DE2327720A1

DE2327720A1 - Verbesserte alkanolaminderivate

Info

Publication number: DE2327720A1
Application number: DE19732327720
Authority: DE
Inventors: Ernest John Ashby
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1972-06-01
Filing date: 1973-05-30
Publication date: 1973-12-20
Also published as: FR2186261B1; JPS4961132A; US3904689A; GB1415505A; FR2186261A1

Description

PATENTANWÄLTE D R. -I NG. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

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Case PH. 25O9O

8 mCnchc.m ü.

MOIIerttraSe 31

232772Q

BiPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED London, Großbritannien

Verbesserte Alkanolaminderivate

PRIORITÄT: 1. Juni 1972 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf verbesserte Alkanolaminderivate, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen.

In der GB-PS 1 231 783 findet sich eine allgemeine Beschreibung einer großen Anzahl von Alkanolaminderivaten, einschließlich Verbindungen der folgenden Pormel

(R)

CHOH.CH₂NR'R"

C=NR"" R¹"

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worin R¹ unter anderem für das Wasserstoffatom stehen kann; R" unter anderem für eine Alkylgruppe, wie z.B. die Isopropyl- oder t-Butylgruppe, stehen kann; R¹'¹¹ unter anderem für das Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe stehen kann; R¹'¹¹ unter anderem für eine Gruppe der Formel -OR¹ ' ' ' ' stehen kann (wobei R"^IM für das Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht); R für ein Halogenatom oder für eine von verschiedenen anderen Gruppen steht; und η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; sowie der Säureaddi— tionssalze davon* Es wird festgestellt, daß diese Verbindungen gewissen Effekten von Adrenalin, Koradrenalin und der sympathischen Stimulierung auf den Herzmuskel entgegenwirken und antiarrythmisohe Eigenschaften aufweisen.

In der genannten Beschreibung findet sich kein spezielles Beispiel für eine Verbindung, in der der Substituent R¹ " für das Wasserstoffatom steht. Die meisten speziell angegebenen Verbindungen besitzen für R¹ " die Methylgruppe, obwohl einige davon einen Kohlenwasserstoffsubstituenten R¹¹¹ aufweisen, der mehr als ein·Sohlenstoffatom besitzt.

Es wurde nunmehr gefunden, und hierin liegt die Erfindung, daß gewisse Verbindungen der oben beschriebenen Type, worin R¹'¹ für das Wasserstoffatom steht, als ß-adrenergetische Blockierungsmittel (das sind Mittel, welche gewissen Wirkungen von Brenzkatechinaminen, wie z.B. Adrenalin, entgegenwirken) viel wirksamer sind als die entsprechenden Verbindungen, die in der genannten Beschreibung angegeben sind, worin R¹'' für die Methylgruppe steht. Weiterhin besitzen diese neuen Verbindungen, in denen R¹¹¹ für Wasserstoff steht, anders als die entspre-

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chenden Verbindungen, in denen R¹¹¹ für das Methylradikal steht, eine cardio-sei ek-fci ve ß-adrenergetische Blockierungsaktivität, wie sie weiter unten erläutert wird.

Gemäß der Erfindung werden nunmehr neue Alkanolaminderivate der Formel

OCH₂-CHOH-Ch₂NHR¹

CH=N-O-R²

worin R für ein Alkyl-," Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,. E für Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht und R^ für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht, sowie die Säureadditionssalze davon vorgeschlagen.

Es wird darauf hingewiesen, daß zusätzlich zu dem möglichen syn- und anti-Isomerismus an der Oximinogruppe die Alkanolaminderivate der Erfindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich das Kohlenstoffatom der -CHOH- Gruppe in der Alkanolamin-Seitenkette, und daß sie deshalb in ihre optisch aktiven enantiomorphen Formen getrennt werden/können. Mindestens eine und vermutlich beide dieser enantiomorphen Formen besitzen eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität. Es wird deshalb darauf hingewiesen, daß die Erfindung sowohl die racemische Form der Alkanolaminderivate wie auch 3ede enantiomorphe. Form, die eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität aufweist, umfaßt. Es wird darauf hingewiesen, daß die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität gewöhnlich in

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derjenigen enantiomorphen Form überwiegt, welche die absolute S-Konfiguration an der genannten -GHOH- Gruppe aufweist.

Vorzugsweise enthält das Alkyl- oder Hydroxyalkylradical R 3 oder 4 Sohlen stoff atome und ist am ix-kohlenstoffatom verzweigt. R kann beispielsweise das Isopropyl-, s-3utyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-i-methyläthyl-, 2-Hydroxy-1,1-dime thyläthyl-, Gyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyldder Cyclohexylradikal sein.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise das Methyl-, A'thyl- oder η-Propylradikal. .

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Halogenatora steht, ist beispielsweise das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Das Halogenatom R^ ist, sofern anwesend, vorzugsweise in der 4-Stellung des Benzolrings in bezug auf die Alkanölamin-Seitenkette vorhanden.

Ein geeignetes Säureadditionssalz eines erf'indungsgemäßen Alkanolaminderivats ist beispielsweise ein Salz, das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Salz, das sich von einer organischen Säure ableitet, wie z.B. ein Oxalat, lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1,1-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat), oder ein Salz, das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie z.B. von einem sulfonierten Polystyrolharz, beispielsweise "Zeo-Karb 225 ("Zeo-Karb" ist ein Warenzeichen).

Ein spezielles Alkanolaminderivat der Erfindung ist beispielsweise o-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benz-

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aldehyd-oxim oder o-(2-Hydroxy-3-t-butylaminopropoxy)-benzaldehyd-oxim oder ein Säureadditionssalz davon.

Die erfindungsgemäßen Alkanοlaminderivate können durch jedes chemische Verfahren hergestellt werden, das für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen "bekannt ist.

So wird also gemäß der Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt, wird, daß- man nacheinander durch chemische Synthese die folgenden fünf Radikale miteinander verknüpft:

1. ein Oximinoradikal der Formel

worin R für eine Schutzgruppe steht oder die oben für

2
R angegebene Bedeutung besitzt;

2. ein Phenoxyradikal der Formel

worin R^ die oben angegebene..Bedeutung besitzt;

3. ein sauerstoffhaltiges Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen der Formel

OR⁵

-GH₂. CH. CH₂-

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worin R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;

4. ©in Iminoradifcal der Formel -NR -_r worin R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; und

5. ein Radikal der Formel —R , worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt;

4 5 worauf man, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R"^ und R für eine Schutzgruppe stehen, diese."eine oder mehrere Sohutzgruppen entfernt.

Die verschiedenen Stufen des Zusammenbaus können in jeder möglichen Reihenfolge ausgeführt werden. So kann man beispielsweise :

(a) ein Phenol der Formel

CH=N-OR¹¹

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zunächst mit einem sauerstoffhaltigen Derivat mit 3 Kohlenstoffatomen umsetzen, wie z.B. mit einer Verbindung der Formel

^Λ OR⁵

₂ - CH.CH₂Z . oder gg

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, Y für ein ersetzbares Radikal steht und Z für das Hydroxyradikal oder für ein ersetzbares Radikal steht. Y/enn Z für das Hydroxyradikal steht, dann wird die Zwischenproduktverbindung weiter mit einem Reagenz umgesetzt, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetz-

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bares Radikal Y ersetzt. Das erhaltene Produkt, bei dem es sich um eine -Verbindung der Formel

OCH₂X

CH=N-O-R⁴

handelt, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin X für die Gruppe

β OR⁵

/\ 1

-CH - CH₂ oder -CH.CH₃Y steht

worin R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder wobei es sich, wenn R für Wasserstoff steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handeln kann, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, wird dann mit einem Amin der Formel R H NH, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt.

(b) Ein sauerstoffhaltiges Derivat mit 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Verbindung der Formel y\ ■ f

CH₂ - CH.CH₂Z oder YCH₂.CH.CH₃Z

worin R , Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird mit einem Amin der Formel R R NH, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt. Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagenz umgesetzt, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch

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ein ersetzbares Radikal Y ersetzt. Das erhaltene Produkt, bei dem es sich um eine 'Verbindung der Formel XCH₉.WR R

worin R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen beer sitzen, oder wobei es sich, wenn R für Wasserstoff steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handeln kann, worin X die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wird dann mit einem Phenol der Formel

2i CP=N-O-R

worin R und'R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt.

Ein geeigneter Wert für Y oder für Z, wenn es für ein ersetzbares Radikal steht, ist beispielsweise ein Halogenatom,, wie z.B. das Chlor- oder Bromatom, oder ein Sulfonyl ojxy.radikal, wie z.B. ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das ^^ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxyradikal.

Ein geeignetes Reagenz, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Y ersetzt, ist beispielsweise ein Halogenierungsmittel, wie z.B. ein Thionylhalogenid, beispielsweise Thionylchlorid oder Thionylbromid, oder ein SuIfonylierungsmittel, wie z.B. ein Alkahsulfonylhalogenid oder ein Arensulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Toluolp-sulf onylchlorid.

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Phenol
Die Reaction, "bei der ein/reaktionsteilnehmer eine Rolle spielt, kann in G-egenwart eines-säurebindendes Mittels ausgeführt werden, wie z.B. eines ^lkalimetallhydroXids, beispielsweise Natriumhydroxid, oder einer organischen Base, beispielsweise Piperidin. Alternativ kann ein Alkalimetallderivat des Phenolreaktionsteilnehmers, wie z.B. das Natrium*oder ^aliumderivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verd.ünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B, Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Vfärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels auf den Siedepunkt, ■ ■

1 6 Die Reaktion, bei der ein Ami« der Formel R R NH eine Rolle spielt, kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90-¹HO⁰G. Sie kann bei Atmosphären druck oder bei einem erhöhten Druck ausgeführt werden, wie z.B. durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter. Sie kann außerdem in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungmittel, wie z.B, Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden, oder es kann ein Überschuß des Amins der Formel RR NH, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.

Ein geeigneter. Vorlauf er des Amins der Formel R R NH, ist beispielsweise/Harnstoff der Formel R¹R⁰N.00.MR ¹R , worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion, bei der ein Harnstoff verwendet wird, kann in einem hochsiedenden Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Tetralin, Decalin oder Benzonitril, ausgeführt werden, und sie kann außerdem bei einer Temperatur zwischen 150 und 220⁰C ausgeführt werden.

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- ro -

(c) Die unter (a) oder (b) "beschriebenen Reaktionsreinen können ausgeführt werden, außer daß ein Phenol der Formel

R-

GH-O

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, anstelle des Phenols der Formel

GH-N-O-R

verwendet wird.

Wenn, wie es üblicherweise der Fall ist, sofern R für Wasserstoff steht, das Amin der Formel R NH„ mit der Formy!gruppe unter Bildung einer Schiff'sehen Base kondensiert, dann wird diese Schiffsche Base durch eine saure Hydrolyse in den entsprechenden Aldehyd überführt, Das erhaltene Produkt, bei dem es sich um einen Aldehyd der Formel ' _

OR-

OCH^CH-CH₂NR¹R

CHO ' .·

handelt, worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen 'besitzen, wird dann mit einem Hydroxylaminae rl vat der Formel

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worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt.

Die Reaktion, bei der ein Hydroxylamin eine Rolle spielt, kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitze-n auf den Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels. Die Reaktion v/ird zweckmäßigerweise unter basischen Bedingungen ausgeführt, wie z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid.

(d) Die unter Ca') oder (b) oder (c) beschriebenen Reaktionsreihen können ausgeführt werden, außer daß ein Amin der.

6 1 6

Formel R NH₀ anstelle eines Amins der Formel R R NH ver-

6' wendet wird, wobei darauf hinzuweisen ist, daß, wenn R für Wasserstoff steht, das Amin Ammoniak ist. Das Radikal R kann dann in einer gesonderten Stufe eingeführt werden', und zwar beispielsweise entweder durch Reaktion' des Endprodukts der unter (a) oder (b) oder Cc) beschriebenen Reaktionsreihen mit einer Verbindung der Formel R Y, worin

R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder, wenn R für Y/asserstoff steht, durch Reaktion unter reduzierenden Bedingungen des Endprodukts aus den unter (a) oder (b) oder (c) beschriebenen Reaktionsreihen mit einer Carbonylverbindung der Formel R.CO.R , worin R für ein Alkylradikal steht und R für ein Alkyl- oder Hydroxyalkyl-

7 O

radikal steht, oder worin R und R miteinander verbunden sind und mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein Cyclo-

7 P> alkylradikal bilden, so daß das Radikal -CHR'R die gleiche Bedeutung besitzt, wie sie oben für R angegeben wurde.

Eine besonders geeignete Verbindung der Formel R Y ist Isopropylbromid. Die Reaktion, bei der eine Verbindung

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der Formel RY eine Rolle spielt, kann in zweckmäßiger Weise in Gegenwart einer Base, wie z.3. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, ausgeführt v/erden.

Eine besonders geeignete Verbindung der Formel R.CO.H ist Aceton. Geeignete reduzierende Bedingungen für die Reaktion, bei der eine Carbonylverbindung eine Rolle spielb, sind diejenigen, die durch die Anwesenheit eines Alkalimetallborohydrids, wie z.B. Natriumborohydrid oder Lithiuncyanoborohydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder lösungsmittel, wie z.B.-. in ein oder mehreren der lösungsmittel Y/asser, Äthanol, Methanol und ein Überschuß, der ,als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung, geschaffen werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die reduzierenden Bedingungen derart ausgewählt werden müssen, daß die Oximinomethylgruppe (-CH=N-O-) hierdurch nicht beeinflußt wird.

(e) Eine Verbindung» in der ein oder mehrere der Symbole R , R·⁵ und R für eine Schutzgruppe stehen, können durch' eine der oben unter (a) oder (b) oder (c) oder (d) beschriebenen Reaktionsreihen hergestellt werden. Alternativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch eine herkömmliche Maßnahme in eine Zwischenverbindung zu jedem Zeitpunkt vor der Endstufe eingeführt werden.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein Acylradikal, wie z.B. ein Alkanoylradikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder ein oC-Alkoxyalkylradikal (das ist ein Radikal, welches mit dem

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sauerstoffhaltigen Radikal, das 3 Kohlenstoffatome aufweist, ein Aoetalradikal bildet), wie z.B. das Tetrahydropyranylradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein Acylradikal, wie es für R . definiert würde, oder ein Carbamoylradikal, wie z.B. ein Radikal des? Formel
Bedeutung besitzt.

1 1 Radikal des? Formel -CONHR , worin R die oben angegebene

Alternativ können R und R miteinander verbunden werden, so daß eine Schutzgruppe dazu dient, sowohl das Sauerstoffais auch das Stickstoffatom zu schützen. Eine derartige Schutzgruppe kann beispielsweise das Carbonylradikal (-CO-) sein, so daß es zusammen mit den benachbarten Sauerstoff- oder Stickstoffatomen und mit zwei Kohlenstoffatomen des Radikals mit 3 Kohlenstoffatomen einen Oxazolidinonkern bildet, oder sie kann ein Radikal der Formel -CHR^y-, sein, worin R für Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, derart, daß mit den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen und 2 Kohlenstoffatomen des Radikals mit 3 Kohlenstoffatomen ein Oxazolidinkern gebildet wird.

Die Acylschutzgruppe B? oder R oder die Carbamoylschutzgruppe R oder die Carbonylschutzgruppe, die durch R und R zusammen gebildet wird, können durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxide, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch daraus, entfernt werden.

Die -x-Alkoxyalkylschutzgruppe R oder R oder die Schutzgruppe r"cH-, die durch R und R gemeinsam gebildet wird,

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kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer Mineralsäure, beispielsweise wäßrige Salzsäure, entfernt werden, und die Hydrolyse kann bei einer Temperatur bis zu 100⁰C ausgeführt werden.

Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel

</^ y—OCH₂.CH - CH₂

^CH=N-O-R²

OCH₂-CHOH-CH₂Cl

CH=N-O-R²

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (beideVerbindungen:können durch Reaktion des entsprechenden Phenols mit Epichlorohydrin erhalten werden), mit einem

11

Amin der Formel R NH_?, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Ein zweites und stärker bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel

QCH^CHOH-Ch₂NHR¹

CHO
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worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Hydroxylamin derivat der Formel

2
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Optische aktive Enantiomorphe der erfindungsgemäßen Alka— ηolaminderivate können durch Trennung des entsprechenden erfindungsgemäßen racemischen Alkanolaminderivate in üblicher Weise erhalten werden.

Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemische Alkanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure -umsetzt, .hierauf das so erhaltene diastereoisomere Gemisch der Salze aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, fraktioniert kristallisiert, worauf dann das optisch aktive Alkanolaminderivat aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base in · Freiheit gesetzt wird. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-0,0-Di-p-toluoyl-weinsäure.

Das Trennungsverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise 'getrennte Alkanolaminderivat in der freien Basenform, das nach einer einzigen fraktio- . nierten kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten worden ist, mit einem löslich machenden Mittel, wie z.B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Petroläther, behandelt.

Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat in der freien Basenform kann durch Umsetzung mit einer Säure durch

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übliche Verfahren in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Wie oben "bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate oder die Säureadditionssalze davon eine cardio-selektive ß-adrenergetische Blockierungsaktivität. Die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität kann ■bestimmt werden durch die Umkehr einer durch Isoprenalin induzierten Tachycardie bei Ratten oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der ß-adrenergetischen Blockierung saktivitat, und die cardiale Selektivität kann demonstriert werden durch das weitgehende Pehlen eines Antagonismus einer durch Isoprenalin induzierten Vasodilatation bei K_atzen oder .des Reliefs, das durch Isoprenalin bei einem durch Histamin induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen erzeugt wird. "Verbindungen, die diese selektive Wirkung zeigen, besitzen einen größeren G-rad an Spezifität bei der Blockierung' der cardialen ß-Rezeptoren als der ß-Rezeptoren in den periphären Blutgefäßen und im Bronchialmuskel. Somit kann für eine solche Verbindung eine Dosis ausgewählt werden, bei der die Verbindung die cardiale chronotrope Wirkung eines Brenzkatechinamins (wie z.B. Isoprenalin, das ist 1-(3,4--Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol) blockiert aber nicht die durch Isorpenalin erzeugte Entspannung des glatten Trachealmuskels oder die periphäre Vasodilatationswirkung von Isoprenalin blockt. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil zusammen mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder JBphedrin, bei der Behandlung von Asthma oder anderen Luftwege rkrankungen verwendet werden, da die- selektive Verbindung weitgehend die unerwünschten Stimulierungseffekte des Bronchodilators auf das Herz inhibiert aber nicht

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den gewünschten therapeutischen Effekt des Bronchodilators behindert. -

Der Vorteil eines Alkanolaminderivats der vorliegenden Erfindung gegenüber den am nächsten verwandten Verbindungen, die in der G-B-PS 1 231 783 beschrieben sind, ist in der folgenden Tabelle erläutert. Die zu 50 $ wirkende cardiale ß-adrenergetische Blockierungsdosis (ED^₀) ist definiert als die Menge des Alkanolaminderivats in/ug/kg, welche, wenn sie an eine durch Chloralose anästhisierte Katze während 30 min verabreicht wird, die in der Katze durch eine einzige Dosis von 0,2/ug/kg Isoprenalin induzierte Tachycardie um 50 $ senkt. Der nicht-cardiale ßadrenergetisch-e Blockierungseffekt wird demonstriert durch den Einfluß auf den durch Isoprenalin induzierten Abfall des Blutdrucks bei Katzen bei dem EDj-qJ er wird als BP_₀ bezeichnet. Eine negative oder kleine positive Zahl für BP₁-Q zeigt eine Card'io-Selektivität; eine Zahl für BP₁-Q zeigt, daß keine Cardio-Selektivität vorliegt, d.h., daß das Alkanolaminderivat bei der Blockierung des Einflusses von Isoprenalin auf die cardialen und die periphären ß-Rezeptoren gleich wirksam ist.

Die Verbindungen 1 bis 3 besitzen die folgende allgemeine Formel

/7 T\

OCH₂-CHOH-Ch₂NHR¹ C=N-OH.

Die Verbindungen 1 und 2 sind Alkanolaminderivate gemäß der Erfindung und die Verbindung 3 ist eine Verbindung, die in G-B-PS 1 231 783 beschrieben ist. Die Verbindungen 4 und 5 sind Practolol, ein handelsübliches cardio-selek tives ß-adrenergetisches Blockierungsmittel, und Propra-

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nolol, ein handelsübliches nicht-cardio-selektives ß-adrenergetisohes Blockierungsmittel. Diese Verbindungen werden lediglich zum Zwecke des Vergleiches beigeschlossen. Sie sollen den Stand der Technik zeigen.

Verbindung Nr.	R¹	R¹⁰	^ED50 ^BP5O
1 2 3 ■ 4 5	Isopropyl t-Butyl Isopropyl	H H Methyl	25 -50 19 + 1 177 +37 167 +3 62 +85
Practolol Propranolol

Bei Dosen eines erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats, welche bei Ratten oder Katzen eine wirksame ß-adrenergetische Blockade erzeugen, sind keinerlei Symptome einer Toxizität ersichtlich.

Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat kann an Warmblütler, einschließlich Menschen, in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten.

Geeignete Zusammensetzungen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen,, dispergierbare Pulver, Spritzmittel oder Aero sölzusammeη se tzungeη.

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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zum erfindungsgemäßen Aikanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativa, wie z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und die Benzodiazepin-sedativ-mittel, wie z.B. Ohlordiazepoxid und Diazepam; Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryl-trinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbid-dinitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensiveiMitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und G-uanethidin; Myoeard-depressanten, wie z.B. Chinidin; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, wie z.B, Benz— hexol; cardiotonisehenMitteln, wie z.B. Digitalispräparate; und sympathomimetischenBronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Oroiprenalin, Adrenalin und Ephedrin.

Wenn die Aikanolaminderivate für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie z.B. Angina ρectoris und Gardial-Arrhythmie, oder zur Behandlung von Hypertension hei Menschen verwendet werden, dann werden sie andern Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 mg und 600 mg täglich in Einzeldosen in Abständen von 6 bis 8 Stunden oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht. Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen TO und 100 mg und vorzugsweise zwischen 10 und 40 mg von dem aktiven Bestandteil-enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige lösungen des Alkanolaminderivate oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, welche zwischen 0,05 undi$ (G/V) von dem aktiven Bestandteil und insbesondere 0,1 fo (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beis-piel 1

Eine Lösung von 0,695 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 5 ml V/asser wird zu einer Lösung von 2,37 g 1-o-Formylphenoxy-3-isopropylamino-2-propanol in 10 ml Äthanol zugegeben, und dann wird/2n Natriumhydroxidlösung zugesetzt, bis der pH des Gemischs 10 beträgt. Das Gemisch wird 2,5 st auf Rückfluß erhitzt- und dann in Wasser geschüttet, und das erhaltene Gemisch wird dreimal mit 100 ml Ifehylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, und eine Lösung von Oxalsäure in Äthylacetat wird zugegeben, Das Gemisch wird filtriert, und auf diese Weise "wird o-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzaldehyd—oxiraoxalat, Fp 135⁰O, erhalten.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 1-o-Formylphenoxy~3-t-butylamino-2-propanol als Ausgangsmaterial anstelle der entsprechenden Isopropylamino-Verbindung verwendet wird und daß das Endprodukt in der freien Basenform in das Hydrochlorid und nicht in das Oxalat überführt wird. Auf diese Weise wird o-(2-Hydroxy-3-t-butyl-aminopropoxy)benzaldehyd-oxim-hydrochlorid, Pp 186-187⁰O, nach Kristallisation aus Isopropylalkohol, erhalten.

Patentansprüche:

3G9851/12Ü8

Claims

worin R¹ für ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, R für Wasserstoff oder ein Alkyiradikal mit "bis zu ο Kohlenstoffatomen steht und R^-^ für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
2. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch ge-. kennzeichnet, daß R für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit jeweils 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei dieses Radikal am (X-Ko hie η st off atom verzweigt ist, sowie die Säureadditionssalze davon.
3. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1,.dadurch gekennzeichnet, daß R für das Isopropyl-, s-Butyl-r, t-Butyl-, 2-Hydroxy-1~methyläthyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Oyclohexylradikal steht, R für Wasserstoff oder für das Methyl-, Äthyl- oder η-Propylradikal steht und R-* für das Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
4. Alkanolaminderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein

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atom steht, das sich in der 4-Stellung des Benzolrings . in bezug auf die Alkanolamin-Seitenkette "befindet, oder die Säureadditionssalze davon.
5. Die Verbindung o-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzaldehyd-oxim, oder die Säureadditionssalze davon.
6. Die "Verbindung o-(2-Hydroxy-3-t-butylaminopropoxy)-benzaldehyd-oxim, oder die Säureadditionssalze davon.
7. Säureadditionssalze nach einem der Anspräche 1 bis S₁ dadurch gekennzeichnet, daß es sich um folgende handelt: ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Oitrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1,1-Methylen-bis-(2- hydroxy-3-naphthoat), oder ein Salz, das sich von einem sulfonierten Polystyrolharz ableitet.
8. Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate oder der Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander durch chemische Synthese die folgenden 5 Radikale miteinander verknüpft:.

(i) ein Oximinoradikal der Formel

=N-0-R⁴

worin R entweder für eine Schutzgruppe steht oder die

in einem der Ansprüche 1 bis 4 für R angegebene Bedeutung besitzt.

(ii) ein Phenoxyradikal der Pormel

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worin R .die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung besitzt; . :

(iii) ein sauerstoffhaltiges Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen der Formel

' ' OR⁵ ""■"

CH L"cH '"■■"-■■ ^;

worin R für Wasserstoff oder für eine Schutzgruppe steht;

(iv) ein Iminoradikal der Formel -NR-, worin R für Wasserstoff oder für eine Schutzgruppe steht; und

(v) ein Radikal der Formel -R -, worin R die.in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung besitzt, worauf,, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R- und R für eine Schutzgruppe steht, die eine oder die mehreren Schutzgruppen entfernt werden; ' .

worauf ein racemisches Alkanolaminderivat gegebenenfalls in seine optisch aktiven Enantiomorphen getrennt wird; und worauf ein Alkanolaminderivat in der freien Basenform gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ein. Säureadditionssalz überführt wird.
9. Verfahren zur Herstellung von Alkanolamiηderivaten oder von Säureadditionssalzen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel

-OCH₂-CH - CH₂

CH=N-O-R²

oder

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~ 24 -

OCH₂-CHOH-CH₂Cl

CH=N-O-E²

worin R und R die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel R NHp, worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt »■ oder

(b) eine Verbindung der !Formel

R³

</^ y—OCH₂. CHOH. CHgNHR¹

'CHQ

worin S und R- die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Hydroxylaminderivat der Formel

H₂N-OR²

worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene : Bedeutung besitzt, umsetzt, worauf ein Alkanolaminderivat in der freien Basenform gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalζ"überführt wird.
10, Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß. sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 7 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten,
11. Zusammensetzungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, in^izierbaren wäßrigen oder Öligen lösungen oder Suspensionen,

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dispergier"baren Pulvern, Spritzmitteln oder Aerosolpräparaten aufweisen.
12. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 10

oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum Alkanolaminderivat ein oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthalten: Sedativa, Vasodilatoren, Diuretica, hypotensive¹ Mittel. , Myocarddepressante'¹ , Mittel.., die zur Behandlung der Parkisor ' sehen-Krankheit verwendet werden, cardiotonische; Mittel: und sympathomimetische'-Bronchodilatoren.

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