DE2303418A1 - Antibiotisch wirksame substanzen sowie verfahren zum isolieren und reinigen biologisch aktiver substanzen - Google Patents
Antibiotisch wirksame substanzen sowie verfahren zum isolieren und reinigen biologisch aktiver substanzenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
HENKEL— KERN — FEILER — HÄNZ EL — MÜLLER
DR. PHIL- DIPL.-ING. DR. RER. NAT. DIRL.-INCJ. DIPL.-ING.
TEir.x: 05 2v κ .ι j HNKi i) E D UA R D-SCH M ID - STRASSE 2 bayerische Hypotheken- und
Warner-Lambert Company,
Morris Plains, N.J., V.St.A·
Morris Plains, N.J., V.St.A·
2 t. JAH. 1373
Antibiotisch wirksame Substanzen sowie Verfahren zum Isolieren und Reinigen biologisch aktiver Substanzen
Die Erfindung betrifft neue Antibiotika sowie ein Verfahren zum Isolieren und gegebenenfalls Reinigen biologisch aktiver,
insbesondere fungistatisch und/oder fungizid wirkender Substanzen, die von dem Mikroorganismus Polvangium oellulosum
var. fulvum (ATCC Nr. 25532) gebildet werden.
Gemäß einem Vorschlag der USA-Patentschrift 3 651 216 lassen sich mit Hilfe des genannten Mikroorganismus bei Fermentierung
in einem geeigneten Kulturmedium fungistatisch und/oder fungizid wirksame Substanzen gewinnen.
Demgegenüber lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Gewinnung und Abtrennung der in dem Kulturmedium
gebildeten fungistatisch und/oder fungizid wirksamen Substanzen zu schaffen. Gleichzeitig sollten die hierbei
gewonnenen Substanzen (reproduzierbar) gekennzeichnet, in neuartige Derivate überführt oder derart gereinigt werden,
daß sie in geeigneten Verabreichungsformen (für Arzneimittel) untergebracht werden können.
Die Züchtungsbedingungen für den genannten Mikroorganismus und die Fermentation der antibiotisch wirksamen Substanzen
sind in der genannten USA-Patentschrift 3 651 216 beschrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß die Fermentationsbrühe nach der Züchtung des genannten Mikroorganismus vier chemisch verschiedene
fungistatisch und/oder fungizid wirksame Bestandteile enthält. Die Bestandteile werden als "Säure F", "Säure
S", »Bestandteil B" und "Bestandteil C" bezeichnet.
Die Säuren F und S bilden die Hauptbestandteile, die je
nach den Fermentationsbedingungen 70 bis 90% der antibiotischen Aktivität entfalten.
Die Erfindung ist insbesondere mit der Isolierung und Charakterisierung
der Säuren F und S befaßt.
Die als Ausgangsmaterial zur Isolierung und Abtrennung der
biologisch aktiven Substanzen dienende Fermentationsbrühe erhält man bei der Züchtung des genannten Mikroorganismus
gemäß den Vorschriften in der genannten USA-Patentschrift. Nach dem Filtrieren wird die Fermentationsbrühe mit einem
nicht-polaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Chloroform, Butanol, Methylenchlorid und dergleichen, extrahiert. In
der Regel arbeitet man in einem Verhältnis von einem Teil Lösungsmittel zu fünf Teilen Fermentationsbrühe, wobei die
Fermentationsbrühe solange extrahiert wird, bis die Bestandteile F und S (Säuren F und S) praktisch vollständig
extrahiert sind. In typischer Weise ist dies nach drei getrennten Extraktionen der Fall.
Der erhaltene Extrakt wird dann unter vermindertem Druck bei einer 45°C nicht übersteigenden Temperatur auf etwa
1% seines Volumens konzentriert. Das erhaltene Konzentrat wird 24 std lang bei einer Temperatur von etwa 40C stehengelassen
und anschließend durch Filtrieren geklärt.
Das erhaltene FiItrat wird zur Trockene eingedampft, worauf
soviel 296iger Essigsäure zugegeben wird, bis der pH-Wert
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sauer, beispielsweise 3 bis 4, ist. Das hierbei erhaltene Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert, worauf
der Extrakt über Na2SO^ getrocknet und schließlich auf
ein geringes Volumen konzentriert wird. Letztere Maßnahme ist, obwohl sie sich zur Freisetzung der Säuren aus
ihren Salzen eignet, eine Gegebenenfalls-Maßnahme und für die folgende Stufe nicht erforderlich.
Das antibiotisch wirksame Konzentrat wird in einem Gewichtsverhältnis
1 ι 10 bis 1 : 20 auf einer Florisil-Säu-Ie
adsorbiert, worauf diese mit einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, entwickelt wird. Hierbei
wird der Hauptteil an inaktiven Materialien entfernt. Die vom Florisil festgehaltenen aktiven Bestandteile erhält
man durch Eluieren mit einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol. Die Herbei erhaltenen Methanoleluate werden zur
Trockene eingedampft, wobei ein antibiotisch wirksames Rohgemisch mit etwa 20 bis 30% aktiven Materials erhalten
wird.
Eine weitere Reinigung erreicht man durch Säulenchromatographie an Silicagel bei einem Verhältnis von 1 g Rohgemisch
auf etwa 100 g Silicagel. Die Säule wird mit einem Äthylacetat/Isopropanol/Wasser-System im Verhältnis 85 : 10 :
entwickelt. Die hierbei aufgefangenen Eluate werden durch Dünnschichtchromatographie (an handelsüblichem Silicagel)
unter Verwendung desselben Systems, wie es auch bei der Säule verwendet wird, überwacht. Hierbei lassen sich folgende
Rf-Werte ermitteln: Säure F: Rf-Wert: 0,68; Säure S:
Rf-Wert: 0,56.
Unter Anwendung der geschilderten Maßnahmen lassen sich die Säuren F und S von den Bestandteilen B und C und anderem
inaktiven Material abtrennen.
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Andererseits kann der Reinigungsschritt durch Säulenchromatographie
an Florisil weggelassen werden. Statt dessen arbeitet man mit einem höheren Verhältnis Silicagel zu
Äthylacetatrohextrakt. So hat es sich beispielsweise gezeigt, daß man bei Anwendung eines Verhältnisses von 200
Teilen Silicagel auf einen Teil Äthylacetatextrakt eine zufriedenstellende Reinigung erreichen kann.
Die hierbei erhaltenen Säuren F und S besitzen folgende physikalischen Eigenschaften:
Säure F:
a.) empirische Summenformel: £28^42°6*
b.) Molekulargewicht: 474;
c.) IR-Spektrum: V = 870, 965, 1063, 1255, 1388, 1453,
1663, 1710, 2950 und 3400 cm"1;
d.) angenäherter faJ^-Wert: +74° (Chloroform, C = 0,8);
e.) Rf-Wert /Silicagel; Fließmittel: Äthylacetat/Isopropanol/Wasser
- 85/10/57: 0,68.
Säure S:
a.) empirische Summenformel: Co8H42°6'
b.) Molekulargewicht: 474;
c.) IR-Spektrum: V » 870, 965, 1063, 1255, 1388, 1453,
1663, 1710, 2950 und 3400 cm"1;
d.) angenäherter feJ^-Mlvrti +36° (Chloroform, C » 0,7);
e.) Rf-Wert /[Silicagelj Fließmittel: Äthylacetat/Isopropanol/Wasser
- 85/15/57: 0,56.
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Die Säuren F und S lassen sich in ihre entsprechenden Ester überführen. In typischer Weise läßt sich diese Umwandlung
wie folgt durchführen:
Der Athylacetatrohextrakt wird nach teilweiser Reinigung
auf einer Florisil-Säule mit einem Überschuß einer äthanolisch-ätherischen
Diazomethanlösung 15 min lang bei Raumtemperatur behandelt. Hierbei erfolgt eine Umwandlung der
Säuren F und S in ihre Methylester. Diese Ester werden durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines
4 :.1 Äthylacetat/Cyclohexan-Systems als beweglicher Phase abgetrennt.
Die Ester der Säuren F und S besitzen folgende physikalische Eigenschaften:
Ester der Säure F:
a.) empirische Summenformel: ^29
b.) Molekulargewicht: 488;
c.) IR-Spektrum: ν - 860, 965, 1060, 1165, 1255, 1370,
1430, 1515, 1660, 1730, 2900 und 3350 cm"1;
d.) Rf-Wert ^Silicagel; Fließmittel: Äthylacetat/Cyclo
hexan - 4/i£: 0,78.
Ester der Säure S:
a.) empirische Summenformel:
b.) Molekulargewicht: 488;
b.) Molekulargewicht: 488;
c.) IR-Spektrum: V - 860, 965, 1060, 1200, 1250, 1370,
1440, 1518, 1658, 1725, 2900 und 3400 cm~1;
-6-309836/1216
d.) Rf-Wert ^Silicagel; Fließmittelt Äthylacetat/Cyclohexan
- 4/1Jx 0,56.
Die Säuren F und S lassen sich aus ihren Estern in reiner Form darstellen, indem man die Ester 1 std lang in 1n NaOH
auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Die genannten Säuren und ihre Ester besitzen fungistatische
und/oder fungizide Aktivität gegenüber Pilzen, wie Histoplasma capsulatum, Candida albicans und dergleichen. Zu
ihrer Verabreichung werden beispielsweise 0,1 Gew.-% der
Säure oder deren Ester mit einem dermatologisch annehmbaren Träger, z.B. Talkum oder Petrolatum, vermischt und örtlich
appliziert.
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Claims (7)
- Patentansprüche Antibiotikum, gekennzeichnet durch folgende Parameter:a.) empirische Summenformel: C28H42°6; b.) Molekulargewicht: 474;c.) IR-Spektrum: \? « 870, 965, 1063, 1255, 1388, 1453, 1663, 1710, 2950 und 3400 cm"1;d.) angenäherter 1*^7 ^ -Wert: +74° (Chloroform, C = 0,8);e.) Rf-Wert ^Silicagel; Fließmittel: Äthylacetat/Isopropanol/Wasser - 85/10/57* 0,68.
- 2. Antibiotikum, gekennzeichnet durch folgende Parameter:a.) empirische Summenformel: C00Hi10Oi-; b.) Molekulargewicht: 474;c.) IR-Spektrum: V = 870, 965, 1063, 1255, 1388, 1453, 1663, 1710, 2950 und 3400 cm"1;d.) angenäherter IJkJ^'-Wert: +36° (Chloroform, C « 0,7);e.) Rf-Wert ^Silicagel; Fließmittel: Äthylacetat/Isopropanol/Wasser - 85/15/57: 0,56.
- 3. Antibiotikum, gekennzeichnet durch folgende Parameter:a.) empirische Summenformel: C^jgH^Og; b.) Molekulargewicht: 488;c.) IR-Spektrum: V « 860, 965, 1060, 1165, 1255, 1370,1430, 1515, 1660, 1730, 2900 und 3350 cm""1;309836/1216d.) Rf-Wert /Silicagel; Fließmittelt Äthylacetat/Cyclohexan - k/\Ji 0,78.
- 4. Antibiotikum, gekennzeichnet durch folgende Parameterιa.) empirische Summenformel: CocAiiiPfi* b.) Molekulargewicht: 488;c.) IR-Spektrum: V - 860, 965, 1060, 1200, 1250, 1370, 1440, 1518, 1658, 1725, 2900 und 3400 cm"1}d.) Rf-Wert /Silicagel; Fließmittel: Äthylacetat/Cyclohexan - 4/i7i 0,56.
- 5· Verfahren zum Isolieren biologisch aktiver Substanzen aus der bei der Züchtung von Polvangium cellulosum var. fulvum (ATCC Nr. 25532) erhaltenen Fermentationsbrühe, dadurch gekennzeichnet, daß man die Brühe mit einem nichtpolaren Lösungsmittel extrahiert, die erhaltenen Extrakte auf einer Florisil-Säule adsorbiert, die Säule mit einem nicht-polaren Lösungsmittel wäscht und schließlich die Säule mit einem polaren Lösungsmittel eluiert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-polares Lösungsmittel Äthylacetat und als polares Lösungsmittel Methanol verwendet.
- 7. Verfahren zum Isolieren und Reinigen biologisch aktiver Substanzen aus der beim Züchten von Polvangium cellulosum var. fulvum (ATCC Nr. 25532) stammenden Fermentationsbrühe, dadurch gekennzeichnet, daß man die gemäß Anspruch 5 erhaltenen polaren Lösungsmittelkonzentrate mit einer Säure behandelt, das erhaltene Gemisch mit Chloroform auszieht und die Chloroformkonzentrate an Silicagel im Verhältnis von 50 bis 200 Teilen Silicagel pro 1 Teil Extrakt adsorbiert.309836/1216
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