DE2312924A1 - Verfahren zur asymmetrischen reduktion von ketonen unter bildung optisch aktiver alkohole - Google Patents

Description

DR. BERG DIPL.-ING.3TAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÖNCHEN 86, POSTFACH 860245 2312924

Dr. Berg Dlpl.-Ing. Stapf, β MOnchwi 86. P. O- Box 8t 02« UnMrZalehWi 8 MÖNCHEN 80 ^j- y-

Ou₁. „f. MauerklrdwratraBe 45 13, PiOU

Anwaltsakte 23
Be/A

Monsanto Company St. Louis (UüA)

"Verfahren zur asymmetrischen Reduktion von Ketonen unter Bildung optisch aktiver Alkohole"

Unter einem asymmetrischen Kohlenstoff ist nach allgemein anerkannter Definition ein Kohlenstoffatom zu verstehen, das mit vier verschiedenen Atomen oder Atomgruppen verbunden ist. Verbindungen, welche molekulare Asymmetrieelemente und Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Atome

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bei Fehlen eines öymmetriezentrums und jeglicher oder Drehspiegelachsen aufweisen, sind als Chiralverbindungen bekannt. Die Chiralverbindungen können in zwei enantiotneren oder spiegelbildlichen Formen als sogenannte optische Isomeren vorliegen. Ghiralverbindungen, die gleiche Mengen von jedem Enantiomer enthalten, sind als razemische Geraische bekannt, wenn sie jedoch bestimmte, aber ungleiche Anteile an jedem Enantiomer enthalten, werden sie partiell, partiell aufgelöst oder optisch aktiv bezeichnet. Vollständig getrennte Chiralverbindungen, die nur ein Enantiomer enthalten, werden optisch rein genannt.

Das Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe in einem Keton kann wegen der Doppelbindung zum Sauerstoffatom nicht asymmetrisch sein. Üogar, wenn die beiden R-Gruppen der 0 Verbindung

It

R-C-H¹

verschieden sind, kann das Kohlenstoffatom der Cerbonylgruppe nur drei verschiedene Gruppen, die R—, R'-Gruppe und das doppelgebundene bauerstofi'atom, enthalten und nicht asymmetrisch sein. Viele Ketone können trotzdem Chiralverbindungen sein, weil Molekulardissymmetrie oder weil eine optisch aktive ütelle, die an einem anderen Zentrum als dem Carbonylkohlenstoffatom gelegen ist, vorliegt. Ein Keton, wie 2-Chlor-4-heptanon

Cl 0

t Il

vjH^CH—CHp-C—OHp-GHp-GH₅T,

-3-

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enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das durch den * in der oben angegebenen Formel gezeigt ist. Wenn ein Chiralketon zu dem sekundären Alkohol OH reduziert wird,

R²-CH-R³

muß das Kohlenstoffatom, das nunmehr die Hydroxygruppe enthält, vier unterschiedliche, mit ihm verbundene Gruppen auf-

2. "Ί 2

weisen, sofern R von R verschieden ist und weder R noch R^ Wasserstoff sind. Damit wird ein asymmetrisches Zentrum in dem Alkohol zusätzlich zu den bereits vorliegenden Chiralelementen geschaffen. Viele der bisher verwendeten Verfahren zur Herstellung von Alkoholen aus razemischen Ketonen haben trotzdem nur zu razemischen Gernischen von Alkoholen wegen ihrer Herstellung von gleichen Mengen zweier En anti ο in er en der sekundären Alkohole geführt. Um eine überwiegende Menge der gewünschten enantiomorphen Form eines Alkohols zu erhalten, mußten die bisherigen Gemische in ihre optischen Komponenten durch wenig wirksame und oftmals teure Verfahren, wie durch Destillationen, Kristallisationen und dergleichen, getrennt werden. Wenn zwei Elemente mit chiralen Eigenschaften in dem gleichen Alkohol vorliegen, kann die Trennstufe oftmals sogar komplizierter sein, als wenn der Alkohol nur eine optisch aktive· Stelle aufweist.

Hauptgegenstand dieser Erfindung bildet ein Verfahren zur ^Herstellung eines optisch aktiven Gemische von sekundären Alkoholen umsittelbar aus einem razemischen Gemisch eines

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Ketons, ohne daß man irgendeine Irennstufe zusätzlich zu der Entfernung des überschüssigen Ketons verwenden muß.

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver sekundärer Alkohole, wozu man ein Chiralketon der Formel

0
R-C-R¹.

worin R von R' verschieden ist und worin beide R-Gruppen irgendeine substituierte oder unsubstituierte

einwertige Kohlenwasserstoffgruppe sein können, die unmittelbar mit der Carbonylgrrjr;.? To er ein Kohlenstoffatom verbunden sind und λογ:.:λ die R-3-ruppen unter Bildung eines Rinrs ν^r- .·-.: .;l·;:- ..-ein sormen, mit Wasserstoff in Gegenwart" ?*. rer.-. :':;.vc. -τίνβη Katalysators umsetzt, wobei der Kata.1 j· ■■ j ""r .;".n λ·' :~i.:l ra^icnskomplex ist, der

■ a) ein Metall der Gruppe 7III sit ^iner <:-.iß-erer. Orc-

nungszahl als 43 zusammen sit b) wenigstens einem optisch aktiven Phosphin- oder

Arsinliganden
enthält.

Die nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellten sekundären Alkohole haben die alii---^eine Formel

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2 3
worin die Reste R und R voneinander verschieden sind und irgendwelche einwertige Kohlehwasserstoffgruppen sind, die unmittelbar mit dem optisch aktiven Kohlenstoffatom über eine Kohlenstoff:Kohlen-

P stoff-Bindung verbunden sind und worin die Reste R und R miteinander unter Bildung eines Rings verbunden sein können und worin der * das neu gebildete asymmetrische Kohlenstoffatom anzeigt.

R-Gruppen sowohl des Ketons als auch des Alkohols können entweder substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppen sein. Wenn sie substituiert sind, können die Substituenten Halogenatome, Amino-, Nitro-, Hydroxyl-, Carboxyl- und Cyanogruppen, Phosphor-, Arsen-, Silicium-, Sauerstoff- und Schwefelatome oder Gruppen, die diese Atome enthalten und eine große Anzahl anderer Substituenten sein, von denen bekannt ist, daß sie an Kohlenwasserstoffgruppen vorkommen können. Weil die Hydrierungsreaktion, die den Alkohol bildet, auf die Carbonylgruppe des Ketons einwirkt, können die R-Gruppen tatsächlich irgendwelche substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppen sein, die die Hydrierung der Carbonylgruppe nioht beeinträchtigen. Die oben erwähnten Substituentengruppen sollten daher nur als Beispiele angesehen werden, und ihre Aufzählung soll den Erfindungsbereich in keiner Weise einschränken. Zu Beispielen von sekundären Alkoholen, die hergestellt werden können,

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gehören Menthol, 2-Amino-4-heptanol, ^-Chlor-^heptanol, 4»5-Dimethyl-3-octanol, Borneol, Isoborneol, Threonin, Ephedrin, Pseudoephedrin und i-Phenyl-2-acetylamino-ipropanol. Die nach dieser Erfindung hergestellten Alkohole werden oftmals mehr aus Gemischen von Enantiomeren bestehen als reines Enantiomer sein. Weil aber das eine Enantiomer die überwiegende Menge gegenüber dem anderen vorstellt, wird das Gemisch optische Aktivität aufweisen. Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Verfahren zur Umwandlung eines razemischen oder teilrazemischeii 0-emischs von optisch aktiven Ketonen in ein enantiomeres Gemisch von sekundären Alkoholen, die eine höhere optische Reinheit aufweisen als das Ketongemisch, von dem sie abstammen, Iia einer besonders bevorzugten Ausführungsform besteht der Alkohol aus einem reinen Enantiomer.

Die Ketone, die zur Bildung sekundärer Alkohole hydriert werden, haben die allgemeine ^v"V;rmel

E-C-R',

worin die R-Gruppen gleiche Bee-- -rung,wie in Verbindung mit den Alkoholen beschrieben, haben. In vielen Fällen werden die R-Gruppen des Ketone genau c?n Ε-Gruppen des aus dem Keton hergestellten, sekundärer: Alkohols entsprechen. In anderen Fällen können sich die R-Gruppen des Ketor.s von denen des daraus gebildeten .Alkohole va^ jr, der Anderimg der Keton-

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R-Gruppen während der Hydrierungsreaktion unterscheiden. Beispielsweise könnte eine Keton-R-Gruppe, wie -CH=CH₂* durch die Hydrierungsreaktion unter Bildung einer -CHpCR*- Gruppe zu dem sekundären Alkohol reduziert werden. Die R-Gruppen der verwendeten Ketone dieser Erfindung sind weiter auf Gruppen eingeschränkt, worin wenigstens eine der Gruppen einen Chiralbestandteil, wie ein asymmetrisches Atom, enthält oder worin die Anordnung der R-Gruppen Molekulardissymmetrie bildet. Zusätzlich können beide R-Gruppen ein oder mehrere asymmetrische Atome enthalten. Wenn eine der R-Gruppen ein asymmetrisches Atom enthält, das die andere R-Gruppe nicht aufweist, ist dieser Unterschied zwischen den beiden R-Gruppen ausreichend, um dem Erfordernis zu genügen, daß die beiden R-Gruppen verschieden sind. Zu Beispielen geeigneter Ketone gehören Menthon, 2-Amino-4--heptanon, 3-Chlor-4-heptanon, 4_t5-Dimethyl-3-octanon, Kampfer, 2-Amino-3-oxobuttersäure, 2-Methylaminopropiophenon und 2-Acetylaminopropiophenon·

Die in dieser Erfindung verwendeten Chiralketone können vorliegen in Form eines einfach optisch aktiven Enantiomers, eines Gemische von Enantiomeren oder eines Gemische von Enantiomeren und Diastereomeren, wobei einer oder mehrere von diesen optisch inaktiv sein kann. Razemische Gemische, d. h. Gemische, die gleiche Mengen an optisch aktiven Stereoisomeren enthalten, sind zwar am häufigsten, jedoch kann

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das Verfahren dieser Erfindung in gleicher Weise gut bei Gemischen von Stereoisomeren arbeiten, sofern das Gemisch optische Aktivität wegen dee Vorliegens einer größeren Menge eines optisch aktiven Stereoisomers im Vergleich zu seinem Enantiomorphen aufweist. Zusätzlich zu Gemischen optisch aktiver Stereoisomerer» kann das Ketongemisch ebenso optisch inaktive Stereoisomere des Ketonreaktionspartners enthalten. Die optisch inaktive Form eines Ketons mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen wird oftmals als Meso-Form bezeichnet. Die Katalysatoren dieser Erfindung eignen sich, wenn optisch aktives Stereoisomer, vorzugsweise aus einem Gemisch, das das gewünschte optisch aktive Stereoisomer, sein Snantio- morph. und die Meso-Porm des KV~ons, sofern diese vorliegt, enthält, auszuwählen.

Diese Fähigkeit, eine snari·;" .„>:■■:■ "Pc vp de·; }f.etc:::s vorzugsweise gegenüber den änderen ?--·Γ·'ϋη zu i:yar:-t'rei,₅ v-'iri in, einer bevorzugten Ausfuhr;;^-;.:;'"'".rsi d; as-r /. - ;^: η c .1 ag varwendet» Weiterhin kann die optische Reinheit ^; ■·.;· *-e c;. 1 c e: er± Alkohols dadurch verbessert wurden, r?.i ma,, lie r. ■■-.. ·:.,-.":' ' η v-.;r ihrem Ablauf stoppt. Dies ist dadurch möglich, weil ;ie hier verwendeten Katalysatoren vorzugsweise auf ein e-nanticmeres Keton wirken. Wenn das bevorzugte Xetcn zu des .ilkohol umgewandelt ist, ksrm der Kaxalys&zr-T r../t ^r',5r E:.'.^%.".-^;,irkar,^ auf das weniger bevorzugte 2::-r;";:.tiomer ~~eg.v·.^ie^T:.. I^;r '. v:o;:- pen der Reaktion, bevor diet:, το Il starke .ig _; .;gr" auff. -. '. ·;,

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kann eine gute Ausbeute eines Enantiomers erhalten werden.

Wenn die beiden R-Gruppen unter Bildung einer Ringstruktur verbunden sind, sind die R-Gruppen weiterhin auf solche Gruppen einzuschränken, die keinen Ring mit einer Symmetrieebene oder einer Drehspiegelachse bilden. Beispielsweise enthält 1,5-Dichlor-3-hexanon eine Chloräthyl-R-Gruppe und eine Chlorpropyl-R-Gruppe. Weil die Chlorpropylgruppe ein asymmetrioehes Kohlenstoffatom enthält, ist das Keton zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Wenn die beiden R-Gruppen als miteinander unter Ringbildung verbunden anzusehen sind, ist die erhaltene Ringstruktur 3,5-Dichlorcyclohexanon. Diese Verbindung kann in drei Formen vorliegen} es sind dies die _v ^:

ο ο ο ■ !

η ' ti u

Cl Cl Cl Cl Cl Cl meso d oder 1 1 oder d Formen. Sie. Chlor-Kohlenstoffbindung, als gerade Linie gekennzeichnet, " — '·, zeigt eine Bindung, die von der Ringebene aufwärts- gerichtet ist,und die als " Hl" gekennzeichneten Chlor-Kohlenstoffbindungen zeigen eine Bindung, die von der Ringebene abwärts gerichtet ist. Die Meso-Form der Verbindung ist eine Ringstruktur, bei der beide Hälften de3 Rings an Jeder Seite der Carbonylgruppe identisch sind. Die

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Meso-Forra ist achiral und optisch inaktiv, obgleich sie zwei Asyinmetriezentren enthält, weil eich axe optische Aktivität der beiden Zentren gegeneinander aufhebt, und das Molekül als Ganzes hat sowohl eine zweifache Drehspiegelächsewie auch eine Symmetrieebene. Die "d"- und "1"-Formen sind chiral und optisch aktiv. Obgleich alle drei Isomeren in einem nach dieser Erfindung brauchbaren Gemisch vorhanden sein können, werden die nachfolgend beschriebenen Katalysatoren so ausgewählt, daß sie vorzugsweise nur auf eines der optisch aktiven Isomerer; einwirken.

Die Herstellung eines optisch aktiven Alkohols mittels Hydrierung eines Ketons bewirkt man unter Verwendung eines besonderen Katalysators.

Die in dieser Erfindung wertrollsui, optisch aktiven Hydrienuagekatalysatoren sind Koordinationskomplexe, die ein Me-' tall der Gruppe VIII mit einer größeren Ordnungszahl als zusammen mit wenigstens einem örtlich aktiven Phosphin- oder Arsinliganden enthalten.

Die Bezeichnung "Gruppe VIII" bezieht sich auf die Gruppe VIII dss Periodensystems der Ele^-nt-;·. Der Hinweis auf Ketalle der Gruppe VIII mit einer größerer; Ovdnuri-ocahl als 43 wjrd verwendet, um die Metall.: Rut»enium_s ^Ti:--,)ä-^:.u^, PaIIc--• alum, Osmium, Iridium, und Plat.lL ■/.·■ >-:Kelchn?;^ B:;"ν ^vzu^

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unter den voraus bezeichneten Metallen sind Ruthenium, Rhodium und Iridium und insbesondere Rhodium. Gemische der voraus bezeichneten Metalle in Komplexform sind ebenso wertvoll.

Der Phosphin- oder Arsinligand kann die allgemeine Formel AR R^R aufweisen, worin A ein Phosphor- oder Arsenatom und die Reste R⁴", R^ und R Wasserstoff atome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Pyrryl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-,-Piperidyl-, 3-Cholesteryl- und andere ähnliche Gruppen mit einem maximalen Gehalt von etwa 12 Kohlenstoffatomen sein können, wobei die Gruppen, die oben erwähnt wurden, mit anderen Gruppen, wie Amino-, Nitro-, Carbonyl-, Carboxyl-, Halogen-, Alkoxy- und Aryloxygruppen, die vorzugsweise höchstens etwa 4- Kohlenstoffs tome enthalten, substituiert sein können.

Zu spezifischen Beispielen für Substituenten an den Phosphor- und Arsenatomen gehören ohne Einschränkung: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butylgruppen und ihre Isomeren, Pentyl und seine Isomeren, Octyl und seine Isomeren, Nonyl und seine Isomeren, Hexyl und seine Isomeren, Heptyl und seine Isomeren, Decyl und seine Isomeren, Undecyl und seine Isomeren, Dodecyl und seine Isomeren, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Acetoxylphenyl-, Methylphenyl-, Äthylphenyl-, Propylphenyl-, Butylphenyl-, Dime-

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thylphenyl-, Trimethylphenyl-, Diäthylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Phenoxyphenyl-, o-Anisyl-, 3-Cholesteryl-, Benzyl-, Pyrryl-, Puryl-, Pyridyl-, Thienyl-, Piperidyl-, Menthyl-, Bornyl- und Pinylgruppen".

Zu optisch aktiven Phosphinen und Arsinen, die verwendet werden können, gehören ohne Einschränkung beispielsweise: Methyläthylphosphin, Methyl!sopropylphosphin, Ä'thylbutylphosphin, Isopropylisobutylphosphin, Methylphenylphosphin, A'thylphenylphosphin, Propylphenylphosphin, Butylphenylphosphin, Phenylbenzylphosphin, Phenylpyrrolphosphin, Äthylisopropylisobutylphoephin, Methylphenyl-4-methylphenylphosphin, Äthylphenyl-4-methylphenylphosphin, Methylisopropylphenylphosphinäthylphenyl-2,4,5-trimethylphenylphosphin, Phenylbenzyl-4-dimethylaminophenylphosphin, Phenylpyridylmethylphosphin, Phenylcyclopentyläthylphoöphin, Oyclohexylmethylisopropylphosphin, o-Methoxyphenylme~.,hylphenylphosphin, o-MethoxyphenylcyclohexylmethylphospMii. und dxe Arsenanalogen der angegebenen Phosphinverbindungen.

Zu Beispielen geeigneter Liganden, die zur Herstellung von Katalysatoren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, gehören optisch aktive Phosphine und Arsine, die wenigstens eine Phenylgruppe enthalten, die einen Substituenten in ortho-Stellung, wie eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe oder Aryloxygruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, aufweist.

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Gute Ergebnisse erhält man mit Methylphenyl-o-anisylphosphin und Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin als Liganden.

Die optische Aktivität der Metallkoordinationskomplexe dieser Erfindung beruht auf dem Phosphin- oder Arsinliganden. diese optische Aktivität kann sich daraus ergeben, daß entweder drei unterschiedliche Gruppen an dem Phosphor- oder Arsenatom vorliegen, oder daß eine optisch aktive Gruppe mit dem Phosphor- oder Arsenatom verbunden ist. Obgleich nur eine optisch aktive Gruppe oder Ligand in dem Koordinationsmetallkomplexkatalysator erforderlich ist, wird es zur leichteren Herstellung bevorzugt, daß alle nachfolgend beschriebenen Liganden gleich sind·

Die Koordinationsmetallkomplexe können durch die Formeln M X_nL, oder M^XgLg erläutert werden, worin M Rhodium, Iri-

2
dium, Ruthenium oder Osmium, M Palladium oder Platin, X Wasserstoff oder Halogen, L der Phosphin- oder Arsinligand, wie vorausgehend definiert und η die ganze Zahl 1 oder 3 ist.

In den oben angegebenen Formeln der Koordinationsmetallkomplexe muß nur ein Ligand (L) optisch aktiv sein, um für das Umsetzungeverfahren arbeitsfähig zu sein. Wenn die optische Aktivität des Liganden darauf beruht, daß er eine optisch aktive Gruppe aufweist, die mit dem Phosphor- oder Arsenatom verbunden ist, muß es nur eine solche Gruppe sein,

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-H-

und die anderen beiden Gruppen können gleich oder inaktiv sein. Es muß daher in diesem Falle nur eine der Gruppen R , R-⁷ und R optisch aktiv sein, wobei die verbleibenden beiden Gruppen gleich oder inaktiv sein können.

Zu Katalysatoren, die verwendet werden können, gehören, jedoch ohne Einschränkung auf diese, Koordinationsmetallkomplexe der folgenden Formeln. In den Formeln kennzeichnet ein Stern (*) die Asymmetrie und damit die optische Aktivität. Der Stern bezeichnet das asymmetrische Atom oder die dissymmetrische Gruppe. Beispielsweise bezeichnetι A*, daß das Phosphor- oder Arsenatom asymmetrisch ist. Das Fehlen eines Sterns zeigt, daß keine optische Aktivität vorliegt·

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(i) M¹X(A^R⁴H⁵R )₃ (ii) M¹X(A*R⁴R⁵R⁶)₂(AR⁴R⁵R⁶} (iii) M¹X(A*R⁴R⁵R⁶J (AR⁴R⁵R⁶J₂

M¹X(AR*⁴R⁵R J₃

(v) M₂ (vi) M¹X(AR^⁴R⁵R⁶J (AR⁴R⁵R⁶J₂

1 * 4 5 6

(vii) M X₃(A R R R J₃ (viii) M¹X,(A*R⁴R⁵R⁶), (AR⁴R⁵R⁶J

(ix) M¹ ₃^^{456 456}

1 Φ4 ·> 6

(x) M X₃(AR R R )₃

(Xi) M¹ ₃^⁴⁵⁶ ₂

(xii) M¹X₃(AR^R⁵R⁶) (AR⁴R⁵R⁶⁾ ₂

(xiii) M²X₂(A"R⁴R⁵R⁶)₂

(xiv) M^EX_(A*R⁴R⁵R⁶) (AR⁴R⁵R⁶J

(xvJ M²X_(AR*⁴R⁵R⁶J,

Cm £·

(xvi) M²X_?(AR*⁴R⁵R⁶) (AR⁴R⁵R⁶J

In den Formeln haben M¹, M², X, A, R⁴", R⁵ und R⁶ die vornu« definierte Bedeutung.

Es ist darauf hinzuweisen, daß χδ der οΐ>εη angegebenen Au'.-

zählung dc-r Katalysatoren die. Chiral-Gruppe der.

Best R , B" oder R &ein kann und nicht hv:£ irvorjdc-inc dii;

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ser Gruppen beschränkt ist· Weiterhin kann eine Kombination von Teilen vorliegen, die mit dem Metall verbunden sind.

Es ist weiterhin darauf hinzuweisen, daß in den oben beschriebenen Formeln nicht nur solche Koordinationskomplexe von Metall dargestellt sind, die zwei oder drei Liganden,

2 1

wie in den Formeln M X₂^ ^bzw* ^{M X}n"S' enthalten, sondern daß sie ebenso auch solche Koordinationsmetallkomplexe darstellen, worin die Anzahl der Ligand-Metallkoordinationsbindungen durch die Anzahl der L in der Formel beschrieben sind und worin diese Bindungen durch mehrzähnige Liganden gebildet werden. Obgleich beispielsweise nur zwei Liganden in einem jeweiligen Koordinationsmetallkomplex vorliegen können, entspricht die Formel M X_nL, doch immer dem Komplex, wenn einer der beiden Liganden zweizähnig ist, d. h., wenn er zwei Koordinationsbindungen bildrt. In gleicher Weise stellt aber auch die Formel M X_L, solche Komplexe dar, worin nur ein Ligand vorliegt, sofern dieser Ligand dreisähnig ist, de he, wenn er drei Koordinationsbedingungen zur Verfügung stellt.

Die Katalysatoren, die in den Ausgangsreaktionspartnern oder in irgendeinem geeigneten Lösungsmittel, das mit den Ausgangsreaktionspartnern verwendet werden kann, löslich sind, werden als homogene Katalysatoren bezeichnet und bilden eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung. Eine weitere Form eines hier brauchbaren Katalysaxors besteht

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darin, daß dieser mit irgendeiner nicht löslichen Phase, wie einem Ionenaustauscherharz, verbunden ist, das man dann mit dem Keton-Beaktionspartner in Kontakt bringt, wodurch der notwendige enge Kontakt zwischen Katalysator und Reaktionspartnern gebildet wird.

Es wurde festgestellt, daß ausgezeichnete Ausbeuten der gewünschten Enantiomorphen nicht nur mit den oben beschriebenen optisch aktiven Hydrierungskatalysatoren erreicht werden, sondern ebenso erreicht werden können, wenn die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, der eine Lösung einer Metallverbindung, worin die Metallkomponente Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium oder Platin ist, und wenigstens ein Äquivalent eines Phosphin- und/oder Arsinliganden pro Mol Metall enthält, vorausgesetzt, daß der ligand optisch aktiv ist. Beispielsweise kann der Katalysator in situ dadurch hergestellt werden, daß man eine lösliche Metallverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen mit einem Liganden löst, wobei das Verhältnis Ligand zu Metall wenigstens ein Äquivalent Ligand pro Mol Metall, vorzugsweise zwei Äquivalente Ligand pro Mol Metall, ist. In gleicher Weise wurde festgestellt, daß der Katalysator in situ dadurch hergestellt werden kann, daß man eine lösliche Metallverbindung der Reaktionsmasse zusammen mit der Zugabe der geeigneten Menge des optisch aktiven Liganden zu der Reaktionsmasse entweder vor oder

während der Hydrierung zugibt·

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Das hler bevorzugte Metall ist Rhodium» Zu löslichen Rhodiumverbindungen, die verwendet werden können, gehören RhodiumtriChloridhydrat, Rhodiumtribromidhydrat, Rhodiumsulfat, organische Rhodiumkomplexe mit Äthylen, Propylen usw. und bis-Olefine, wie 1,5-Cyclooctadien und 1,5-Hexadien, Bicyclo-/2'.2.27-^neP'*^;a-2f 5-dien und andere Diene, die zweizähnige Liganden bilden können oder eine aktive 3?orm von metallischem Rhodium, die leicht löslich gemacht werden kann.

Kationische Koordinationsmetallkotnplexe mit zv/ei Äquivalenten Phosphin oder Arsin pro Mol Metall und einem Chelat bildenden bis-Olefin können als Katalysatoren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wenn man beispielsweise die organiBchen Rhodiumkomplexe, wie oben beschrieben, verwendet, kann man solche kationisehen Koordinationsrhodiumkomplexe dadurch herstellen, daß man den :--"ganischen Rhodiumkomplex in einem Alkohol, wie Äthanol, ausschlämmt, zwei Äquivalente des optisch aktiven Phosphine <aer Arsins so zugibt, daß eine ionische Lösung gebildet wird, und daß man danach ein geeignetes Anion, beispielsweise Setrafluorborat, Tetraphenylborat oder irgendein anderes ί'Λίοη, zugibt, so daß man eine Ausfällung oder Kristallisation eines festen, kationisohen Koordinationsmetallkomplexeo entweder unmittelbar aus der Lösung oder nach Behandlung in c''-\em geeigneten Lösungsmittel erhält.

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Beispielsweise sind Beispiele solcher kationisoher Koordinationsmetallkomplexe 1,S-Cyolooctadien-bis-(methylcyclohexylo-anisylphosphin)-rhodiumtetrafluoroborat, 1,5-Cyolooctadien-bis-(methyloyolohexyl-o-anisylphosphin)-rhodiumtetraphenylborat und Bicyclo-/2.2._-i7-hepta-2,5-dien-biB-(methylcyclohexyl-o-anisylphosphin)-rhodiumtetrafluoborat.

Ohne die vorliegende Erfindung zu präjudizieren, darf angenommen werden, daß die geladenen Komponenten, die vorausgehend als Katalysatoren bezeichnet wurden, tatsächlich Katalyse torprekursor en sind und daß die Prekursoren nach dem Kontakt mit Wasserstoff in die aktive katalytische Form überführt werden. Diese umwandlung kann natürlioh während der tatsächlichen Hydrierung des Ketone erfolgen, oder sie kann dadurch erreicht werden, daß man den Katalysator (oder Prekursor) Wasserstoffeinwirkungen vor der Zugabe zu dem zur Hydrierung vorgesehenen Ketonmaterial unterwirft.

Die Hydrierungsreaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol, Toluol, Cyolohexan und Gemischen dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Es kann nahezu jedes aromatische oder gesättigte Alkan- oder Cycloalkan-Lösungsmittel, das bei den Hydrierungsbedingungen dieser Reaktion inaktiv ist, verwendet werden. Es können auch Carbonsäuren, -ester, -anhydride, -amide und -äther verwendet werden. Weil festgestellt wurde, daß das Hydrierungsverfahren dieser Erfindung spezifisch ist, können auch Lösungsmittel, wie Hitro-

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benzol verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol und Carbonsäuren, wie Essigsäure. Es kann aber auch die Reaktion in der Weise durchgeführt werden, daß man nur die unverdünnten Reaktionspartner verwendet.

Der Katalysator kann dem Lösungsmittel oder den Reaktionspartnern entweder als eine Verbindung als solche oder als deren Komponenten, die dann den Katalysator in situ bilden, zugegeben werden. Wenn man den Katalysator als seine Komponenten zuführt, kann er vor oder gleichzeitig wie das Keton zugegeben werden. Komponenten zur Herstellung des Katalysators in situ sind die lösliche Metallverbindung und der optisch aktive Phosphin- oder Arainligand. Der Kataly sator kann in irgendeiner wirksamen katalytischen Menge zu gegeben werden, und diese lieg⁴- im ...!!,gecie-inen im Bereich von etwa 0,0001 $ bis etwa 5 ^ew.fc mr-haltmaee Metall, be zogen auf den Ketonreakticnspartner., Sir.. . -vcrzugter Konzen trationsbereich ist etwa 0,0002 $> "bis etwa 0,2 4 des Ketons.

Es wurde festgestellt, daß das Verfahren dieser Erfindung vorzugsweise in Gegenwart eines optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden durchgeführt wird, wobei der Ligand in einem Verhältnis von etwa 1.0 :.:ls ^u etwa 200 oder nehr Äquivalente Ligand pro .Mol Metall vorhanden ist ocrleici: der Bereich von etwa 1,5 ti etwa 2,9 und inst es on ?. ere 2,0 Äquivalente als besonders ";rauclibar festgestellt wurde.

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In der Praxis wird es bevorzugt, den optisch aktiven Katalysator in fester Form wegen der besseren Handhabung und Lagerung zur.Verfügung zu haben. Es wurde festgestellt, daß diese Ergebnisse mit festen, kationischetn Metall-Koordinationskomplexen erreicht werden können.

Innerhalb praktischer Grenzen sollten Mittel vorgesehen werden, um den Kontakt des Katalysators oder der Reaktionsmasse mit oxidierenden Materialien zu vermeiden. Im besonderen sollte sorgfältig darauf geachtet werden, den Kontakt mit Sauerstoff zu vermeiden. Es wird bevorzugt, die Hydrierungsreaktion und tatsächliche Reaktion in Gasen (außer Hp) durchzuführen, die gegenüber beiden Reaktionspartnern und den Katalysatoren inert sind, wie beispielsweise in Stickstoff oder Kohlendioxid.

Nach der Zugabe der Komponenten zu dem Lösungsmittel wird Wasserstoff dem Gemisch bis etwa dem 1- bis etwa 5-fachen der Molmenge des Ketone zugegeben, oder es wird eine Menge zugegeben, die notwendig ist, um die Hydrierung in dem gewünschten Ausmaß durchzuführen. Der Druck des Systems wird notwendigerweise variieren, weil dieser von der Art des Ketons, der Art des Katalysators, der Größe der Hydrierungsanlage, der Menge der Komponenten und der Menge des Lösungsmittels abhängig ist. Es können sowohl niedere Drücke, einschließlich atmosphärischen und unteratmosphärischen Drücken, als auch höhere Drücke verwendet werden. In den

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nachfolgenden Beispielen wurden Drücke im Bereich von etwa 3 bis 7 Atmosphären verwendet, obgleich auch so hohe Drücke wie 40 bis 50 Atmosphären verwendet werden können·

Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa -20 bis etwa 110⁰C liegen. Höhere Temperaturen können verwendet werden, sind jedoch im allgemeinen nicht erforderlich und können zu einer Zunahme von Nebenreaktionen, wie zur Razemisierung der optisch aktiven Liganden führen. Bevorzugte Temperaturen liegen im Bereich von etwa 4-0 bis 100⁰C.

Ein bei der Hydrierungsreaktion mitunter verwendetes Additiv ist Wasser. Eine geringe Menge Wasser im Bereich von 1 # oder weniger, bezogen auf die Reaktionspartner, wirkt als Geschwindigkeitsbeschleuniger und kann daher zur Durchführung der Erfindung wertvoll sein» Bs wurde jedoch festgestellt, daß das Vorliegen von Wasser die optische Reinheit des erhaltenen Alkohols verringern kann. D. h., daß die katalysierte Hydrierungsreaktion dieser Erfindung, wenn sie unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird, Alkohole mit höherer optischer Reinheit liefern kann, als man sie bei Vorhandensein geringer Wassermengen erhält. Es wurde festgestellt, daß eine so geringe Menge wie 0,05 $> Wasser die oben erwähnte Wirkung auf die Reaktionsgeschwindigkeit und auf die optische Reinheit des Produkte hat*

Nach Beendigung der Reaktion, die .v." ;_; mittels- herkömmlicher

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Verfahren feststellt, wird das Lösungsmittel entfernt und Produkte und Katalysatoren mittels herkömmlicher Verfahren getrennt.

Viele natürlich vorkommende Produkte und Medikamente liegen in optisch aktiver Form vor. In diesen Fällen ist nur eine der L- oder D-Formen gewöhnlich wirksam. Die synthetische Herstellung dieser Verbindungen hat bisher eine zusätzliche Verfahrensetufe zur Trennung der Produkte in ihre Enantiomorphen notwendig gemacht· Dieses Verfahren ist teuer und zeitraubend. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Bildung von optisch aktiven Produkten, wodurch viel der zeitraubenden und teuren Abtrennung der Enantiomorphen eliminiert wird, während die Ausbeute an gewünschten Enantiomorphen vergrößert und an unerwünschten Enantiomorphen verringert wird.

Menthol kann als Beispiel eines sekundären Alkohols gelten, bei dem die eine enantiomere Form wertvoller ist als die an dere. Die 1-Menthol-Form der Verbindung wird als Medikament und Geschmacksadditiv bevorzugt. Menthol ist eines der be vorzugtesten Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens, und Menthon ist daher einer der bevorzugtesten Keton-Reaktionspartner. Die 1-Menthol-Form kann aus einem Gemisch von d- und 1-Menthon in einem kontinuierlichen Verfahren dadurch hergestellt werden, daß man das d,l-Menthongemisch unter Verwendung der Katalysatoren dieser Erfindung hydriert, wo-

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durch man ein Gemisch von Menthon und Menthol erhält. Das Menthol kann von dem Menthon abgetrennt werden, welches dann unter Bildung von Thymol dehydriert wird, das seinerseits nachfolgend unter Bildung eines razemischen Gemischs von d- und 1-Menthon erneut hydriert wird. Die Dehydrierungs-Rehydrierungsstufe ist notwendig, weil das Menthon nach Hydrierung unter Bildung von Menthol an d-Menthon aufgrund der Tatsache angereichert ist, daß vorherrschend 1-Menthon in 1-Menthol umgewandelt wurde. Die Dehydrierung des d-Menthonangereicherten Ketons bildet das optisch inaktive Thymol, das bei Hydrierung ein 50-50-G-emisch von d- und 1-Menthon bildet, das dann unter Kreislaufführung der Hydrierung mit den Katalysatoren dieser Erfindung zugeführt werden kann.

In den nachfolgenden Beispielen wird das Verfahren dieser Erfindung im einzelnen erläutert. Es ist darauf hinzuweisen, daß die in den Beispielen angegebenen spezifischen Einzelheiten den Erfindungsbereich in keiner Weise einschränken sollen. In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich die "Teile" auf das Gewicht, es sei denn, daß dies anders angegeben ist. In den Beispielen wird der Prozentsatz der optischen Reinheit nach der folgenden Gleichung bestimmt, (wobei klar ist, daß die als spezifische Rotationen ausgedrückten optischen Aktivitäten in dem gleichen Lösungsmittel gemessen werden):

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beobachtete opt.Aktivität d.Gemische χ 100 # opt.Reinheit =

optische Aktivität des reinen Enantiomorphen

Beispiel 1

In ein mit Stickstoff ausgespültes Druckreaktionsgefäß gibt man 82 mg ,,^Öi-inorbornadienJ-Cl/p, 124 mg optisch aktives
Phenylmethylisopropylphosphin, gelöst in 2 ml Äthanol, 0,15 ml Wasser, 3 ml Äthanol und 5,3 g eines razemischen Gemische von d- und 1-Menthon. Man spült das Reaktionsgefäß mit Wasserstoff und drückt es auf 3,03 kg/cm (30 psig) mit Wasserstoff ab. Das Reaktionsgefäß erhitzt man auf 70 bis 80⁰C und behält diese Temperatur 21 Stunden bei. Nach dieser Zeit
sind 33 $> der theoretischen Menge des umsetzbaren Wasserstoffs verbraucht und die Reaktion wird gestoppt. Das von
den Reaktionspartnern abgetrennte Menthol zeigt eine optische Reinheit von 10,8 $> und besteht in einer überwiegenden Menge aus 1-Menthol gegenüber d-Menthol.

Beispiel 2

In ein mit Stickstoff ausgespültes Druckreaktionsgefäß gibt man 210 mg optisch aktives ^Rh-norbornadien-(phenylmethylisopropylphosphin) ^J Bi¹., 5 ml Äthanol, 0,10 ml Wasser und 5,3 g eines iazemischen Gemischs von d- und 1-Menthon. Nach der Zugabe der Reaktionspartner spült man das Reaktionsgefäß mit Wasserstoff und drückt es auf 3,03 kg/cm (30 psig) mit Wasserstoff ab. Das Gemisch erhitzt man 1,25 Stunden auf

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70 C, wonach 4-8 i» der theoretischen Menge an umsetzbarem Wasserstoff verwendet ist und die Reaktion gestoppt wird. Das von den Reaktionspartnern abgetrennte Mentholprodukt hat eine optische Reinheit von 3,8 # und besteht in einer überwiegenden Menge aus d-Menthol gegenüber 1-Menthol. Die beiden Mentholisomeren können weiter zur Bildung von Produkten mit größerer optischer Reinheit getrennt werden.

Beispiel 3

In ein mit Stickstoff ausgespültes Druckreaktionsgefäß gibt man 42 mg optisch aktives /Rh-(I,5-cyclooctadien)-(cyclohexylmethyl-o-anisylphosphin)₂„7 3~x» Ό ml Isobuttersäure, 0,16 ml Wasser und 5»3 g eines razeinischen Gemische von d- und 1-Menthon. Nach Zugabe der Reaktionspartner spült man das Reaktionsgefäß mit Wasserstoff und drückt auf 5,9 kg/ cm (70 psig) mit Wasserstoff ε'^Λ. Das Gemisch erhitzt man 9,5 Stunden auf 72⁰C, wonach 46 $» der theoretischen Menge des umsetzbaren Wasserstoffs verwendet sind und die Reaktion gestoppt wird. Das von den Reaktionspartnern abgetrennte Mentholprodukt zeigt eine optische Reinheit von 29,2 °ß> und besteht in einer überwiegend in Menge aus 1-Menthol gegenüber d-Menthol.

Beispiel 4

In ein mit Stickstoff ausgespültes liruv^saktioiisgefäs3 gibt man 42 mg optisch aktives /f.h- ·("», ^-oyeloo ο la lien) -(oyclo-

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heiylmethyl-o-anisylphosphin)₂_7 ^a* 3 ml Äthanol, 0,1 ml Wasser und 5»3 g razemiaches Gemisch von d- und 1-Menthon. Nach Zugabe der Reaktionspartner spült man das Reaktionsgefäß mit Wasserstoff und drückt es auf 5,9 kg/cm (70 pslg) mit Wasserstoff ab. Das Gemisch erhitzt man 2,75 Std. auf 72⁰C, wonach 52 ^ des umsetzbaren Wasserstoffs verbraucht sind und die Reaktion gestoppt wird. Das von den Reaktionspartnern getrennte Mentholprodukt weist eine optische Reinheit von 22,4 96 auf und besteht vorherrschend aus 1-Menthol gegenüber d-Menthol.

Beispiel 5

In ein mit Stickstoff ausgespültes DruckreaktionsgefäB gibt man 13 mg optisch aktives ^Eh-(I,5-oyclooctadien)-(oyelohexylmethyl-o-anisylphosphin)2__7 ^β^λ» 10 ml Äthanol, 0,10 ml Wasser und 1,0 g eines razemisehen Gemische von d- und 1-N-Acetyl-ct-aminopropiophenon. Nach Zugabe der Reaktionspartner spült man das Reaktionsgefäß mit Stickstoff und drückt es auf 6,95 kg/cm (85 psig) mit Wasserstoff ab. Das Gemisch erhitzt man 4 Stunden auf 63°C, wonach der größte Teil des umsetzbaren Wasserstoffs verbraucht ist und die Reaktion gestoppt wird. Die erythro- und threo-Isomeren von N-Acetyl-i-phenyl-2-aminopropanol trennt man voneinander und von den Reaktionspartnern. Jedes ist optisch aktiv·

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Beispiel 6

In ein mit Stickstoff ausgespültes Druckreaktionsgefäß "bringt man 15 mg optisch aktives _i/Rh-(1,5-cyclooctadien)-(cyclohexylmethyl-o-anisylphosphin)₂_7 BP,, 10 ml Äthanol, 0,10 ml Wasser und 1,0 g eines razemischen G-emischs von d- und 1-N—Acetyl-a-aminopropiophenon. Nach Zugabe der Reaktionspartner spült man das Reaktionsgefäß mit Wasserstoff und drückt es auf 6,6 kg/cm (80 psig) mit Wasserstoff ab. Das G-emisch erhitzt man 3 Std. auf 55°C> wonach 49 Ί» des umsetzbaren Wasserstoffs verbraucht ist und die Reaktion gestoppt wird. Das erythro-Isomer von N-Acetyl-1-phenyl-2-aminopropanol wird von dem threo-Produkt und den Reaktionspartnern abgetrennt und ist optisch aktiv. Dieses Beispiel unterscheidet sich von Beispiel 5 dadurch, daß man die Reaktion nicht bis zur Beendigung, wie in Beispiel 5» ablaufen läßt, wodurch man einen größeren Anteil des erythro-Isomers gegenüber dem threo-Isomer erhält. Das erythro-Isomer wird dadurch leichter in reinerer Form nach Abtrennung der Reaktionspartner und des threo-Isomers erhalten.

Beispiel 7

In ein mit Stickstoff ausgespültes Druckreaktionsgefäß gibt man 24 mg optisch aktives ^Rh-(I,5-cyclooctadien)-(cyclohexylmethyl-o-anisylphosphin)2_J7 BP,, 15 ml Isopropylalkohol, 0,15 ml Wasser und 2,1 g eines razemischen Gemischs von d- und 1-oc-Methylaminopropiophenono Nach Zugabe der Reaktions-

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partner wird das Reaktionsgefäß mit Wasserstoff gespült und auf 5,9 kg/cm (70 psig) abgedrückt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 74°C erhitzt, wonach der größte Teil des umsetzbaren Wasserstoffs verbraucht ist und die Reaktion gestoppt wird» Das Ephedrin und Pseudoephedrin wird voneinander und von den Reaktionspartnern abgetrennt, wobei jedes optisch aktiv ist.

Beispiel 8

In ein mit Stickstoff ausgespültes Druckreaktionsgefäß gibt man 26 mg optisch aktives ^Rh-norbornadien-(diphenyl 1-menthylphosphin)₂_7 BP^, 15 ml Isopropylalkohol, 0,20 ml Wasser und 2,9 g 80# optisch reines Gemisch von d-und 1-2-Acetylamino-3-oxobuttersäure. Nach Zugabe der Reaktionspartner spült man das Reaktionsgefäß mit Wasserstoff und drückt es auf 6,95 kg/cm (85 psig) mit Wasserstoff ab. Das Gemisch erhitzt man 6 Stunden auf 71⁰C, wonach 80 i» des umsetzbaren Wasserstoffs verwendet sind und die Reaktion gestoppt wird. Das N-Acetylthreonin wird von den Reaktionspartnern abgetrennt und ist 95 #ig optisch rein.

Patentansprüche: 309839/1232

Claims (2)

1. Patentansprüche :

   · Verfahren zur Herstellung optisch aktiver sekundärer Alkohole, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chiralketon der Formel

   Il

   R-C-R¹,

   worin R von R¹ verschieden ist und worin beide R-Gruppen irgendeine substituierte oder unsubetituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppe Bein können, die unmittelbar mit der Carbonylgruppe durch ein Kohlenstoffatom verbunden sind und worin die R-Gruppen unter Bildung eines Rings verbunden sein können,

   mit Wasserstoff in Gegenwart eJnes optisch aktiven Katalysators umsetzt, wobei dieser ein Koordinationskomplex von

   a) einem Metall der Gruppe VIII mit einer größeren Ordnungszahl als 43 kombiniert mit

   b) wenigstens einem optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dad u ich gekennzeichnet , daü wenigstens einer der op tisch aktiven Liganden ein Phosphinligand ist und daß das

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   Verhältnis des optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden etwa 1,5 bis etwa 2,9 Äquivalente Ligand pro Mol Metall der Gruppe VIII beträgt.

   3· Verfahren gemäß Anspruch 2> dadurch gekennzeichnet, daß das Metall der Gruppe VIII die Metallkomponente in dem Metall-Koordinationskomplex ist, der zwei Äquivalente Phosphin- oder Arsinligand pro Mol Metall und zwei Olefinliganden pro Mol Metall zusätzlich zu den beiden Phosphin- oder Arsinliganden enthält.

   4· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen optisch aktiven Katalysator verwendet, der ein Koordinationskomplex der Formel

   a) M¹X_nL, oder

   b) M²X₂L₂

   worin M Rhodium, Iridium, Ruthenium oder Osmium, M² Palladium oder Platin, X Wasserstoff oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1 oder 3 und L ein Phosphin- oder Arsinligand ist, mit der Maßgabe, daß wenigstens eine L-Gruppe optisch aktiv ist.

   5· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch' gekennzeichnet , daß die R-Gruppen in dem Keton

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   substituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen sind und daß das Chiralketon eine Komponente in einem Gemisch gegebenenfalls razemischer, optisch aktiver, enantiomerer Ketone ist.

   $. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man den optisch aktiven Katalysator in situ bildet,

   7· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man den optisch aktiven Katalysator durch eine Lösung des Metalls der Gruppe VIII und des Liganden bildet.

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