DE2309887C2

DE2309887C2 - 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropan-Derivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutische Präparate und Herstellungsverfahren für die Verbindungen

Info

Publication number: DE2309887C2
Application number: DE2309887A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. Kummer; Herbert Dr. Köppe; Gojko Dr. 6507 Ingelheim Muacevic; Helmut Dr. Stähle
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1973-02-28
Publication date: 1983-11-10
Also published as: BE811729A; RO63502A; SU577972A3; SU812169A3; RO63654A; RO63633A; SU588914A3; RO63630A; CH605641A5; ZA741301B; RO63533A; RO63503A; RO63534A; YU109680A; DE2309887A1

Description

Die Erfindung betrifft l-Aryloxy^-hydroxy-S-alkinylaminopropan-Derivate und deren physiologisch verträgliche Säureaddiiionssalze. diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

R.

R₄

^yS- OCH₂CHOH-CH₂-NH-C-CsCH

,^K

worin

R4

R₅

JO

HI

ein Wasserstoff- oder ein Haingenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder r. Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel

-(CHj)₁-CN. -(CH₂J₁)NH.oder
-(CH₂J₁-OH.

wobei χ Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet Carboxy. COORb. wobei R₆ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet einen Alkenyloxy- oder Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen aliphatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl. Nitro. Cyano oder Carboxy ein- oder mehrfach substituierten 4-Benzoylaminorest einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe. die Gruppe

-NH-CO-NR₇-R,.

wobei Ry und R» Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest bedeuten.

ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygrappe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenylgrupoe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit Ri die 3.4-Methylendioxygruppe.

ein Wasserstolf- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit I bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R₂ die Gruppierung

-CH=CH-CH=CH-oder-(CH₂J_n- *⁵

(n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander,
ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mil I bis 3 C Atomen und ω

einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder b) zusammen mit R₄ die Gruppe -(CH₂),,-. wobei ρ für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht, bedeuten,

R-. R<

OCH₂-CH-CHj-NH-C-C =

OG

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Wenn R, einen niederen aliphatischen Acy !rest bedeutet so kommt hierfür beispielsweise der Acetyl-. Propionyl- oder Butyryl- bzw. Isobutyrylrest in Frage.

Stellt R: einen Acyloxy- oder Acylaminorest dar. so kann der Acylrest darin ebenfalls durch die im vorstehenden Absatz einzeln aufgeführten Acylgruppen verkörpert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

(in

in der R, bis Rj wie in Fom.-el I definiert sind und Z die Gruppe

-CH-CH₂

oder

— CHOH-CH,-Hai

(Hai - Halogen) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HjN-CR₄R₅-C^CH

(im

in der R₄ und R₅ die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Abspaltung einer hydrolytisch leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel III

(IV)

in der R₁ bis R₃ wie in Formel I definiert sind und G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe, beispielsweise ein Acyl- oder eine Acetalgruppe, bedeutet. c) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V

OCHj—CH- CHj-N-C-C =

I I I

OH Sch Rj

(V)

in der R₁ bis R₃ wie in Formel I definiert sind und Sch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise einen Acyirest oder den Carbobenzoxyrest, bedeutet, d) Hydrolyse eines Oxazolidin-Derivates der allgemeinen Formel VI

R.

»■T

OCH₂-CH-CH₂ R₄

ι ι i

O N C-C = CH

Rs (Vl)

in der Ri bis Rj wie in Formel I definiert sind und X eine -CO-. -CH₂- oder -CH-Niederalkyl-Gruppe bedeutet, beispielsweise mit Natron- oder Kalitauge in Wasser oder in einer Alkohol-Wasser-Mischung.

Weitere Verfahrensmöglichkeiten zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 sind dadurch gegeben,

e) Verbindungen der Formel VIIa

daß bei Verbindungen, die bereits die 3-Aikinylaminopropanol-(2)-Kette tragen, bei denen jedoch einer der Substituenten Ri. R₂ oder R] im Phenylkern noch nicht vorhanden \si, sondern eine in den betreffenden Rest überführbare Gruppe bedeutet, diese Gruppe nach üblichen Methoden in den Rest Ri bzw. R₂ bzw. R₁ überführt wird. So kann man

OCH₂-CH-CH₂-NH-

OH

R4 -C-C = CH

R₅ (VHa)

in der R₂ bis R5 wie in Formel I definiert sind und A eine nach üblichen Methoden in R₁ überfuhrbare Gruppe vie ζ. B. die -CONH₂- oder -COORs-Gruppe (wobei R₆ wie in Formel I definiert ist), eine Alkoxy-, O-Acyl- oder NO₂-Gruppe bedeutet, oder Verbindungen der allgemeinen Formel VIIb

(VOb)

OCH₂-CH-CH₂-NH-C-C=CH

in der Ri und Rj bis R> wie in Formel I definiert sind und B eine nach üblichen Methoden in R₂ überführbare Gruppe wie z. B. die -CONH₂ oder NOrGruppe bedeutet, in Verbindungen der Formel I überführen, indem man die jeweils erforderliche Methode (Wasserabspaltung, Reduktion, Verseifung, Ätherspaltung. Alkylierung) anwendeu

R4

Ar-O—CH₂—CHOH — CH₂-NH—C—C=CH

Geeignet zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₂ oder R3 ein Halogenatom bedeutet, ist ferner

f) die Einführung eines Halogenatoms in Verbindungen der Formel VIII

60 (vm)

in denen R₄ und R₅ wie in Formel I definiert sind und Ar eines Rest mit der Teüformel

oder

bedeutet (worin Ri, R₂ und R3 die obengenannte Bedeutung haben), beispielsweise mit einem Gc misch aus Halogenwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxid bei erhöhter Temperatur.

Geeignet zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Ri und R2 eine CN-Gruppe bedeuten, ist ferner

g) die Einführung einer CN-Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel IXa

M—O — CHj—CHOH — CH,—NH —C-C^CH

P-5

(IXa)

worin R₄ und R₅ wie in Formel I definiert sind und M einen Rest mit der Teilformel

oder

20

bedeutet (worin Ri, R2 und R3 wie in Formel I definiert sind) und W eine Aminogruppe oder Halogen bedeutet. Dies kann im Fall daß W eine Aminogruppe bedeutet, durch Diazotieren und Verkochen in Gegenwart von Cyaniden wie KCN und im Fall, daß W Halogen bedeutet, durch Umsetzung mit Cu(I)CN in einem hochsiedenden Lösungsmittel geschehen.

Das für die Durchführung der Verfahren a) bis g) benötigte Ausgangsmaterial ist z.T. bereits bekannt. z.T. kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich die Epoxide der Formel H leicht durch Umsetzung mit einem entsprechenden Phenol bzw. Phenolat der Formel

OKt

(X)

in der Ri bis R3 die obengenannte Bedeutung haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallkation) bedeutet, herstellen. Die Epoxide können ihrerseits zur Herstellung weiterer Ausgangsmaterialien herangezogen werden, z. B. lassen sich die Halogenhydrine der Formel II durch Umsetzung der Epoxide mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure darstellen.

Amine der Formel III sind bekannt und stellen in der Mehrzahl Handelsprodukte dar. Verbindungen der Formel IV lassen sich so gewinnen, daß man zunächst ein Halogenhydrin der Formel FI mit einer die Schutzgruppe G ausbildenden Verbindung (wie etwa einen Vinylether oder Dihydropyran) und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel

OCH₂-CH-CH₂-HaI (XI) OG

weiter umsetzt.

Die tertiären Amine der Formel V werden so erhalten, (SaS man eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

25 Sch R₄

I I

Z-CH₁-N-C-C

Rs

(XID

in der .R4, R5 und Sch die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt. Die Oxazolidinone der Formel VIl (d. h. Verbindungen, bei denen X = CO darstellt) sind beispielsweise ausgehend von den Epoxiden der Formel Il herstellbar, indem man letztere mit einem (aus Chlorameisensäureäthylester und einem Amin der Formel Il darstellbaren) Urethan der Formel

35

40 HC = I

}_C — OC₂H₅ (XHD

in der R₄ und R5 die obenbezeichneten Bedeutungen haben, umsetzt Die Verbindungen der Formeln Vila, VIIb. VIII, IXa und IXb enthalten bereits das fertige l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropan-Gerüst und lassen sich daher analog zu dem oben beschriebenen Verfahren a), ausgehend von dem entsprechenden Phenol, über das (durch Reaktion mit Epichlorhydrin daraus herstellbare) entsprechende 1-Phenoxy-23-epoxypropan durch Umsetzung mit einem Alkinylamin der Formel III darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der CHOH-Gruppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können außer durch Racematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl- (bzw. Di-p-Toluyl-)D-Weinsäure oder D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy^-hydroxy-S-alki-

nylaminopropane der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen

Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säu-

ren sind beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-ChlortheophylIin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze h;iben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere 0-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Her/.kranzgefäOe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Die Verbindungen haben gegenüber bekannten j3-Rezeptorenblockern. ζ. Β. dem Handelsprodukt 1 -(2-Acetyl-4-n-butyrylaminophenoxy-3-isopropylaminopropano!-(2) Acebutolol), den Vorteil beträchtlich überlegener Wirkung. Dies geht aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervor:

Ri. Ri, Rj

Aludrinantagonismus DCl- 1

A. Erfindung
2-CN, H, H

2-CH₂-CH = CH₂. H, H 2.3(-CH = CH)₂. H 2-0 —CH₃-CH = CHj, H, H 2-Br, H, H
2-isoC,H₇, H, H
2-C = CH, H, H

>.H.H

3-Br. 4-NH₂, 5-Br

2-C = C-CH₃. H, H

2-C!. H. H

2-CONH₂, H, H

3-CI. H, H

2-C₂H₅, H, H

2-CN. 4-NHCOCjH₇, H

4-NH —CO-

>,2-CN,H

4-NH — C O —/Q\, 2-CN, H Cl

4-NH—CO

4-NH —CO

4-NH—CO

CH₃	1 -f/\ *LIU*
CH₃	25
CHj	13
CHj	10
CHj	107
CHj	62
CHj	78

CH,

CHj	15
CHj	24
CHj	31
CHj	9
CHj	35
CHj	28
H	52

CH₃

CHj

Cl, 2-CN, H	CHj
CH₃, 2-CN, H	CH₃
F. 2-CN, H	CHj
OCH₃, 2-CN, H	CH₃

17 10,3

21,2

9,1

46,1

13,8

Fortsetzung

Ri, R₂. R₃

R₄ZR₅

Aludrinuntagonismus DCI= 1

B. Stand der Technik

H,C₃CO-NH-<^Q^>-O-CH2-CH-CH₂-NHiSoC₃H₇ 1,7

CO-CH₃ ^0H Acebutolol

DCI: Dichlorisoproterenol (Rezugssubstanz).

Als "wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbinungen der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen R₄ und R₅ jeweils eine Methylgruppe darstellen (substituierte l-Phenoxy-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanole).

Jeweils im Sinne der anspruchsgemäß gegebenen Definitionen sind zunächst unter den bevorzugten Bedeutungen für Ri die ungesättigten Substituenten wie Alkenyl (ζ. B. Allyl), Alkiny! (ζ. B. Äthinyl, Propinyl), Alkenyloxy (z. B. Allyloxy), Alkinyloxy (z. B. Propargyloxy) oder Cyan besonders hervorzuheben, insbesondere dann, wenn sie in 2-Stellung zur Propanolamin-Seitenkette stehen. R₂ kann in diesem Falle vorzugsweise Wasserstoff, ferner auch einen Alkylrest (z. B. Methyl) — vorzugsweise in 5-Stellung zur Propanolamin-Seitenkette — bedeuten, während R₃ in der Regel Wasserstoff bedeutet. Eine weitere bevorzugte Untergruppe wird gebildet von solchen Substanzen der allgemeinen Formel i, bei denen Ri den Hydroxyalkyl- insbesondere den Hydroxymethylrest; ferner Amino- oder Acylamino-, insbesondere Acetylaminorest bedeuten, wobei R2 und R₃ im ersten Fall Wasserstoff, im zweiten Fall Wasserstoff oder auch Halogen bzw. Alkyl bedeuten können. Wichtige Einzelverbindungen sind insbesondere das l-(2-Cyano-phenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol und das 1-(2-Äthinylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol, ferner das l-(3,5-Dibrom-4-aminophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino- 2-)-2-propanol, das l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol und das l-(4-Acetamidophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2- propanol bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1 — 3OC mg, vorzugsweise 5 — 100 mg (oral) bzw. 1 —20 mg (parenteral).

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffe':ts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, CeIIuloüeacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern aach aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragoehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyciamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Svi utzstoffe. wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt

Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:

Beispiel 1

l-«-Naphthoxy-3-(3-äthylpentinyl-4-amino-3)-2-propanol - HCl (nach Verfahren a)

10 g (0,05 MoI) l-«-Naphthoxy-2_r3-epoxypropan werden in 80 ml Äthanol gelöst, 5,55 g (0,05 MoI)

3-Athytpentin-4-amin-(3) zugegeben und zwei Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird nach Abkühlen abdestüüert der Ruckstand in Äther gelöst und mit alkoholischer HCl angesäuert. Die kristallisierende Verbindung wird isoliert und aus einem Gemisch aus Acetonitril und Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 93 g, Fp. 195- 196°C

Beispiel 2

1 -m-ToIyk>xy-3-(2-methyIbutinyl-3-aniino-2)-2-propanol · HCl (nach Verfahren a)

82 g {0.05 MoI) l-m-ToIyk>xy-23-epoxypropan werden in 90 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 6.25 g (0.075 Mol) 2-MethyIbutin-3-arain-(2) zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristalfisiert. Die kristalline Base wird in Acetonitril gelöst, alkoholische HQ zugegeben und durch Aiherzugabe die Kristallisation in Gang gesetzt Es werden 65 g farblose Kristalle gewonnen, die chromatographisch rein sind. Fp. 139-141-C

Beispiel 3

1-(2-AUylphenoxy)-3-(2-methylbutinyI-3-amino-2)-2-propanoloxaIat (nach Verfahren a)

95 g (0.05 Mol) 1-{2-AUylphenoxy)-23-epoxypropan werden in 60 ml Methanol gelöst. 83 g (0.1 Mol) 2-Methylbutin-3-amin-2 zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der basische Rückstand in Aceton gelöst und eine Lösung von 6 g Oxalsäure in Aceton zugegeben. Das sich abscheidende kristalline Oxalat wird nochmals aus Aceton umkristallisiert Ausbeute: 4.7 g, Fp. 114 - 146°C.

Beispiel 4

l-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-ammo-2)-2-propanol - HCI (nach Verfahren a)

\7Jig (0.1 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-23-epoxypropan weiden in 130 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe

von 16,6 g (0,2 MoF) 2-MethyIbutin-3-amin-2 zwei Stunden zum Sieden unter Rückflußkühlung erhitzt Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der verbleibende Rückstand mit HCl angesäuert und ausgeschüttelt Nach Absaugen unlöslicher Anteile wird das Ffltrat mh NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base in Chloroform gelöst und die organische Phase nach Abtrennen fiber Na₂SO₄ getrocknet Nach Filtration wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus Fssigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert Die Base wird in Acetonitril gelöst und mit alkoholischer HCl angesäuert Das Hydrochloric kristallisiert farblos aus. Ausbeute: 133 g (im Dünnschicht-Chromatogramm einheitliche Substanz) Fp. 169- 171°C

Beispiel 5

1 -{2-Cyanophenoxy)-3-(l -äthinylcydohexy lamino)-2-propanol ■ HCl (nach Verfahren a)

9 g (0,05MoI) 1-Äthinylcyclohexylamin werden zusammen mit 87 g (0.05 MoI) l-(2-Cyanophenoxy)-Z3-epoxvpropan in 100 ml Äthanol gelöst und unter Rückfluß zwei Stunden zum Sieden erhitzt Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester gelost und nut verdünnter HG ausgeschüttelt Die wäßrige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt die ausfallende Base mit Essigester extrahiert Die organische Phase wird gewaschen, über MgSO₊ getrocknet Filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester unter Zugabe von LJgroin umkristallisiert Die farblose kristalline Base wird in Alkohol gelöst alkoholische HCI zugegeben und das Hydrochlorid durch Zutropfen von Äther zur Kristallisation gebracht. Nach Abtrennung wird das Salz nochmals aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert Ausbeute: 6.4 g. Fp. 176-177°C

In Analogie zu den Beispielen I bis 5 wurden nachfolgende Verbindungen der Formel I nach Verfahren a). d. h. durch Reaktion des entsprechenden substituierten l-Phenoxy-23-epoxypropans gemäß Formej Il mit dem entsprechenden Amin gemäß Formel III in Äthanol, hergestellt:

R, Fp. des HO-Salzes, falb

nicht anders angegeben

2-CN	H
3-CH,	H
2-0-CH-CH=CH₂	H
2-CH₂-CH=CHj	H
2-0-CHj-CH=CH,	H
3-CHj	H
2-CH₂-CH=CH₂	H
2-Bf	H
4-CN	H
4-N0j	H
4-CHjOH	H
2-0CHj	H
4-COOCH₃	H
4-tert.-C₄H₉	H

H H H H H H H H H H H H H H

CjH,	C₁H,	170-171⁰C
C₂H,	C₂H,	143-145⁰C
C₂H,	CjH,	112-113°C
C₂H,	CjH,	128-129°C
CH₃	CHj	100-103°C
-(CH₂),-		159-16O°C
-(CH₂),-		12O-122°C
CHj	CH,	138-139°C
CH₃	CH₃	194-196⁰C
CH₃	CH₃	183-184°C
CHj	CH₃	108-110⁰C (Base)
CH₃	CH₃	161-163°C
CH₃	CHj	127-129°C
CH₃	CHj	146-147°C

Fortsetzung R₅ Fp. des HCI-Salzes, falls

nicht anders angegeben

2-1SO-C₃H₇	H	H	H
2-C=CH	H	H
4-NH-CO-NHCHj	H	H
4-COOH	H	H
4-NH-COCH₃	H	H
2-CH₂OH	H	H
2-C₆H_n	H	H
2-CI	4-Cl	H
3-Cl	H	H
2-CONH₂	H	H
2-CN	4-Cl	H
3-Br	4-NH₂	5-Br
2-ChC-CH,	H	H
2-CO-C₂H₅	H	H
4-OH	K	H
2-CI	H	H
H	2^-CH=CH-CH=CH
H	3,4-(CH₂)J-
3,4-0-CH₂-O-

Beispiel 6

l-(2-A!lyloxyphenoxy)-3-(2-methylbutinyI-3-amino-2-)-2-propanoI · HCl (nach Verfahren b)

Zu 6,42 g (0.025 Mol) 1-(2-Allyloxyphenoxy)-3-brom-2-propanol und einer katalytischen Menge p-ToIuolsulfonsäure werden bei 20 bis 25° C 2,4 g (0,025 Mol) Tetrahydropyran langsam zugetropfL Danach wird 30 Minuten auf 40° C erwärmt, in 40 ml Benzol gelöst und 5 g (0.06 Mol) 2-Methylbutin-3-amin-(2) zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure 15 Min. auf 80" C erhitzt. Nach Abkühlung wird mit Äther extrahiert und die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen, die organische Phase mit MgSO₄ getrocknet und nach Filtration der Äther abdestilliert Der Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, ätherische HCI zugegeben und das kristalline Hydrochlorid noch zweimal umkristallisiert. Kp. 99-102° C.

Beispiel 7

l-(4-Nitrophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-propanol - HCI (nach Verfahren c)

2.7 g (ca. 0.008 Mol) l-(4-Nitrophenoxy)-3-(N-acetyl-2-methylbutinyl-3-amino-2)-3-propanol werden in 25 ml Äthanol mit I g KOH zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein viskoser Rückstand, der mit verdünnter HCl digeriert wird. Nach Ausschütteln mit Chloroform wird die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gemacht und das ausfallende Amin in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen über NaSO* wird das Lösungsmittel

CH₃	CH₃	157-158°C	(Base)
CH₃	CH₃	165-167°C
CH₃	CH₃	107-109⁰C	(Base)
CH₃	CH₃	159-162°C	(Oxalat)
CH₃	CH₃	137-138°C
CH₃	CH₃	150-152⁰C
CH₃	CH₃	150-152⁰C
CH₃	CH₃	170-171⁰C
CH₃	CH₃	142-144°C
CH₃	CH₃	230-233⁰C	(Dihydro-
CH₃	CH₃	176-I77°C	chlorid)
CH₃	CH₃	183-185°C

CHj	CHj	164-166°C
CHj	CH₃	149-151°C
CH₃	CH₃
CHj	CH₃	15O-151°C
CHj	CH,	159-161°C
CHj	CH₃	139-140°C
CH₃	CH₃	175-I76°C

abdestilliert und der Rückstand aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 13g. Fp. 125- 127^eC (Base). Mischschmelzpunkt mit nach Verfahren a gewonnener Substanz: 126-127°C

Beispiel 8

l-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-methylbutin-3-amin-2)-2-propanol · HCl (nach Verfahren d)

2M g (0,01 Mol) 3-(2-Methylbutin-3-yl-2)-5-(2-cyano phenoxymethyl)-oxazolidin-2-on werden in 20 ml Ätha nol nach Zugabe von 3 g KOH in 6 ml HjO drei Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit H₂O digeriert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird dann mit verdünnter HCI ausgeschüt-

so telt und die abgetrennte wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt Die ausfallende Base wird in Chloroform aufgenommen, die organische Phase mit H]O gewaschen und über NajSO« getrocknet. Nach Filtration wird CHCI₁ abdestilliert und der Rückstand aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.

Ausbeute: IJg, Fp. 84-86'C (Base). Mischschmd/ punkt mit identischer Substanz: 83 -85°C.

Beispiel 9

l-(4-Aminophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amint>-2)-2-propanol · HCI(nach Verfahrene)

Eine Mischung von 8,1g Zinn(II)-chlorid in 20 ml cone. HCl wird auf 60⁰C erhitzt und portionsweise 2,62 g (0,01 Mol) 1-(4-Nitrophenoxy)-3-(2-methylbuti nyl-3-amino-2)-2-propanol eingetragen, so daß die

Temperatur 65°C nicht übersteigt. Nach Beendigung

der Zugabe wird noch 30 Minuten gerührt und nach Abkühlung mit NaOH alkalisch gestellt Die ausfallenden basischen Anteile werden mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformlösung mit H2O gewaschen und über Na₂SO* getrocknet Nach Abdestüfieren des CHCI3 verbleibt ein fester Rückstand, der aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute: 1,4 g, Fp. 122-123° C (Base).

Beispiel 10

1 -{2-Cyano-4-chIorphenoxy)-3-(2-methyIbutinyI)-3-amino-2)-2-propanol - HCl (nach Verfahren f)

3,87 g (0,015 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol werfen in 25 ml cone. HCl eingetragen und auf 45° C erwärmt Unter Kühlung werfen IJ g (0,015 Mol) 30%iges H₂O₂ so zugetropft daß die Temperatur nicht über 65° C steigt Nachdem der Ansatz noch 30 Minuten nachgerührt hat wird die breiige Kristallma&ss abgesaugt und mit H₂O gewäsehen. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 155 g, Fp. 176- 177°C

Beispiel 11

l-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol · HQ (nach Verfahren g)

0,697 g (0,002 Mol) 1-(2-Bromphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol-hydrochlorid werfen mit 0376 g (0.0042 MwI) Cu(I)CN und 0,4 g Dimethylformamid vermischt und zwei Stu den auf 190°C erhitzt Nach Abkühlung wird mit H₂O digeriert und mit NaOH alkalisch gestellt Die basischen .' nteile werfen in CHQj aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wirf abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt Die so gewonnene reine Base wird in Acetonitril gelöst und mit alkoholischer HCl angesäuert Das Hydrochlorid kristallisiert farblos aus. Fp. 168-171°C

Beispiel 12

1 (4-Carboxyphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol ■ HCl (nach Verfahren e)

die Base mit CHCb extrahiert und nach Verdampfen des Lösungsmittels aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Die chromatographisch reine Base wird in Äthanol gelöst, alkoholische HCI zugegeben und das Dihydrochlorid durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht Ausbeutet g, Fp. 183- 185°C

45

5 g l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol-hydrochlorid werfen in 30 ml cone. HCl zwei Stunden am Rückfluß gekocht Nach Abkühlen wirf die durch Hydrolyse entstandene so kristalline Masse abgesaugt und aus Äthanol unter Zugabe von Äther zweimal umkristallisiert Ausbeute:3,l g,Fp. 159-162"C

Beispiel 13

l-(3,5-Dibrom-4-aminophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol · 2 HCl (nach Verfahren f)

4.96 g (0.02 Mol) l-(4-Aminophenoxy)-3-(2-melhylbutinyl-3-amino-2)-2-propano! werden in eine Mischung von 30 ml HBr (65%ig) und 10 ml H₂O eingetragen und auf 45°C erwärmt. Unter Rühren und Kühlen werfen dann 4,54 g (0.04 Mol) H₂O₂ 30%ig so eingetropft, daß die Temperatur 65° C nicht übersteigt. Nachdem weitere 30 Min. auf ca. 65°C gehalten wird, wird die kristalline Substanz nach Abkühlung abgesaugt und aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Das Hydrochlorid wird dann in Wasser gelöst, NaOH zugegeben,

Formulierungsbeisptele	Tabletten	40,0 mg
1 -(2-Cyanophenoxy)-	164,0 mg
3-(2-methylbutinyI-3-amino-2)-	240,0 mg
2-propanol - HCI	1.0 mg
Maisstärke
sek. Calciumphosphat
Magnesiumstearat

445,0 mg

Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werfen intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffs können auch die Substanzen l-(2-Cyanophen-

oxy)-3-( 1 -äthinylcyclohexylamino)-2-propanol ■ HCl und l-(2-Cyano-4-chlorphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-am!no-2-)-2-propanol · HQ in gleicher Menge verwendet werfen.

Gelatine- Kapseln Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt

zusammen:

1 -(2-Äthinylphenoxy)-

3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-

2-propanol ■ HCl 25,0 mg

Maisstärke 175,0 mg

200,0 mg

Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werfen intensiv vermischt und 200-mg-Portionen der Mischung werfen in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.

Injektionslösung Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen

hergestellt:

1 -(2-Cyano-5-methylphenoxy)-

3-v2-methyl-butinyl-3-amino-2)-

2-propanol ■ HCl 23 Teile

Natriumsalz der EDTA

(Äthylendiamintetraessigsäure 02 Teile

dest. Wasser ad 100,0 Teile

Herstellung: Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werfen in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1-ecm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werfen die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.

Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffs kann auch l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol · HCI

oderl-(2-AlIyIphenoxy)-3-{2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanoI · HCI in gleicher Menge verwendet werden.

4. Depotdragees	25,0 g
Kern:	295,0 g
(—)-l -(2-Cyanophenoxy)-	20.0 g
3-(2-methylbutinyI-3-amino-2}-	40,0 g
2-propanoI - HCI
Carboxymethylcellulose (CMC)
Stearinsäure
Celluloseacetatphthalat (CAP)

380,0 g

IO

15

Herstellung: Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eineLösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet Das Granulat wird dann zu 380-mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser fiberzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.

5. Tabletten

1 -«-Naphthoxy-3-(3-äthyIpentinyl-4-amino-3-)-2-propanol - HCl

35,0 g

30

2,6-Bis-(diäthanoIamino)-4,8-di-	75,0 g
piperidinopyrimido[5,4-d]-	164,0 g
pyrimidjn	274,0 g
Milchzucker	274,0 g
	194,0 g
	14,0 g
Maisstärke	6,0 g
kolloidale Kieselsäure	2.0 g
Polyvinylpyrrolidou	10,0 g
Magnesiumstearat
lösliche Stärke

500,0 g

Anstelle des in diesem Beispiel genannten ß-adrenolytisch wirksamen Stoffs können auch die Substanzen 1 -(2-Allyloxyphenoxy)-3-(2-methyIbutinyl-3-amino-2)-2-propanol - HCI und l-(2-Propargyloxyphenoxy)-3-(2-niethylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol - HCI in gleicher Menge verwendet werden.

Herstellung: Der Wirkstoft wird zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon nach intensiver Durchmischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung der löslichen Stärke verwendet Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 mg Gewicht verpreßt, die je 35 mg des ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.

Claims

Patentansprüche: 1. 1 -Aryloxy^-hydroxy-S-alkmylaminopropan- Derivate der allgemeinen Formel

OCH-CHOH-Ch₂-NH-C-C=CH

Ri ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 is C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel

-(CH₂)^-CN, -(CH₂J₁- NHzoder -(CHz)₁-OH,

wobei χ Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet. Carboxy. -COORt₁, wobei R₆ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen Alkenyloxy- oder Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen aliphatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest rrit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Nitro. Cyano oder Carboxy ein- oder mehrfach substituierten 4-BenzoyI-aminorest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe, die Gruppe

-NH-CO-NR₇R*

wobei R; und R» Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest bedeuten.

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit Ri die 3.4-Methylendioxygruppe,

Rj ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R] die Gruppierung

-CH=CH-CH = CH- oder -(CH,),-

(n- ganze Zahl von 3 bis S) mit Bindung der

freien Valenzen in o-Stellung zueinander. so

R« ein Wasserstoffatom oder ein Aikylrest mit 1 bis

3 C-Atomen und Ri einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R₄ die Gruppe - (CH;),, -. wobei ρ für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht, bedeuten,

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. l-(2-Cyanophenoxy)-3-{2-methylbutinyI-3-amino-2)-2-propanol und dessen physioi-^isch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen ab Wirkstoff.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel I nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCH₃-Z

(Π)

in der R₁ bis R3 wie in Formel I definiert sind und Z die Gruppe

— CH-CH₂

— CHOH- CH₁- Hai

(Hai = Halogen) bedeutet,

mit einem Amin der allgemeinen Formel

HjN-CR₄R₅-C = CH

(ΠΙ)

in dir R₄ und R₅ die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

R«

OCH

,— CH — CHj—NH —C-CSCH

OG

(IV)

in der R₁ bis R₅ wie in Formel I definiert sind und G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, die Gruppe G durch Wasserstoff ersetzt, oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

3

R₄

OCH₂-CH-CH₂-N-C-C=CH (V)

I I i

OH Sch R₅

in der R, bis R₅ wie in Formel I definiert sind und Sch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Gruppe Sch durch Wasserstoff ersetzt, oder d) ein Oxazolidin-Derivat der allgemeinen Formel

R,

O CH₂- CH — CH₂ R₄ (VI)

T I I I

- R₃ O N C-C=CH

in der R₁ bij R₅ wie in Formel I definiert sind und X eine -CO-, -CH₂- oder -CH-Niederalkyl-Gruppe bedeutet, hydrolysiert, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

A R₄

OCH₂- CH- CH₂-NH- C-C=CH (VHa)

T I I

^l R₃ OH R,

in der R₂ bis R₅ wie in Formel I definiert sind und A eine in R| überruhrbare Gruppe bedeutet, oder eine Verbindung der ^gemeinen Formel

Ri R₄

<£ ' V-OCH₂-CH-CH₂-NH-C-C=Ch (VIIb)

^B R₃ OH R₅

in der R, und R₁ bis R₅ wie in Formel I definiert sind und B eine in R₂ überruhrbare Gruppe bedeutet, durch Umwandlung von A in R, bzw. B in R₂ in Verbindungen der allgemeinen Formel I überfuhrt, oder O in eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₄ Ar-O-CH₂-CHOH-CH₂-NH-C-C=CH (VTO)

in der R₄ und R₅ wie in Formel I definiert sind und Ar einen Rest mit der Teilformel

Ri Ri

oder R,

(worin R,, R₃ und R₃ die obengenannten Bedeutungen haben) bedeutet, ein Halogenatom einführt, oder g) in eine Verbindung der allgemeinen Formel

R4 M — O — CHj—CHOH-CH₂-NH-C-C = CH (IXa)

A.

■ worin R₄ und R₅ wie in Formel I definiert sind und M einen Rest mit der Teilformel

(worin Ri. R₂ und Rj wie in Formel I definiert sind) und W eine Aminogruppe oder Halogen bedeutet, den Rest W gegen eine Cyanogruppe austauscht und die jeweils erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt