daß diese Ergebnisse mit gleichgroßen
Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung und Piracetam erhalten wurden, nämlich jeweils 100 mg/kg
Tiergewicht. Da sich die Molgewichte von l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-'i)-essigsäurehydrazid
und Piracetam wie 2 : 1 verhalten, konnte durch die Versuche gezeigt werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung mehr
als doppelt so wirksam wie Piracetam ist.
Die akute Toxizität der anmeldungsgemäßen Verbindung wurde im Vergleich zu Piracetam nach i.v.-lnjektion
an männlichen Mäusen des Stammes CF1 bestimmt, wobei pro Dosierungsgruppe die erfindur.gsgemäße
Substanz und die Vergleichssubstanz an 10 Tieren appliziert wurde. Die Auswertung der hierbei
erhaltenen Ergebnisse führte zu einer LDso von
13 058 mg/kg für die anmeidungsgemäße Substanz und
ergab für Piracetam einen Wert von 11 500 mg/kg, wodurch gezeigt wird, daß die geringere Toxizität der
erfindungsgemäßen Verbindung auch bei dieser Art der Applikation gegeben ist. Unter Anwendung toxischer
Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung wurden bei den Versuchstieren klonische Krämpfe beobachtet,
gleichzeitig kam es zu einer verstärkten Atemfrequenz. Das Vergiftungsbild bei Piracetam war ähnlich, jedoch
wurden zusätzlich Stupor und Sedation beobachtet.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung geht auch aus einem weiteren Wasserlabyrinth-Versuch
hervor, bei welchem anstelle von Hirnschädigung durch Sauerstoffmangel die Versuchstiere durch
subchronische orale Vorbehandlung mit Äthanol in ihrer cerebralen Leistungsfähigkeit geschädigt wurden,
wobei versucht wurde, durch orale Anwendung von 100 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung bzw.
von Piracetam die Wirkung dieser Prämedikation zu antagonisieren. Weiterhin zeigte sich die erfindungsgemäße
Verbindung in dem von R. J. Taber und A. Banuaziri, Phychopharmacologia 9, 1966, 382 beschriebenen
Versuch zur Beeinflussung der durch Elektroschock induzierten Amnesie bei Mäusen der Vergleichsverbindung Piracetam überlegen.
Auch in einem Versuch der Beeinflussung der durch REM-Schlafentzug ausgelösten Amnesie bei Mäusen
wurde durch die erfindungsgemäße Verbindung die
durch den Schlafentzug ausgelöste Amnesie signifikant gehemmt. Piracetam war in 4fach höherer Dosierung im
gleichen Test unwirksam.
In der von G. Thomann und Mitarbeiter in J. Pharmacol. (Pars) 6, 1975,291 beschriebenen Versuchsanordnung zur beeinflussung der durch Stickstoffhypoxie
ausgelösten Mortalität an der Maus waren 63 mg/kg p. o. ausreichend, um die Zahl der Todesfälle im
Vergleich zu den Kontrollen eindeutig zu reduzieren. Um den gleichen Effekt mit Piracetam zu erzielen, war
die orale Anwendung von 315 mg/kg erforderlich.
In der von S. J. Sara und D. Lefevre in Psychopharmacologie
(Berlin) 25 (1972), Seite 32 beschriebenen Versuchsanordnung der Beeinflussung der durch Stickstoflhypoxie
induzierten Amnesie bei der Ratte konnten Ergebnisse gewonnen werden, die zeigten, daß Piracetam
im Vergleich zu den Kontrolltieren die Amnesiedosis abhängig verringert. Die DE50 betrug 5,7 mg/kg oral.
Die erfindungsgemäße Substanz war auch in diesem Test deutlich stärker wirksam, da eine DE50 von
0,05 mg/kg ermittelt werden konnte.
Weiterhin konnte in einer Versuchsanordnung zur Beeinflussung der Überlebenszeit von Katzen nach
cebraler Ischämie festgestellt werden, daß durch orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung in
einem Dosisbereich von 0,32 bis 10 mg/kg die Überlebensrate von Katzen im Vergleich zu Kontrolltieren
deutlich erhöht wird. Um mit Piracetam eine vergleichbar gute Wirkung zu erzielen, mußten 100- bis
lOOOfach höhere Dosen dieser Verbindung bei den Versuchstieren angewandt werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Herstellung von l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid
Eine Mischung aus (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid
(157 g; 1 Mol) und (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäuremethylester
(157 g; 1 Mol) wird unter Rühren 24 Stunden lang auf 150° bis 1700C erhitzt. Man läßt das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und erhitzt es anschließend unter Rühren mit Methanol
(400 ml) bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluß. Beim Abkühlen kristallisiert die Verbindung in farblosen
; Kristallen aus, die abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 500C getrocknet werden. Man erhält
l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid in einer Ausbeute von 234,3 g (83% der Theorie); Schmelzpunkt
17I0C.
in Die Analyse ergab folgenden Wert:
in Die Analyse ergab folgenden Wert:
Berechnet: N 19,85%;
gefunden: N 19,84%.
gefunden: N 19,84%.
Die Mutterlauge kann in unveränderter Form für ii mehrere Ansätze erneut verwendet werden, wodurch
die Ausbeute auf 94% steigt.
Herstellung der Ausgangsverbindung
(2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid
(2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid
JH In eine Lösung von Hydrazin (38 g) in Isopropanol
(200 ml) wird unter Rühren (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäuremethylester
(157 g; 1 Mol) eingetropft. Die Geschwindigkeit des Eintropfens wird durch die exotherm ablaufende Reaktion abgestimmt. Durch
r> Wärmeabfuhr bzw. durch Regelung der Tropfgeschwindigkeit wird dafür gesorgt, daß die Temperatur langsam
auf etwa 500C ansteigt, wonach man das Reaktionsgemisch
noch 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch kristallisiert das für
in das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindung
einzusetzende (2-Oxopyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid in farblosen Kristallen aus. Der Kristallbrei wird
abgesaugt, zweimal mit kaltem Isopropanol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute
r, beträgt 142,9 g (91 % der Theorie); Schmelzpunkt 58°C.
Die Analyse ergab folgenden Wert:
Die Analyse ergab folgenden Wert:
Berechnet: N 26,74%;
gefunden: N 26,87%.
gefunden: N 26,87%.
Beim nächsten Ansatz wird die Mutterlauge ir unveränderter Form erneut verwendet, wobei sich die
Ausbeute leicht auf 96% der Theorie erhöht.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1 )-essigsäurehydrazid
der Formel
^N>=O
I I
H1C-C-NHNH-C-CH2
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2440633A DE2440633C3 (de) | 1974-08-24 | 1974-08-24 | 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l )essigsäurehydrazid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
| JP49106585A JPS5134150A (en) | 1974-08-24 | 1974-09-14 | * 22 okiso pirorijin 1 * sakusanhidorajido no seiho |
| BE164586A BE838880A (fr) | 1974-08-24 | 1976-02-24 | Hydrazides d'acide (2-oxo-pyrrolidone-1)-acetique, procedes de preparation et preparations pharmaceutiques les contenant |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2440633A DE2440633C3 (de) | 1974-08-24 | 1974-08-24 | 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l )essigsäurehydrazid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
| JP49106585A JPS5134150A (en) | 1974-08-24 | 1974-09-14 | * 22 okiso pirorijin 1 * sakusanhidorajido no seiho |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2440633A1 DE2440633A1 (de) | 1976-03-04 |
| DE2440633B2 DE2440633B2 (de) | 1980-02-21 |
| DE2440633C3 true DE2440633C3 (de) | 1980-10-30 |
Family
ID=25767591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2440633A Expired DE2440633C3 (de) | 1974-08-24 | 1974-08-24 | 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l )essigsäurehydrazid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5134150A (de) |
| BE (1) | BE838880A (de) |
| DE (1) | DE2440633C3 (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS513079A (en) * | 1974-06-27 | 1976-01-12 | Yoshitaka Fukuda | Paipuno setsudansochi |
| DE2745907A1 (de) * | 1977-10-12 | 1979-04-26 | Chemisches Lab Fritz Walter La | (2-oxo-pyrrolidin-1)- und (2-oxo-piperidin-1)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre weiterverarbeitung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3006806A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Rütgerswerke AG, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von substituierten essigsaeurehydraziden |
| DE3006807A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Rütgerswerke AG, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von substituierten essigsaeurehydraziden |
| DE3031118A1 (de) * | 1980-08-18 | 1982-04-01 | Meditest Institut für medizinisch-pharmazeutische Untersuchungen GmbH & Co KG, 7958 Laupheim | N,n'-bis(5-oxo-1-methyl-pyrrolidin-2-yl-essigsaeure)-hydrazid, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendung als arzneimittel |
-
1974
- 1974-08-24 DE DE2440633A patent/DE2440633C3/de not_active Expired
- 1974-09-14 JP JP49106585A patent/JPS5134150A/ja active Granted
-
1976
- 1976-02-24 BE BE164586A patent/BE838880A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2440633B2 (de) | 1980-02-21 |
| DE2440633A1 (de) | 1976-03-04 |
| JPS5417736B2 (de) | 1979-07-02 |
| BE838880A (fr) | 1976-06-16 |
| JPS5134150A (en) | 1976-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT389696B (de) | Verfahren zur herstellung des hydrochloridsalzes des h2-antagonisten n-(2-(((5-(dimethylamino)methyl)-2-furanyl)-methyl)-thio)-|thyl-n1-methy -2-nitro-1,1-aethendiamin | |
| EP0240829A2 (de) | Cancerostatisches Mittel | |
| EP0369263A2 (de) | Präparate zur topischen Behandlung von Hautkrankheiten | |
| DE2440633C3 (de) | 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l )essigsäurehydrazid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE2154245C3 (de) | 3-Hydrazino-6-(2-hydroxypropylamino)-pyridazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| DE2121694C3 (de) | ||
| DE2609746A1 (de) | Piperazinverbindungen sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE2242787C2 (de) | 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthylesterderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1568519B1 (de) | Herstellung von Laurylsulfaten von Tetracyclinen | |
| DE2403786A1 (de) | Neue derivate der cumarine | |
| DE1493618A1 (de) | Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0126999A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von sphärisch-kristallinem 5-(Hydroxy)-tetracyclinhydrochlorid (Oxytetracyclinhydrochlorid) | |
| DE2521905C2 (de) | Arzneimittel zur cerebralen Durchblutungsförderung | |
| DE1593975C3 (de) | N-Chloracetyl-2- eckige Klammer auf (2'-methyl-3'-cMoranilino) carbonyl eckige Klammer zu-anilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620385 | |
| DE1792764C3 (de) | Coronarmittel | |
| EP0374890A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Anthrachinon-Derivaten | |
| DE2166270A1 (de) | Aminoaethansulfonylderivate | |
| AT341515B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen (2-oxo-pyrrolidin-1)-essigsaurehydraziden | |
| AT407956B (de) | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels | |
| DE2745907A1 (de) | (2-oxo-pyrrolidin-1)- und (2-oxo-piperidin-1)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre weiterverarbeitung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP0042092A2 (de) | 1,4-Dihydropyridin-carbonsäureamide Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln sowie deren Herstellung | |
| DE1941217C3 (de) | Alpha- eckige Klamer auf 2-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryril eckige Klammer zu-beta-nicotinoylglykolester und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE1493530C3 (de) | N,N-Dimethyl-beta-(p-bromanilino> propionamid und Verfahren zur Herstellung desselben | |
| DE948153C (de) | Verfahren zur Herstellung des hoeherschmelzenden Isomeren des 2-AEthylcrotonylharnstoffes | |
| DE2323555C3 (de) | N-substituierte Naphthalsäureimide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |