DE2337882B2

DE2337882B2 - Bis-Piperazino-Androstan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2337882B2
Application number: DE2337882A
Authority: DE
Inventors: Maria Dipl.-Chem. Bor Geb. Szabo; Egon Dr. Karpati; Szabolcs Dr. Szeberenyi; Gabor Dipl.-Chem. Dr. Szepesi; Laszlo Dr. Szporny; Zoltan Dr. Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1972-07-27
Filing date: 1973-07-26
Publication date: 1978-06-08
Also published as: CA1023343A; JPS4992081A; SE398506B; SU582768A3; YU205273A; NL930088I1; IL42600A; NL7310389A; AT327414B; HU165600B; JPS5231922B2; PL92579B1; NL174945C; DE2337882C3; IL42600A0; CS193475B2; PL89360B1; FR2194434A1; YU35776B; NL174945B

Description

RO H

und deren Salze der allgemeinen Formel

(H)

L RO

worin

R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1—6 C-Atomen,

Ri eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen, eine Vinyl-, Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe,

R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen, eine Allyl- oder Benzylgruppe,

X Wasserstoff,

Y eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 —6 C-Atomen oder

XY gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten und

Z für eine Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Hydroxyl-, Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonatanion steht.

2. 2jS,16j?-Bis-(4-methyl-4-allyl-l-piperazino)-Sa.^/J-diacetoxy-Soc-androstan-dibromid.

3. 2ß, 16ß- Bis-(4-dimethyl-1 -piperazino)-3«, 17ßdiacetoxy-5«-androstan-dibromid.

4. 2jJ,16/?-Bis-(4-methyl-4-propyl-l -piperazino)-3«, 17j3-diacetoxy-5<x-androstan-dibromid.

5. Verfahren zur Herstellung von 2j3,16/?-Bis-piperazino-androstan-Derivaten der allgemeinen Formel (I) aus Anspruch 1 und deren Salzen der allgemeinen Formel (II) aus Anspruch 1, worin R, Ri, R₂, X, Y, XY und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2«,3«, 16«, 17<x-Diepoxy-17jS-acetoxy-5«-androstan der Formel

in wäßrigem Medium zur Reaktion bringt und gewünschtenfalis das erhaltene 2/?,160-Bis-(piperazino)-3a-hydroxy-17-oxo-androstanderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff und XY für eine Oxogruppe stehen und Ri die obige Bedeutung hat,

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welchen R für eine Acylgruppe mit 1—6 C-Atomen und XY für eine Oxogruppe stehen, in der 3«-Stellung acyliert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für eine Acylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 3«-StelIung acyliert und dann in der 17-Stellung reduziert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welchen R für eine Acylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1 —6 C-Atomen stehen, in der 3<x-Stellung acyliert, dann in der 17-Steilung reduziert und danach in der 170-SteIlung acyliert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welchen R für eine Acylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1—6 C-Atomen stehen, in der 17-Stellung reduziert und dann in den 3ot- und 170-Stellungen acyliert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R und X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 17-Stellung reduziert,

und gewünschtenfalis die erhaitene Verbindung der allgemeinen Formel (1) in an sich bekannter Weise in ein Salz der allgemeinen Formel (II) überführt.

Die Erfindung bezieht sich auf neue 2j3,16ß-Bis-piperazino-androstan-Derivaten der allgemeinen Formel

Y X

R,

OAc

C--, O

(III)

Nn

RO

und deren Salze der allgemeinen Formel

mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel HN N-R₁ (VI)

worin die Bedeutung von Ri die deiche wie oben ist,

worin

R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit

1—6 C-Atomen,
Ri eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen, eine Vinyl-,

Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe,
R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 —6 C-Atomen,

eine Allyl- oder Benzylgruppe,
X Wasserstoff,
Y eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 —6 C-Atomen oder

XY gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten und
Z für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Hydroxyl-, Mesylat-, p-Toluolsulfonatanion steht sowie auf die Herstellung dieser Verbindungen.

Die 1 —6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe R kann z. B. eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, lsobutyrj'1- oder Valerylgruppe, vorzugsweise eine Acetyl- oder Propionylgruppe sein.

Die 1—6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppen Ri und R2 können z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen, vorzugsweise Methyl-, Äthyl- und/oder Propylgruppen sein.

Tabelle

10

15

20

25 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) verfügen schon an sich über wertvolle biologische Eigenschaften; von den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ist z.B. das 2/3,160-Bis-(4-methyl-4-allyl-lpiperazinyl)-3«,17/?-diacetoxy-5«-androstan-dibromid von curareartiger, neomuskulaturblockierender (nichtpolarisierender) Wirkung, durch welche die Übertragung der Nervenreizung auf die quergestreifte Muskulatur verhindert wird. Die Stärke der Wirkung übertrifft die des D-Tubocuranins und die des Pancuroniumbromids. Die Verbindung verursacht keine Freisetzung von Histamin und keine Senkung des Blutdrucks, ihre Wirkung kann durch Neostigmin aufgehoben werden. Die Wirkung tritt schneller ein, als dies bei anderen, nichtdepolarisierenden Präparaten der Fall ist. Die Wirkungsdauer ist der des Tubocuranins vergleichbar. Eine hormoneile Wirkung tritt nicht ein.

Im folgenden sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen angegeben, die mit erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten Pancuroniumbromid durchgeführt wurden, wobei Wirkungsdauer und minimale lOOprozentig wirksame Dosis (ED100) als pharmakologische Eigenschaften dem Vergleich zugrunde gelegt wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Bei- Verbindung
spiel

Wirkungs- ED₁₀₀
dauer

(Min)

(μΕ/kg)

9 2#16>Bis-(4-dimethyl-l-piperazino)-

3e,17)!?-diacetoxy-5ff-androstan-dibromid

7 2jS,HiyS-Bis-(4-methyl-4-allyl-l-piperazino)-

3a,17.j8-diacetoxy-5e-androstan-dibromid

16 2j3,16/?-Bis-(4-methyl-4-propyl-l-piperazino)-

3a,17jß-diacetoxy-5«-androstan-dibromid

Pancuronium-bromid

40	7,2
55	5,6
48	4,0
23	18,0

Als Anwendungsgebiet kommt in erster Linie die Chirurgie, das Hervorrufen der Muskelerschlaffung bei Intubationsnarkose in Frage. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin in der Schocktherapie und zur Senkung des Muskeltonas bei krampfartigen

Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur verwendet werden.

Die neuen 2j3,16j9-Bis-(piperazino)-androstan-Derivate der allgemeinen Formel

RO H

und deren Salze der allgemeinen Formel

RO H

2Z^S

R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1—6

C-Atomen,
Ri eine Alkylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, eine Vinyl-,

Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe,
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 —6 C-Atomen,

XY gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten und
Z für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Hydroxyl-,

Methansulfonat-, p-Toluolsulfonatanion steht,
werden gemäß der Erfindung derart hergestellt, daß man das 2«,3«,16«,17a-Diepoxy-17ß-acetoxy-5a-androstan der Formel

OAc

(III)

mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel

HN

N-R₁

(VI)

worin die Bedeutung von Ri die gleiche wie oben ist, zur Reaktion bringt und gewünschtenfalls das erhaltene

2/?,16|3-Bis-(piperazino)-3<x-hydroxy-17-oxo-androstanderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff, und XY für eine Oxogruppe stehen und Ri die obige Bedeutung hat,

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für eine Acylgruppe mit 1—6 C-Atomen und XY für eine Oxogruppe stehen, in der 3«-Stellung acyliert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für eine Acylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 3<x-Stellung acyliert und dann in der 17-Stellung reduziert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für eine Acylgruppe mit 1—6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1—6 C-Atomen stehen, in der 3<x-Stellung acyliert, dann in der 17-Stellung reduziert und danach in der 17j3-Stellung acyliert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für eine Acylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1—6 C-Atomen stehen, in der 17-Stellung reduziert und dann in den 3ot- und 17j?-Stellungen acyliert, oder

und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise in ein Salz der allgemeinen Formel (I I) überführt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im einzelnen in folgender Weise durchgeführt; Das 2<x3a,16a,17«-Diepoxy-17/?-acetoxy-5<x-androstan der Formel (III) — welches aus 17-Oxo-5<x-androst(2)en (J. Org. Chem. 20. 542—545/1955/) durch Reaktion mit Isoprcpenylacetat und Epoxydieren des erhaltenen 17-Acetoxy-5«-androsta-2,16-diens mit Benzoepersäure hergestellt wurde — wird in wäßrigem Medium mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt, wobei die Reaktionszeit 35 Stunden bis 5 Tage beträgt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 70—160°C, notwendigenfalls bei dieser Temperatur im Bombenrohr unter Druck durchgeführt Nach Beendigung der Reaktion wird das im Überschuß angewandte Piperazin-Derivat im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben und das Produkt abfiltriert Falls Piperazin-Derivate mit höherem Siedepunkt eingesetzt werden, ist es zweckmäßig, das Reaktionsgemisch in Wasser zu gießen und den ausgeschiedenen Niederschlag abzufiltrieren. Die auf diese Weise erhaltenen rohen Bis-(piperazino)-Derivate werden durch Umfallen aus Säure end Lauge oder durch Umkristallisieren, eventuell durch die Anwendung beider Methoden gereinigt.

Die gemäß der Erfindung hergestellten 2/?,16|3-Bis-(piperazino)-3a-hydroxy-17-oxo-5a-androstan-Derivate werden gegebenenfalls mittels Alkaliborhydrid, z. B. Natriumborhydrid, Alkalialuminiumhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Alkalialkoxyaluminiumhydrid, z. B. Natrium-bis-2-methoxy-äthoxy-lithiumaluminiumhydrid in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel vorzugsweise bei Zimmertemperatur reduziert.

Die als Reduktionsprodukt entstehenden 2/?,16ß-Bis-(piperazino)-3«,17j9-dihydroxy-5a-androstan-Derivate werden gegebenenfalls in folgender Weise acyliert: Die Dihydroxy-Derivate werden zweckmäßig in Pyridin gelöst und der Lösung Säureanhydrid oder Säurechlorid in geringem Überschuß zugesetzt Nach Ablauf der Reaktionszeit, die einige Minuten, aber auch einige Stunden betragen kann, wird das acylierte Produkt durch Eingießen in Wasser oder durch Extraktion isoliert und notwendigenfalls umkristallisiert.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Acylierung durchgeführt, indem die 2jS,16^-Bis-(piperazino)-3(x,17j3-dihydroxy-5«-androstan-Derivate in einem Gemisch von Eisessig und Essigsäureanhydrid gelöst werden, eine Lewis-Säure, zum Beispiel Eisenchlorid, Antimonchlorid, Zinnchlorid, vorzugsweise Zinkchlorid, in katalytischer Menge zugesetzt und nach Ablauf der Reaktion das Produkt isoliert wird.

Bei der Herstellung der Acylderivate kann auch so vorgegangen werden, daß vor der Reduktion der 17-Oxogruppe die 3«-HydroxyIgruppe mittels einer der erwähnten Methoden acyliert und das gebildete 3(X-ACyIoXy-17-oxo-2/3,l öjS-bis-piperazino-androstan-Derivat in der oben angegebenen Weise, vorzugsweise bei einer Temperatur von unter 0⁰C reduziert und danach erneut acyliert wird, wobei das gleiche oder ein anderes Säurechlorid oder Säureanhydrid verwendet werden kann.

Zur Herstellung der Acylderivate können vorzugsweise die Säureanhydride oder Säurechloride von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 —6 C-Atomen, z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäurechlorid usw. sowie einige aromatische oder cvcloali-

phatische Säureanhydride und Säurechloride, ζ. Β. Benzoesäureanhydrid, Benzoylchlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid usw. verwendet werden.

Die quatemären Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem diese mit Alkylhalogeniden, die 1 —6 C-Atome enthalten, z. B. mit Äthylbromid, Propylbromid usw., oder mit Allylbromid oder Benzylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Methylenchlorid, Acetonitril, Nitromethan, Aceton usw. bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, eventuell beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels unter atmosphärischem Druck oder im Bombenrohr unter Druck zur Reaktion gebracht und nach Abdestillieren des verwendeten Lösungsmittels oder r, Lösungsmittelgemisches sowie der im Überschuß eingesetzten quaternierenden Halogenidverbindung das Produkt zweckmäßig durch Verreiben mit Äther oder Aceton isoliert wird. Es kann auch so vorgegangen werden, daß diese Lösungsmittel unmittelbar in das Reaktionsgemisch gegeben werden und der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und notwendigenfalls umkristallisiert wird.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Streckmitteln. Die Präparate sind in erster Linie zur parenteralen Verabreichung geeignet. j<>

Als Streckmittel werden Stoffe verwendet, die mit den betreffenden Wirkstoffen nicht in Reaktion treten. Ein derartiges geeignetes Streckmittel ist z. B. das Wasser. Die Präparate können sterilisiert werden.

Die Präparate können auch Hilfsstoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes sowie Puffer enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Zur Herstellung von zur Injektion geeigneten Präparaten werden die in der beschriebenen Weise hergestellten Wirkstoffe (z. B. das 20,16j3-Bis-(4-methyl- 4-allyl-l -piperazinyl)-3<x,17j3-diacetoxy-5«-androstandibromid) in einer von fiebererregenden Stoffen freien physiologischen Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser gelöst, die Lösung wird sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 _r()

100 g 17-Oxo-5ct-androst-2-en werden in 380 ml frisch destilliertem Isopropenylacetat gelöst und der Lösung 1 ml konzentrierte Schwefelsäure in 50 ml Isopropenylacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Benutzung einer 80 cm langen, mit Raschig-Ringen gefüllten Spiegelkolonne innerhalb von ungefähr 1,5 Stunden vorsichtig und gleichmäßig bis zum Siedepunkt erhitzt und das sich bei der Reaktion bildende Aceton kontinuierlich abdestilliert. Nach ungefähr 6stündigem Destillieren wird das Reaktionsge- ho misch auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 4000 ml Eiswasser gegeben. Nach mehrstündigem Abstehen wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und mit Eiswasser gründlich gewaschen. Das nutschfeuchte Produkt wird in Äther gelöst, die Lösung einige Male t,^r> mit Wasser durchgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung des Trockenmittels wird die Lösung mit 250 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II geklärt. Nach 30minütigem Rühren wird das Adsorbens abfiltriert, der Äther abdestilliert und der Rückstand mit 140 ml Methanol verrieben. Das abfiltrierte, kristalline, weiße ^ß-Acetoxy-Sa-androsta-2,16-dien wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 92,3 g (80%).
Schmelzpunkt: 93-94°C.

90 g 17/?-Acetoxy-5«-androsta-2,16-dien werden in 150 ml Benzol gelöst und der Lösung 3000 ml 3,2°/oige ätherische Perbenzoesäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 5—15°C 24 Stunden lang stehengelassen. Mit 5%iger Natriumbisulfatlösung wird die Persäure, mit eiskalter, 5°/oiger Natriumhydroxydlösung die Benzoesäure entfernt. Die ätherisch-benzolische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther suspendiert, dann filtriert und das erhaltene 2<x,3«,16«,17a-Diepoxy-17j3-acetoxy-5a-androstan im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 80 g (81%).
Schmelzpunkt: 182-184°C.

20 g 2«,3«,16<x,17«-Diepoxy-17j3-acetoxy-5a-androstan werden in einem Gemisch aus 100 ml N-Methylpiperazin und 30 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 70 Stunden lang bei 120⁰C gehalten. Nach Ablauf der genannten Zeit wird der Überschuß des N-Methylpiperazins im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit eiskaltem Aceton gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird in der doppelten Menge Aceton einige Minuten lang ausgekocht und dann auf 0°C zurückgekühlt. Das weiße, kristalline

2/3,16j3-Bis-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3«-hydroxy-17-oxo-5«-androstan wird abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 19 g (63%).
Schmelzpunkt: 195-197^CC.

Analyse (C₂₉H₅₀O₂N₄ · 2 H₂O):

Berechnet,%: C 66,6, H 10,3, N 10,7;
gefunden, %: C 66,4, H 10,5, N 10,5.

Beispiel 2

20 g 2λ,3λ,1 6λ,1 7<x-Diepoxy-170-acetoxy-5a-androstan werden in einem Gemisch aus 80 ml jS-Hydroxyäthylpiperazin und 20 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer äußeren Temperatur von 120⁰C 70 Stunden lang erwärmt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird der Überschuß des jJ-Hydroxyäthylpiperazins — zweckmäßig bei einem Druck von 2 Torr — abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit eiskaltem Aceton gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird mit der doppelten Menge Aceton vermischt und danach das weiße, kristalline 2/3,16^-Bis-(4-hydroxyäthyl-1 -piperazinyl)-3«-hydroxy-1 7·οχο-5λ-androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 16,9 g (50,3%).
Schmelzpunkt: 168-170⁰C.

Analyse (CJ1H54O4N4 · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 63,9, H 10, N 9,6;
gefunden, %: C 63,6, H 9,7, N 9,6.

Beispiel 3

II)

I 3

20

23

10,6 g 20,16j3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3«-hydroxy-17-oxo-5«-androstan werden in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst. Der Lösung werden bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren innerhalb von ungefähr 20 Minuten 9 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten nachgerührt und danach bei Zimmertemperatur im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in der zehnfachen Menge Chloroform gelöst und die Lösung zuerst mit 2%iger Natriumhydroxydlösung, dann mit Wasser gründlich gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird mit der dreifachen Menge Aceton aufgenommen und einige Minuten lang am Kochen gehalten. Aus der auf 0°C zurückgekühlten Lösung wird das 20,160-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3<x,17j3-dihydroxy-5<x-androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 9,3 g (91%).
Schmelzpunkt: 244-246°C.

Analyse (C₂₉H₅₂O₂N₄ ■ 2 H₂O):

Berechnet, %: C 68,7, H 10,67, N 11,0;
gefunden, %: C 68,4, H 10,7, N 10,8.

Beispiel 4

10 g 20,16j3-Bis-(4-hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-3«- jo hydroxy- 17-oxo-5«-androstan werden in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methanol gelöst. Der Lösung werden bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren innerhalb von ungefähr 20 Minuten 9 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten lang nachgerührt und danach bei Zimmertemperatur im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in der zehnfachen Menge Chloroform gelöst und die Lösung zuerst mit 2%iger Natriumhydro- ίο xydlösung, dann mit Wasser gründlich gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird mit der dreifachen Menge Aceton aufgenommen und einige Minuten lang am Kochen gehalten. Nach Abkühlen auf O⁰C wird das weiße, kristalline 2j?,160-Bis-(4-hydroxyäthyl-1 -piperazinyl)-3*,l 7^-dihydroxy-5«-androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 8,2 g (82%). Schmelzpunkt: 204—206⁰C.

Analyse (C31H₅₆O₄N₄ · 2 H₂O):

Berechnet,%: C 63,8, H 10,2, N 9,5;

gefunden, %: C 63,7, H 10,0, N 9,7.

Beispiel 5

5,8 g 2ß,\60-Bis-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3«,l 7j9-dihydroxy-5«-androstan werden in einem Gemisch aus 20 ml Essigsäureanhydnd und 5 ml Eisessig gelöst und die Lösung mit 0,5 g Zinkchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 250 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wird bei 0°C vorsichtig alkalisch gemacht (pH - 9—10), der sich abscheidende Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gründlich gewaschen. Das Produkt, welches eine etwas salbenartige Konsistenz aufweist, wird in Äther gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels mit der fünffachen Menge Silikagel vermischt. Nach dem Filtrieren wird der Äther abdestilliert, der Rückstand mit Petroläther verrieben und das weiße, flockige 2/3,16/?-Bis-(4-methyl-1-piperazinyl)-3«,17jJ-diacetoxy-5«-androstan abfiltriert. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 5 g (71%).

Analyse (C₃₃H₅₆O₄N₄):

Berechnet, %: C 69,2, H 9,7, N 9,7;
gefunden,%: C 69,0, H 9,8, N 10.

Beispiel 6

4,5g20,60-Bis-(4-hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-3«,17j3-dihydroxy-5a-androstan werden in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäureanhydnd und 5 ml Eisessig gelöst und 0,5 g Zinkchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann in 250 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wird bei 0⁰C vorsichtig alkalisch gemacht (pH = 9—10), der sich abscheidende Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gründlich gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird in Äther gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels mit der fünffachen Menge Silikagel vermischt. Nach Abfiltrieren des Adsorbens wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther verrieben, dann das weiße, flockige 2j3,16jS-Bis-(4-acetoxy-äthyl-l-piperazinylJ-Sa.nß-diacetoxy-Sa-androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 4,4 g (81%).

Analyse (C₃₉H^O₈N₄):

Berechnet, %: C 65,3, H 8,9, N 7,8;
gefunden, %: C 65,2, H 8,7, N 7,8.

Beispiel 7

2 g 20,160-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3a,17/i-diacetoxy-5«-androstan werden in 15 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 6 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt Das ausgeschiedene 2j3,16/3-Bis-(4-methyl-4-aI-

bO

65 bromid wird abfiltriert und mit einem Gemisch, bestehend aus Acetonitril und Äther im Verhältnis 1 :3, gründlich gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 2,5 g(86%).

Analyse (C₃₉H₆₆O₄N₄Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 55,0, H 8,2, BH-) 18,8;
gefunden, %: C 54,7, H 8,4, BH-) 18,6.

Beispiel 8

0,35 g 2jS,160-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3«,17j3-diacetoxy-5«-androstan werden in 5 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 2 ml Benzylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt. Das ausgeschiedene 2j3,16j3-Bis-(4-methyl-4-benzyl-1-piperazinyl)-3«,17jü-diacetoxy-5a-androstandichlorid wird abfiltriert und mit Äther gründlich

gewaschen. Das Produkt wird aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 0,48 g (96%).
Schmelzpunkt: 180-182° C.

Analyse (C₄₇H₇₀O₄N₄CI₂ · 2 H₂O):

Berechnet, Vo: C 65,6, H 8,6, CK") 8,2;
gefunden, %: C 65,4, H 8,3, CK-) 8.

Beispiel 9

4 g 20,16j3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3a,17j3-diacetoxy-5«-androstan werden in einem Gemisch aus 40 ml Methylenchlorid und 20 ml Nitromethan gelöst und der Lösung 9 ml Methylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur im Bombenrohr 2 Tage lang stehengelassen. Das als Nebenprodukt in einer Menge von einigen Prozent entstehende und sich aus dem Reaktionsgemisch abscheidende »Trimethobromid«-Derivat wird abfiltriert. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, das ausgeschiedene 20,160-Bis-(4-dimethyl-1 -piperazinyl)-3a,l 7/?-diacetoxy-5«-androstandibromid abfiltriert und aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 4,5 g (81%).
Schmelzpunkt: 252 - 254° C.

Analyse (C₃₅H₆₂O₄N₄Br₂ · 2H₂O):

Berechnet, %: C 52,6, H 8,2, BH-) 20,0;
gefunden, %: C 52,4, H 8,0, BrI-) 19,7.

Beispiel 10

0,6 g 2|3,16j3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3«-hydroxy-17-oxo-5ix-androstan werden in der Siedehitze in 20 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 3 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang weitergekocht, danach wird das abgeschiedene, weiße kristalline 2/J,16jS-Bis-(4-methyl-4-allyl-l-piperazinyl)-3fc-hydroxy-17-oxo-5ac-androstan-dibromid abfiltriert, mit Acetonitril gründlich gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 0,7 g (80%).
Schmelzpunkt: 258-260° C.

Analyse (C₃₅H₆₀O₂N₄Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 54,9, H 8,3, BH-) 20,9;
gefunden, %: C 54,7, H 8,4, BH~i20,7.

Beispiel 11

0,7 g 20,16j3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3«,170-dihydroxy-5oc-androstan werden in einem Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 10 ml Nitromethan gelöst und der Lösung 5 ml Allylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Bombenrohr 3 Stunden lang bei 70° C gehalten und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das ausgeschiedene weiße, kristalline 2/3,16|3-Bis-(4-methyl-4-allyl-l-piperazinyl)-3«,17j3-dihydroxy-5(x-androstan-dichlorid wird abfiltriert, mit Acetonitril gründlich gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 0,8 g (80%).
Schmelzpunkt: 264 - 266° C.

Analyse (C₃₅H₆₂O₂N₂Cl₂ ■ Ί. H₂O):

Berechnet, %: C 62,2, H 9,7, CK-) 10,5;
gefunden,%: C62,l, H 9,8, CK-) 10,5.

Beispiel 12

0,35 g 20,16j3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3«,17j9-dihydroxy-5«-androstan werden in einem Gemisch aus

20 ml Acetonitril und 5 ml Chloroform gelöst und der Lösung 2 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Dreifache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene 2j3,16j3-Bis-(4-methyl-4-allyl-lpiperazinyl)-3ot,17j9-dihydroxy-5«-androstan-dibromid, das weiß und kristallin anfällt, wird abfiltriert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute: 0,45 g (84%).
Schmelzpunkt: 246 - 248° C.

Analyse (C₃₅H₆₂O₂N₂Br₂ ■ 2 H₂O):

Berechnet, %: C 54,8, H 8,6, BH-) 20,8; gefunden, %: C 54,5, H 8,4, BH-) 20,6.

Beispiel 13

1,3 g 2j?,16/J-Bis-(4-acetoxyäthyl-l-piperazinyl)-

3«,17j3-diacetoxy-5a-androstan werden in 10 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 4 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Vierfache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene 2]3,16j3-Bis-(4-acetoxyäthyl-4-allyl-l -piperazinyl)-3«,l 7/3-diacetoxy-5«-androstan-dibromid wird abfiltriert, mit einem Äther-Acetonitril-Gemisch im Verhältnis 3 :1 gründlich gewaschen und bei 60° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1,6 g (94%).
Schmelzpunkt: 154-156° C.

Analyse (C₄₅H₇₄O₈N₄Br₂):

Berechnet, %: C 58,4, H 7,7, BH") 16,6; gefunden, %: C 58,1, H 7,8, BH") 16,3.

Beispiel 14

0,6 g 2jJ,16ß-Bis-(4-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-3«- hydroxy-17-oxo-5flt-androstan werden in einem Gemisch aus 25 ml Acetonitril und 5 ml Chloroform gelöst und der Lösung 4 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gekocht, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Dreifache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene weiße, kristalline 2ß,\6ß-Bis-(4-hydroxyäthyl-4-allyl-1 -piperazinyl)-3«-hydroxy-17-oxo-5«-androstan-dibromid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,75 g (88%).
Schmelzpunkt: 218-220° C.

Analyse (C₃₇H₆₄O₄N₄Br₂ ■ 2 H₂O):

Berechnet, %: C 53,8, H 7,7, BH") 19,4; gefunden, %: C 53,5, H 7,5, BH") 19,2.

Beispiel 15

0,5 g 2ß, 16ß- Bis-(4-hydroxyäthyl-1 -piperazinyl)-

3a,17|3-dihydroxy-5iX-androstan werden in einem Gemisch von 30 ml Acetonitril und 5 ml Chloroform gelöst und der Lösung 4 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Dreifache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene weiße, kristalline 2jJ,16j3-Bis-(4-hydroxyäthyl-4-allyl-1 -piperazinyl)-3a,l 7/J-dihydroxy-5aandrostan-dibromid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute: 0,60 g (85%).
Schmelzpunkt: 220-222⁰C.

AHaIySe(C₃₇H₆₆O₄N₄Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet,%: C 53,7, H 7,9, BH") 19,3; gefunden, %: C 53,7, H 7,7, BH") 19,0.

Beispiel 16

5 g 2j3,16/3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3<x,17|3-diacetoxy-5«-androstan werden in 45 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 15 ml Propylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang gekocht,

dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt. Das ausgeschiedene 20,16|3-Bis-(4-methyl-4-propyl-1 -piperazinyl)-^x. 17ß-diacetoxy-5a androstandibromid wird abfiltriert, mit einem Gemisch aus Äther und Acetonitril im Verhältnis 3 :1 gründlich gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 6,3 g (85%).

Analyse (Cj₉H₇₀O₄N₄Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 54,8, H 8,6, Bi-<) 18,7;

gefunden, o/o: C 54,5, H 8,7, Br<-> 18,5.

Claims

Patentansprüche;

1. 2/i',l6/f-Bis-piperazino-androstan-Denvate der allgemeinen Formel

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