DE2307708A1

DE2307708A1 - Indolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2307708A1
Application number: DE19732307708
Authority: DE
Inventors: Henri Demarne
Original assignee: Clin Midy
Current assignee: Clin Midy
Priority date: 1972-02-16
Filing date: 1973-02-16
Publication date: 1973-08-23
Also published as: FR2171935B1; AU5172573A; CH576959A5; FR2171935A1; NL153544B; DD105610A5; PL82175B1; JPS4892363A; ZA73619B; SU523637A3; IE37162L; IL41417A; RO61190A; CA1003415A; IE37162B1; PH9387A; HU165507B; AT322543B; AR201098A1; LU67032A1

Description

Indolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolamine der all gemeinen Formel

-CH_ - CH - N ² I

CH, ^H

^d (I)

^R2

^Rl

in der R^ einen nicht substituierten Phenylrest, einen durch ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino- oder eine niedere Alkoxygruppe substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest, R_? H oder einen Methylrest, R_ und R₁^ jeweils ein Wasserstoff-

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atom oder einen niederen Alkylrest oder R_ und FL zusamiaen mit dem Stickstoffatom einen cyclischen Aminrest mit 5 bis 6 Kernatomen, der ein weiteres Heteroatom aufweisen kann,insbd sondere einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder einen N-Methylpiperazinrest, und R₁- H, F, Cl oder OCH- bedeuten, sowie die. Salze, die diese Amine mit den pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren bilden, deren Herstellungsverfahren und therapeutische Anwendung.

Zu den erfindungsgemäßen Aminen gehören insbesondere diejenigen, die in der· nachstehenden Tabelle I wiedergegeben sind, und von denen insbesondere das l-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyrrolidinopropyl)-indol sowie dessen Hydrochlorid, das 1-(4-Fluorphenyl)-3-(-2-pyrrolidinopropy1)-5-chlorindol sowie dessen saures Fumarat, das l-Phenyl-3-(2-pyrrolidinopropyl)-5-fluorindol und das l-(H-Fluorphenyl)-3-(-2-pyrrolidinopropyl)-5-fluorindol sowie dessen saures Fumarat.

Zur Herstellung der neuen Amine wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Indolylacetön der allgemeinen Formel

CH₂-CO-CH₃

in der R^, R_ und R₅ die vorstehend genannte Bedeutung be sitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N

in der R^ und R die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in einem reduzierenden Medium umgesetzt. Das Medium kann durch Ameisensäure oder Wasserstoff in Gegenwart

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eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel W~ reduzierend gemacht werden.

Man kann aber auch das Indolylaceton, z. B. durch Umsetzung mit Hydroxylamin, in das Oxim überführen, das Oxim mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren und das erhaltene primäre Amin gegebenenfalls alkylieren.

Diese Produkte lassen sich im allgemeinen nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten, wobei die Symbole die vorstehend genannte Bedeutung besitzen.

(HD

(IV)

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CO -CH

(T-O)

R₁

(VIII)

Die Zwischenprodukte VI bis VIII sind neu.

Das 3-(2-Oxopropyl)-indol (IV) kann in drei Stufen erhalten werden, indem man das geeignet substituierte Indol in 3-Stellung formyliert (Vilsmeyer), dann das so erhaltene 3-Formylindol (II) mit Nitroäthan umsetzt und schließlich das als Zwischenprodukt erhaltene nitrierte Derivat (III) durch Eisen und Essigsäure reduziert. Die Ketalisierung der Carbonylgruppe kann anschließend in herkömmlicher Weise mit Äthylenglykol durchgeführt werden, wobei die Verbindungen V gebildet werden.

Wenn R₁ einen substituierten oder nicht substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest darstellt, kann der Rest R₁

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an das Kernstickstoff atom gebunden werden, indem man die» Verbindung V in Gegenwart von Kupferpulver und Natriumcarbonat in einem hochsiedenden Lösungsmittel unter Rückfluß mit dem entsprechenden halogenierten Derivat R^-HaI umsetzt.

Auf diese Weise erhält man die Verbindungen VI, die man dann durch Umsetzen mit einer verdünnten Mineralsäure zu den Verbindungen VII entketalisieren kann.

Die so erhaltenen Amine ergeben mit den organischen Säuren und den Mineralsäuren Salze, die im allgemeinen in Wasser löslich sind.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung: Die Schmelzpunkte der Basen oder ihrer Salze sind mit "c" bezeichnet, wenn sie in der Kapillare erhalten wurden, und mit "k", wenn sie auf der Kofler-Bank (bloc Kofier) bestimmt wurden; die angegebenen Siedetemperaturen entsprechen denjenigen der Heizbäder.

Beispiel 1

a) S-Chlor-3-formylindol

75 ml trockenes Dimethylformamid wurden bei 5 mit 18,5 g (0,12 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt. Dann wurde bei 5 eine Lösung von 15,15 g (0,1 Mol) 5-Chlorindol in 30 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Das Re'aktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 20 und anschließend ,30 Minuten lang bei 40° gerührt. Daraufhin wuraenvZ40 ml Wasser und anschließend 72 ml HO %iges Natriumhydroxid zugesetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 1 Stunde lang bei UO - 45° gehalten. Nachdem die Lösung 1 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde der Niederschlag, der sich gebildet hatte, zentrifugiert und in Äthylalkohol umkristallisiert.

Menge: 13,1 g; Ausbeute: 74,5 %; Fc = 214 - 216°,

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b) 5-Chlor-3-(2-nitro-propen-l-yl)-indol

12,9 g 5-Chlor-3-formylindol und 1,3 g Ammoniumacetat wurden in 26 ml Nitro-äthan suspendiert und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach völliger Auflösung wurde die Bildung orangefarbener Kristalle beobachtet. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Isopropyläther wurde zentrifugiert. Dann wurde in 9 6 %igem Äthylalkohol umkristallisiert.

Menge: 13,9 g; Ausbeute: 92 %; Fc = 203° (Zers.)

c) 5-Chlor-3-(-2-oxopropyl)-indol

Ein Gemisch aus 104 g 5-Chlor-3-(-2-nitro-propen-l-yl)~ indol, 115 g Eisenpulver und 6 g Eisen-III-chlorid in 12 50 ml Aceton wurde unter Rückfluß erhitzt. Sobald die Rückflußtemperatur erreicht worden war, wurde das Erhitzen eingestellt und eine Lösung von 2 65 ml Essigsäure in 800 ml Wasser innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde wiederum auf Rückflußtemperatur erhitzt und 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten; dann wurden 2 5,6 g Natriumbisulfit zugesetzt, und die Lösung wurde auf 20 abgekühlt und zentrifugiert. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen; die so erhaltenen organischen Lösungen wurden nach Filtrieren konzentriert, in 105 ml Salzsäure und 520 ml Wasser aufgenommen, mit Äthylacetat extrahiert, gewaschen und getrocknet.

Durch Konzentration wurden 87,5 g öl erhalten.

^KP₀,3 mm Hg = ¹⁸³ ~ ¹⁹⁸°' ^Hen^^G: ⁶³>^U S

Dann kristallisierte das so erhaltene öl. Fc = 71 (Isopropyläther)

d) 5-Chlor-3-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-propyl ]-indol

6,35 g S-Chlor-S-^-oxopropyD-indol in 320 ml wasserfreiem Benzol wurden mit 38 g (0,61 Mol) Äthylenglykol

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und 1,4 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten, wobei das Wasser, das sich bildete, entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlosung aufgenommen _s und zentrifugiert, um den unlöslichen Teil zu entfernen. Die organische Phase wurde dekantiert, getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Menge: 56 g; Fk = 110°

indol

Ein Gemisch aus 15 g (0,067 Mol) 5-Chlor-3-[2-(l,3-dioxolan-yl)-propyl3-indol, 225 ml Anisol, 30 g (0,135 Mol) 4-Fluorjodbenzol, 30 g Kupferpulver und 60 g trockenem Natriumcarbonat wurde 96 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

Dann wurde es in der Kälte zentrifugiert und eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert.

= ²²° " ²³⁵°> ^MenS^{e: 18}>⁸ *

Dann wurde aus Petroläther umkristallisiert.

Fc = 69°; Menge: 14,5 g

f) 5-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-3(2-oxopropyl)-indol

Ein Gemisch aus 14 g 5-Chlor-3-[2-(l, 3-dioxolan-yl)-ρropyl3-l-(4-fluorphenyl)-indol, 112 ml 96 %igem Äthylalkohol und 12 ml 6 η Salzsäure wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde es eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft und anschließend destilliert.

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^ΚΡθ,1 nun Hg = ²¹° - ^22Ο°> ^MenS^{e: 12}'² Dann wurde aus Isopropylather umkristallisiert

Menge:- 8 g; Fc = 51°

g) 5-Chlor-l-(1-.fluorphenyl)-3-(2-pyrrolidinopropyl)-indol (Code-Nr. 6112) und dessen saures Fumarat

2,4 g 5-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-3-(2-oxopropyl)-indol gelöst in «»,8 ml Pyrrolidin wurden in der Kälte mit 4,8 inl Ameisensäure versetzt. Die Reaktion war exotherm. Dann wurde .das Gemisch 6 Stunden lang auf 130 - 140 erhitzt, wobei während dieses Zeitraums 4,8 ml Ameisensäure in kleinen Portionen zugesetzt wurden. Das Wasser, das sich bildete, wurde kontinuierlich abdestilliert. Anschließend wurde das Gemisch in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert, und die extrahierte wäßrige Schicht wurde mit Natriumcarbonat alkalisiert.

Die wäßrige Schicht vjurde erneut mit Äther extrahiert, und die so-erhaltene organische Phase wurde dekantiert, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das verbliebene öl wurde destilliert.

Kp₀ 2 mm Hr ^{= 20}° ~ ^23O°> Menge: 2,1 g in Form

eines gelben Öls

1,95 g dieses Öls wurden in der Wärme in 20 ml Isopropanol gelöst. Diese Lösung wurde mit 0,64 g Ameisensäure versetzt und filtriert.

Das Fumarat kristallisierte durch Abkühlen. Fc = 116 - 118°

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Beispiel 2 _:

l-^!r(U-Methoxyphenyl)-3-(2-isopropylamino-propyl)-indol (Code-Nr. 5774) und dessen Hydrochlorid

5»6 g (0,02 Mol) l-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-oxopropyl)-indol gelöst in 100 ml Äthanol wurden in einen 500 ml-Autoklaven gegossen und mit 12,5 ml (0,2 Mol) Isopropylamin und 3 g frisch hergestelltem Raney-Nickel W„ versetzt. Es wurde ein Wasserstoffdruck von 50 Bar angewandt, und das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei 100 C gerührt. Dann wurde das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdeatilliert. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit (In) Ammoniak neutralisiert. Das Amin wurde mit Äther extrahiert und (nach Entfernung des Lösungsmittels) in der Retorte destilliert.

^KP0,5 mm Hg * ²⁴° " ^25O°

Das erhaltene, in Äther gelöste öl wurde mit Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochlorid, das in Form eines viskosen Niederschlags erhalten wurde, wurde aus Isopropanol umkristallisiert.

Fk s 200 - 202°

Beispiel 3

a) l-(2-Chlorphenyl)-3[2-(hydroxyimino)-propyl3-indol

5,8 g (0,02 Mol) l-(2-Chlorpheayl)-3-(2-oxopropyl)-indol gelöst in 50 ml Alkohol wurden mit 2,1 g (0,03 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,1 g Natriumacetat gelöst in 10 ml V/asser versetzt. Die Lösung wurde Ober Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und das Oxim, das ausgefallen war, wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde es aus 30 ml Isopropylather umkristallisiert.

Menge: U,3 g; Fk = 127°

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b) l-(2-Chlorphenyl)-3-(2-aminopropyl)-indol (Code-Nr. 6100)

Das unter a) genannte Oxim wurde mit Lithiumaluminiumhydrid wie folgt reduziert:

0,052 Mol l-:(2-Chlorphenyl)-3-[2-(hydroxyimino)-propyl3-indol wurden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden 6 g LithiunaLuminiumhydrid langsam zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in ein Gemisch aus Eis und Ammoniak gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 1 η Salzsäurelösung behandelt. Diese wurde dann mit 1 η Natriumhydroxid alkalisiert. Der trübe Teil, der sich gebildet hatte, wurde mit Äther extrahiert, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei das primäre Amin erhalten wurde, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther einen Schmelzpunkt (Fc) von 79° besaß.

Beispiel t - 52

Wenn man im allgemeinen nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 oder des Beispiels 2 (im Falle der Beispiele 5, 10, 15, 28, 29 und 37) oder aber des Beispiels 3 (im Falle der Beispiele 39 und 46) verfährt und die katalytische Reduktion der entsprechenden p-nitierten Verbindung im Falle des Beispiels 21 mit Palladium auf Kohle durchführt, erhält man die Verbindungen, die in der Tabelle I durch die Bedeutung der Symbole der Formel I und durch den Schmelz- oder Siedepunkt der Base oder einer ihrer Salze definiert sind; die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 sind in der Tabelle I mit aufgeführt.

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Tabelle

.Code- Beispiel
Nr. Nr.

	5^78	4
	5^79	5
CO
O CO	5^80	6
OO
CU ■	5481	7
/11	5483	oo
c*>
CO	5515	9

Base oder
Salz

Schmelzpunkt Lösungsmittel der k a Kofier Umkristallisation c s Kapillare

CH.

It _

CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-

CH₃

CH

t! _

CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-CH,

H Hydrochlorid k.24o-242°(Zers.)

¹¹ " k.201°

¹¹ " k.2O6°(Zers.)

" " k.223°(Zer3.)

» k.202°

" Dihydrochlcrid k.l4o-l45°

Isopropanol

5772 10

5773

5774

11

H	H	CH₃	H	Hydrochlorid .	k.	203°
H	CH,	CH*	ti		k.	194°.

-ch"

,CH ^SCH-

k.2OO-2O2^c

Isopropar.oj.

Tabelle I (Fortsetzung)

Coda- Beispiel Nr. Nr. Base oder
Salz

Schmelspunkt Lösungsnittel der· k = Kofier ümkristalli3ation c = Kapillare

5775 12 -

5776 13

5777 14

" -CH₂-CHg-O-CHg-CHg- " Hydrochlorid " k.l78-l8O°
Base k.98°
k.86°

Isopropanol

Isopropylather

5359

5860

-J 5861
«ο 5862

586 3

15 16

17

13

19 20

H CH.

CH.

CH

H CH.

CH

CH. H Hydrochlorid k.l92°

η k.252°

k.2l6°

" " k.2O2°

k.l27°
k.24l°

Isoorooanol

Acetonitril

Isopropanol/ Äthylacetat

Äthanol/ Isopropano]

Isorrooanol

5935

21

S/

CH. H .Dihydrochlorid k.2^0

Ath?nol

Tabelle I

(Fortsetzung)

Code- Esiepiel Nr. Base oder Salz

Schmelzpunkt Lösungsmittel dor
k c Koflor ücicriatallisation
e s Kapillare

CO CO Ca>

59 84 5987 5988 5991 6044 6049

^ω 6050

6066 6086 6087 083

6097

" -ΓΆ -

CH₃

H

■-(	CH₂V	CH₃	K	Hydrochlorid	k.2O8°(Subl. )	Acetonitril
CH₃	CH₃	CH,	It	Il	k.l84°	Äthyläther/ Isopropanol
-⁽	CH₂V	CH,	It	Il	k.168-169°	Äthyläther/ Acetonitril
P	-N-CHgCH₂-	ti	Dihydrochlorid	k.2l6°	Acetonitril
Cm	CH 3	ti	Chlorhydrid	c.169-170°	A'thyläther/ Isopropanol
CH₃	tt	It	k.l8l°	Isopropanol
H	tt	Hydrochlorid	k,176°	It
H	Il	Il	k.l85°	Il

CH,O- saures Fumarat; el30-131

-(CHg)₁,-

-(CHg)₄-

Cl

c.l46-l48^c

CH₃

Cl Hydrochlorid c.236°(Zers.)
Cl saures Funarat c.l8l°
H Dihydrochlorid k.l82°

Äthanol

s op r op an el

μ* VjJ

N3 Ol O

Tabelle I (Fortsetzung)

Code- Beispiel Nr. Nr.

R₁

Base oder Salz

Schmelzpunkt Lösungsmittel der k = Kofier Unikristallisation c = Kapillare

co ο cd

6099 6100 6102

6109 6171 6172

CH

-(CH

CH.

H Hydrochlorid k.l62°

" . Base c. 79°

c.188°
" " k.l70°

CH_0- saures Pur.sirat c.203-205 H Hydrochlorid k.l89°

H " c.213

Äthylacetat/

Isopropanol

Isopropylather Isopropanol/

Äthyläther/ Isopropancl

Isopropanol

6116

41

43

-(CHO,.-

• saures Fumarat c. 116-118

" c.153-15¹+⁰
Hydrochlorid c.206-207°

Dihydrochlorid k.239

Isopropanol

Aceton

Isopropanoi _ο

Isopropano-/ Xthy lace tar

Tabelle I' (Fortsetzung)

Code- 3eispiel Nr. Nr.

R,

Base oder
Salz

Schmelzpunkt Lösungsmittel der k = Kofier Umkristallisation c s Kapillare

6250 6251 6254

«*> 6265 -* 6268

«o 6269 6270 6271

-(CH₂)_r

H	H
CH₃	CH₃
CH,	CH₃

CH.

CH,

CH

Cl

CH,O CH₃O

Oxalat

c.124-125

saures Funarat k.174

Base c. 81°
saures Furarat k.l89°
saures Fumarat c.133-134°

c.182°
c.185°
c.163-165
c.173-174°

Sthanol

Aceton

Isopropyläther

/tthanol

Aceton

Äthanol

Aceton

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In den nachstehenden Tabellen II bis VII sind die Schmelzpunkte der Zwischenprodukte wiedergegeben, die bei der Durchführung der Beispiele 1 bis 52 eingesetzt wurden und durch die Bedeutung der Symbole einer allgemeinen Formel identifiziert sind.

Tabelle II

= c:

.CH

(III)

R₂	CH₃	H	203° (Zer3	H	H	H
^R5	Cl	Cl		CH₃O	F	CH₃O
Schmelzpkt. krKofler c=Kapillare	c.198° (Zers.)	C.	c.ίδι ο: 183°	k.181
Lösungs mittel	Äthanol	Alk	ϊ Methanol		Benzol

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Tabelle III

CH₂

O Il C - CH

\v Λν/\

(IV)

R₂	OH,	H	H
^H5	Cl	CH ,0	Cl
Schmelzpunkt c=Kapillare	C111-112°	c.105-107°	C 71°
Lösungs mittel	Isopropyl- äther	Methane!	IsopropyI- äther

Tabelle IV

- C

0 - CH.

CH₃ ° ^LH2

(V)

^R2 H CH	3	H	H	CH,	H
R₅ H Cl		CH,0	Cl	CH 0	F
Schmelz punkt _{fe 1OS} k=Kofler ' ° ' c=KapilL	179°	.111- 113°	c.108°	.109- 111° I	te. 10j>^:>
Lösun^s- Isopro mittel pyläther	Äthanol	Ethanol	Kthanol	Isopro- pyIHther	Isopro- i-vi.äther

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Tabelle V

CH₂ - ß - CH.
O O

CH₂-CH₂

Kp = Badtemperatur

(VI)

Schmelzpunkt(°C) k=Kofler (Lösungsc=Kapillare mittel) bzw. Kp (°C/nim)

	H
Il	H
Il	H

CH.

CH-

P CH-

II

H	2	1O-215^W/O,1
CH O Cl	2 C	. 82°
Cl	C	. 116°
CH₃O	C	. 77-79°
Cl	C	. 100°
Cl	C	. 69°
H	C	. 74°
H	C	. 105°
Cl	C	. 79°
H	C	. 95°

c. 77

C.

c. 130

(Isopropyläther)

(Hexan)

(Isopropyläther)

(Petroläther)

(Isopropyläther)

(Petroläther)

(Isopropyläther)

(Äthanol/ Isopropyläther)

(Isonropyläthor)

(itthanol)

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Tabelle V (Portsetzung)

Schmelzpunkt(⁰C)
k=Kofler (Lösungsc=Kapillare mittel) bzw. Kp(°C/mm)

H	C. UI2°	(Isopropyl- äther)
H	k. 101°	(Isopropyl- äther)
H	210-220°/0,l
H	nicht isoliert
H	c. 90°	(Isopropyl- äther)
H	c. 123°	(Isopropyl- äther)
F	168-172/0,1
P	c. 77°	(Cyclohexan)
CH^O	2O5-21O°/O,5

H H

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Tabelle VI

Il ο

- CH

Kp = Badtemperatur R₁

^y

Cl

H H H

CH-H H H

CH, H

H H

Schmelzpunkt (⁰C) k=Kofler (Lösungsc=Kapillare mittel) bzw. Kp(⁰C/mm)

H	c. 73°	,2	(Isopropyl- äther)
CH,0	22Ο-24Ο°/Ο,
Cl	c.90-91°		(Cyclohexan)
Cl	c.92°	1	(Cyclohexan)
CH,0	2OO-23O°/O,
P	c.92-94°		(Isopropyl- äther)
H	c.55-58°	1	(Isopropyl- äther)
H	21O-22O°/O,
Cl	c.83-85°		(Isopropvl- äther)
Cl	c.51°	1	(Isopropyl- äther)
^H	22O-23O°/O,
Cl	c.94°	1	(Isopropyl-
H	21O-22O°/O,	1
H	2OO-2O5°/O,	1
H	170-180°/0,

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Tabelle VI (Fortsetzung)

H H H H

_ y-™2 η

Schmelzpunkt (⁰C)

k=Kofler

c=Kapillare mittel)

bzxv.Kp (°C/mm)

H	170-180/0,1	- (Methanol)
H	230-240°/0,1	(Isopropyl- äther)
Cl	c.81-86°	(Äthanol)
H	c. 77°
H	c.90-92°	(fithylacetat)
H	210-220°/0,l
H	c.135°
F	2OO-21O°/O,l
F	200-210°/0,l
CH₃O	22O-25O°/O,t»

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Tabelle VII

JOH

C - CH.

(VIII)

= H Fc = 127

(Isopropylather)

-S/ V

)CH

, R₀ 3 2

= H Fc = 120°

(Isopropyläther)

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden verschiedenen, nachstehend wiedergegebenen pharmakodynamischen Tests unterworfen.

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Analgetische Wirksamkeit

Bei der Maus wird durch intraperitoneale Injektion einer verdünnten Essigsäurelösung ein visceraler Schmerz hervorgerufen (Test nach Koster und Anderson).

Die Tiere, die am Vortag des Versuchs nicht gefüttert und beliebig in Gruppen von 5 eingeteilt worden waren, wurden 30 Minuten vor Injektion des Reizmittels mit dem zu testenden Mittel behandelt. Die Behandlung bestand immer in oraler Verabreichung.

Nachdem den Tieren die Essigsäurelösung injiziert worden war, traten bei ihnen Schmerzsyndrorne (abdominales Ziehen begleitet von einem Ausstrecken der Hinterpfoten) auf, die bei jeder Gruppe innerhalb zwei Zeiträumen von 5 Minuten, d. h. von der 5. bis 10. Minute und von der 15. bis 20. Minute nach der Injektion der Säure, gezählt wurden.

Die Mittel wurden in zunehmenden Dosen getestet, und auf diese V/eise wurde für jedes Mittel die ED_SQ, d. h. die Dosis, bei der die Anzahl der Schmerzsyndrome um die Hälfte vermindert wurde, im Vergleich zu einer Gruppe von Kontrolltieren getestet.

Die ED₅₀ ist in mg/kg ausgedrückt. Wirksamkeit auf dar> Zentralnervensystem

Die Tests, denen Gruppen von 6 bis 10 Tieren pro Testdosis und eine Gruppe Kontrolltiere unterworfen wurden, um zahlenmäßige Vergleiche anstellen zu können, sind nachstehend kurz zusammengefaßt.

1) Messung der Spontanmotilität (Actograph.ie spontanee) Die Tiere wurden in einzelne Käfige gesetzt, durch die zwei Lichtstrahlen verlaufen, die auf zwei photoelektrische Zellen auftreffen. Während die Tiere (Mäuse) sich bewegen, unterbrechen sie die Lichtstrahlen, wodurch eine Registrierung über Impulszähler erfolgt. Die Motilitäts-

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- 2h -

änderung der behandelten Tiere wird in ':> in Bfi^ug auf die Kontrolltiere ausgedrückt. Die E^r₀ wird bestimmt und entspricht im Falle einer Hemmung einer Verminderung der Aktivität um die Hälfte und im Falle einer Erhöhung der doppelten Aktivität.

2) Ziehtest

Bei diesem Test wird beobachtet, ob die Tiere (Mäuse) sich an einer horizontalen Stange, die sie mit den Vorderpfoten ergriffen haben, hochziehen können. Durch diesen Test wird eine sedative oder relaxi^rende Wirkung auf die gfestreifta Huskulator nachgewiesen.

3) Drehstab-Test

Normale Tiere, die auf einen sich drehenden, horizontalen Stab gesetzt werden, fallen nicht herunter. Bei diesem Test wird das Vermögen eines normalen Tieres,
das Gleichgewicht herzustellen, untersucht, das bei
beruhigten Tieren verschwindet oder abnimmt.

4) Sondierungstest (Platte mit Löchern)

Hier wird die Anzahl der Löcher, die von einem Tier (Maus) gefunden werden, das in seinen Bewegungen frei ist und zum ersten Mal auf die Platte gesetzt wurde, registriert. Bei diesem Test wird die Neugier,oder, was wahrscheinl ichar ist, ein gewisser Anp,st;zus land eines Tieres, das in eine ihm vorher unbekannte Umgebung gebracht wird, untersucht.

5) Antikonvulsive Wirkung gegenüber einem supramaximalen

Elektroschock ; *

Eine Gruppe von 10 Mäusen pro Dosis und eine Gruppe von 10 Kontrolltieren wurden am Vortag des Tests mit einem supramaximalen Elektroschock behandelt, wobei ein Wechselstrom mit einer Stärke von 30 mA 0,2 Sekunden lang mit Hilfe von intermediären Corneal-Elektroden angewandt wurde. Die Tiere, die die klassischen Reaktionen nicht zeigten, wurden ausgesondert.

309834/1 139

Am folgenden Tag wurden die Gruppen dor behandelten Tiere eine Stunde nach Verabreichung des zu testenden Mittels dem Versuch unterworfen.

Die Gruppe der Kontrolltiere wurde ebenfalls mit Elektroschocks behandelt, um festzustellen, daß sich die Em pfindlichkeit gegenüber dem elektrischen Strom seit dem Vortag nicht geändert hatte,

Wenn die behandelten Tiere bei 30 mA keine Reaktionen zeigten, wurde der Versuch 10 bis 15 Minuten später mit HQ mA und dann mit 6O₅ ao, 100 mA usw. wiederholt, biy die Reaktionen beobachtet wurden.

309834/1139

Tabelle VIII Analgetische Wirksamkeit

Code _Fri

Nr. ^ED50

5^78 12,5

5^79 6,25-12,5

5*»8O 3-6

5¹^Ol 12,5

5A83 12,5

5515 12,5-25

5772 25-50

5773 12,5 577¹» 12,5-25

5775 25

5776 25-50

5859 6,25-12,5

5860 25

5861 25

5862 3,125

5863 6,25

5864 3,125

5987 12,5

5988 . 12,5

6050 6,25-12,5

6051 50 6066 3-6 6112 0,75 6116 1,5-3

6250 1,5-3 '

6251 12,5

6264 6,25-12,5

6265 6,25-12,5

6268 6,25-12,5

6269 6,25

309834/1139

Code
■ Nr.

IP = intraperitoneal

PO

Ziehtest

IP -

■ > 50

Tabelle

PO

IX

PO

IP -

25

oral

Sondierungs-
tsst

PO

^ED50 '-

PO

IP - 30 PO

IP

I

ro

54Ö3

Spontan
mobilität

12,5 PO

25

IP -

■ > 50

PO

Drehstab

,5 IP

IP

-

6 IP - 12,5

PO

IP

IP - 30 PO

INJ
-J

OJ
CD

5480

5 IP - 25

25

IP

25

IP

IP.

PO

3 IP - 12,5

Ln mg/kg

>100 IP

IP

I

7708

5481

2,5 IP -

100

I?

12,

IP

12,5 PO

30 IP

Elektroschock

20

IP

5515

2,5 IP

50

IP

5 PO

25

IP

10 IP

30

20

547«

20 IP

25 PO

50

I? -

50 FO

20

IP -

12

5 I?

25 PO-

>50

PO

50

5^79

12,5 IP

25

IP

25

,5 IP

2,5 IP - 6,

IP

>50

5Ö6O

2,5 IP -

50

25

,5 PO

20 IP

IP

u>

5861

5 IP*

I?

12_:

IP

2 5 IP

?p

IP - 100 PO

O
OO

5S59

4o

IP

'-: IP - 75

40

100 I?

00
c*>

5935

5 IP

40 PO

50

IP -

100

25

IP -

25

50 IP

PO

15

25

*"-

5773

2,5 IP

25

IP

50

IP

J»O IP - 100

40

20

5775

1,25 IP -

7,5

IP

20

IP

PO

5 IP

75

C*>
«o

5777

1 IP .

100

IP

25

' > 50 IP

>100 IP

5991

25 IP

PO

> 50

IP -

>10C

25

40

50 IP

PO

5776

10 IP

25

IP

25

2,5 IP - 75

5772

5 IP - 35

100

IP

25

PO

50 IP

5774

25 IP

50

20 IP

12,5 IP

Tabelle IX (Portsetzung)

IP = intraperitoneal

PO = oral

in mg/kg

	Code Nr.	Spontan- . ■ mob i Ii tat	Ziehtest	Drehstab	Sondierungs test	Elektroschock	I
	5864	2 IP	6,25 IP	1,25 IP	5 IP - 12,5 PO	25 IP - 75 PO	ro op
	5862	0,4 IP	6,25 IP	2,5 IP	2 IP - 6,25 PO	70 IP - 7100 PO	I
	5863	2 IP	6,25 IP	6,25 IP	4 IP	40 IP
	5987	6 IP - 6,25 PO	50 IP -7100 PO	50 IP - 100 PO	20 IP - 100 PO	50 IP
	.5984	0,25 IP - 10 PO	25 IP	25 IP	20 IP	50 IP
*C>** O	6051	5 IP	50 IP	50 IP	20 IP	100 I?
CO OO *C> -P-**	5988	5 IP	50 IP	25 IP	10 IP	>100 I?
-*	6050	12,5 IP	50 IP	50 IP	40 IP	50 IP
CaJ CO	6104	25 IP	MOO IP	50 IP	MOO IP	40 IP
	6099	50 IP	>50 IP	>50 IP	25 IP	>50 IP
	6102	12,5 IP	>50 IP	>50 IP	3,125 IP	>50 I?
6097	10 IP	>50 IP	>50 IP	>50 IP	>50 I?

6066 10 IP
6112 0,4 IP
6116 0,25 IP

12,5 IP 6,25 IP 25 IP

12,5 IP 3,12 IP 12,5 IP

12,5 IP
2,5 IP
5,0 IP

>25 IP
100 IP
100 IP

IP = intraperitoneal

Tabelle IX (Portsetzung)

PO = oral

in mg/kg

Code Nr.	Spontan mobilität	Ziehtest	Drehstab	Sondierungs- . test .	Elektroschock
625O	0,8 IP 3,12 PO	3,125 ip 12,5 PO	3,125 IP 12,5 PO	1 IP 3 PO
6251	9 IP 25 po	40 IP >50 PO	40 IP >50 PO	5 IP 25 po
6254	80 IP				__-
6264	20 IP	>100 IP	25 IP	25 ip
6265	20 IP	>100 IP	25 ip	20 IP
6268	6,25 ip	• 25 ip	12,5 IP	4 ip
6269	6,25 IP	50 ip	25 ip	4 IP
6270	3,125 ip	6,25 ip	6,25 IP	3,125 ip
6271	12,5 IP	100 IP	50 ip	12,5 IP

Die erfindungsgemäßeri Substanzen sind wenig toxisch. Beispielsweise beträgt die Dosis, die den Tod von 50 % der·
Tiere (LD₅₀) bewirkt, für die Verbindung 5 862 bei der
Maus bei oraler oder subkutaner Verabreichung etwa 400 mg/kg

Bei den Verbindungen Nr. 5780 und 5781 liegt die ₀ beiden Verabreichungsformen über 400 mg/kg. Bei der Verbindung Nr. 6112 liegt die LD₅₀ bei subkutaner Verabreichung zwischen 400 und 800 mg/kg und bei oraler Verabreichung über 800 mg/kg.

Bei der Verbindung Nr. 6116 liegt die LD₅₀ bei subkutaner Verabreichung über 1 g/kg und bei oraler Verabreichung zwischen 800 mg und 1 g/kg.

Arzneimittel, die erfindungsgemäß diese Substanzen als Wirkstoff enthalten, lassen sich in der Humanmedizin für die Behandlung spontan auftretender oder chirurgisch bedingter
Schmerzen, neuropsychisch«r Störungen, wie Beklemmungen
oder Schlaflosigkeit, oder psychiatrischer Störungen verwenden.

Der Wirkstoff liegt vorzugsweise in Formen vor, die sich für die orale, parenterale, lokale oder endorektale Verabreichung eignen, z. B. in Form von Tabletten, Tropfen, Sirups, Granulaten, Kapseln, Zäpfchen oder injizierbaren Flüssigkeiten.

Die Tabletten, die 10 bis 200 mg der durch die Code-Nr. 5862, 6112, 6116 und 6250 bezeichneten Verbindungen enthalten, und die Tabletten, die 20 mg des Hydrochlorids des 3-(2-Pyrrolidinopropyl)~l-(4-fluorphenyl)-indols (5862 CB) enthalten, können beispielsweise in einer Menge von 1 bis 4 Tabletten täglich verwendet werden.

Nachstehend ist ein Beispiel für die Formulierung von Tabletten aufgeführt:

5862 CB (Hydrochlorid) 20 mg

Lactose 50 mg

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mikrokristalline	Cellulose	HO	mg
Talk		5	mg
Magnesiumstearat		2	,5 mg

insgesamt 117,5 mg

Nachstehend ist ein Beispiel für die Formulierung von Tropfen aufgeführt:

5862 (Hydrochlorid) H g Methy1-p-hydroxybenzoat

(Natriumsalζ) 0>l g

Wasser q.s.p. 100 ml

In der Veterinärmedizin können die Substanzen dazu verwendet werden, um die Aggressivität bei Tieren zu vermindern und um das Anpassen an neue Situationen (Transport, Ortswechsel) zu erleichtern.

30983 h/1139

Claims

Patentansprüche
T\ Indolamine der allgemeinen Formel

CH₀ - CH - N CH₃

in der R₁ einen nicht substituierten Phenylrest, einen durch ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino- oder eine niedere Alkoxygruppe substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest, R„ H oder einen Methylrest, R₃ und R₁^ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder R-j und R₁. zusammen mit dem Stickstoffatom einen cyclischen Aminrest mit 5 bis 6 Kernatomen, der ein weiteres Heteroatom aufweisen kann, und R₅ H, F, Cl oder OCH₃ bedeuten, sowie die Salze dieser Amine mit den pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. Indolamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

/R₃
die Gruppe -N einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho-

lino- oder einen N-Methyl-piperazinorest bedeutet.
3. Indolamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe -N einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder einen Morpholinorest bedeutet.
4. Indolamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ und R. jeweils einen Methyl- oder einen Isopropylrest bedeuten.
5. Indolamine nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R^ einen Fluor- oder Chlorphenylrest bedeutet.

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6. Indolamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, d_;iß R₁ einen Phenylrest oder einen U-Fluorphenylrest, R~ H,

-N einen Pyrrolidinorest und L H, F oder Cl bedeuten. ^R
7. l-(4-Fluorp_%henyl)-3-(2-pyrrolidinopropyl)-indol und sein Hydrochlorid.
8. 1-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyrrolidinopropyl)-5-chlor-indol und sein saures Fumarat.
9. 1-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyrrolidinopropyl)-5-fluor-indol und sein saures Fumarat.
10. 1-Phenyl-3-(2-pyrrolidinopropyl)-5-fluor-indol und sein saures Fumarat.
11. Verfahren zur Herstellung von Indolaminen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolyl-aceton der allgemeinen Formel

CH₂ - CO - CH₃

in der R₃, R₂ und R₅ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen,

a) in einem reduzierenden Medium mit einem Amin der allgemeinen Formel _D

/^R3 H-N

in der R₃ und R₁₊ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, umsetzt, oder

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b) zur Herstellung eines Indolamins der Formel I, in der R₃ und R₄ jeweils ein Viasserstoff atom bedeuten, in ein Oxim überführt und das Oxim mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und gegebenenfalls zur Herstellung eines Indolamins der Formel I, in der mindestens eines der Symbole R_ und R_u einen niederen Alkylrest bedeutet, das so erhaltene primäre Amin alkyliert.
12. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als wirksamen Bestandteil.

Für: Clin-Midy

Paris //Frankreich

Dr. H.3". Wolff Rechtsanwalt

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