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DE2341299A1 - Verfahren zur herstellung eines steroidvorlaeufers - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines steroidvorlaeufers

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Publication number
DE2341299A1
DE2341299A1 DE19732341299 DE2341299A DE2341299A1 DE 2341299 A1 DE2341299 A1 DE 2341299A1 DE 19732341299 DE19732341299 DE 19732341299 DE 2341299 A DE2341299 A DE 2341299A DE 2341299 A1 DE2341299 A1 DE 2341299A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
substituted
wittig reaction
respect
hydrogen
Prior art date
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Pending
Application number
DE19732341299
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Allan Bartlett
William Summer Johnson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leland Stanford Junior University
Original Assignee
Leland Stanford Junior University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leland Stanford Junior University filed Critical Leland Stanford Junior University
Publication of DE2341299A1 publication Critical patent/DE2341299A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

Anmelder: The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University, Stanford University, Stanford, Californien 92KJOS, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung eines Steroidvorläufers
Die Erfindung bezieht sich auf die Synthese von östrogenen Steroiden durch eine Wittig-Reaktion zwischen einem mit Phenyl substituierten Propionaldehyd und einem Ylid mit zwei Ketalgruppen, anschliessender Konversion des bis-Ketal zu einem Diketon, Cyclisierung des Diketons zur Bildung eines Zwischenproduktes aus einem 5-Ring und Cyclisierung dieses Zwischenproduktes zur Bildung eines tetracyclischen Produktes, das dann zu östron oder dergleichen umgewandelt wird.
Die Erfindung betrifft im wesentlichen die Synthese von Steroiden, in denen der Α-Ring der Benzolring ist und die die allgemeine Strukturformel A haben:
409816/1U6
in der der A (Benzenoid)-Ring verschieden substituiert sein kann, der D-Ring eine funktionelle Gruppe bei C-17 aufweist, niedere Alkylgruppen (C. - Ck) können in der Stellung C-13 gebunden sein und der D-Ring kann ungesättigte Gruppen aufweisen.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Synthese des östron
Die Substitution der Wasserstoffe und der Methylgruppen in den Positionen C-9, C-I3 usw» ist die gleiche wie in den natürlichen östrogenen Steroiden, beispielsweise wie es in der obengenannten Formel B entsprechend der Standdarstellung
40981 6/1U6
der Steroidstruktur gezeigt ist. In der folgenden Beschreibung sind die Steroidstrukturen meistens ohne die Symbole gemäss der Formel B dargestellt, aber es wird bemerkt, dass ihre Zusammensetzung derjenigen der natürlichen östrogenen Steroide entspricht. So soll B-I die gleiche Struktur aufweisen wie B
B-I
worin die Linie in der C-13 Position die Methylgruppe darstellt. Auch die hierin verwandten strichförmigen Formeln werden so verwendet, wie es allgemein in der Literatur der synthetischen organischen Chemie der Fall ist.
Erfindungsgemäss werden die Steroide der Östronart B nach dem folgenden schematischen Arbeitsplan hergestellt. In diesem werden römische Zahlen verwendet, wenn aber eine arabische Zahl und eine römische Zahl identisch sind (ausgenommen für den Stil), ist die erstgenannte gleich der römischen Zahl oder bezieht sich auf eine bestimmte Art der Verbindung, die durch eine römische Zahl definiert ist.
409816/1 146
Arbeitsplan 1
0 0
Stufe 1
Stufe 2
409816/1 146 Stufe 3
Arbeitsplan 1 (Forts.)
VII
Stufe
VIII
Stufe
Stufe
4098?6/1146
Bei diesem Arbeitsverfahren kann R° Wasserstoff, eine substituierte Hydroxylgruppe (beispielsweise C, - C2, -Alkoxy, Benzoyloxy oder dergleichen), eine Alkyl- Benzyl- oder eine funktioneile Gruppe (jedoch eine andere als substituierte Hydroxylgruppe) sein, die die Wittig-Reaktion der Stufe
1 und/oder der nachfolgenden Stufen nicht beeinflusst oder diese stört. Wenn aber eine funktioneile im Cyclisierungs-Substrat VI oder im Endprodukt X gewünscht wird, und wenn eine solche funktionelle Gruppe eine solche ist, die mit einem der Verfahrenstufen kollidiert, beispielsweise mit der Wittig-Reaktion in Stufe 1, und wenn sie geschützt und inert gemacht werden kann, ist es möglich die funktionelle Gruppe in der geschützten Form zu verwenden. Der Schutz-Substituent kann in einer späteren Verfahrensstufe wieder entfernt werden. Beispiele funktioneller Gruppen R sind Hydroxyl, substituiertes Hydroxyl, Carbalkoxy und dergleichen. Geeignete schützende Gruppen sind Methyl, Methoxymethyl und .dergleichen. Die gewünschte und benötigte funktionelle Gruppe kann auch in einer späteren Verfahrensstufe der Synthese eingebracht werden.
Die Ketalgruppen am Ylid II haben die Aufgabe, die Ketogruppen zu schützen, die bei IV als Ergebnis der Verfahrensstufe
2 wieder auftreten. Es können mehr als zwei Methylengruppen in der Ketalgruppe sein. Anstelle von Ketalen können auch andere schützende Gruppen verwendet werden, beispielsweise Thioketal.
Die Gruppe Rx ist vorzugsweise Phenyl, aber es können auch andere Gruppen, wie p-Tolyl, verwendet werden. R kann Wasserstoff oder ein niederes Alkyl (C, - C2,), vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sein. R kann Wasserstoff, Acyl
40981 6/1146
(z.B. Benzoyl),. Tri-(niederes Alkyl) Silyl oder niederes Alkyl (C1 - C^) sein.
Der Benzolring von VI (der der A-Ririg des Endprodukts wird), reagiert an einer ortho-Stellung in Bezug auf die Alkyl-Seitenkette, um den B-Ring des Endproduktes zu bilden:
(m)
Wenn beide ortho-Stellungen der Phenylgruppe nicht substituiert sind und keine durch grosse metä-Substituenten sterisch behindert ist, kann die Fusion in Stufe 5 in beiden ortho-Stellungen auftreten und dies führt - abhängig von der Substitution der Phenylgruppe - zu einem Gemisch von Isomeren. Wenn eine der ortho-Stellungen durch einen Substituenten oder durch eine grosse meta-Gruppe blockiert ist, ist nur ein Produkt möglich.
Es ist ersichtlich, dass an der Phenylgruppe mehr als ein SubstitueribR0 vorhanden sein kann, vorausgesetzt, dass mindestens eine der ortho-Stellungen frei, also nicht substituiert und sterisch nicht blockiert ist, und auch vorausgesetzt, dass der Substituent oder die Substituenten R° die verschieden-
409816/ 1 U6
en Reaktionsstufen nicht stören (insbesondere nicht die Wittig-Reaktion in Stufe 1 und die Cyclisierungsreaktion in Stufe 5)· Eine solche Störung kann ausgeschlossen oder vermindert werden, indem eine schützende Gruppe, wie oben beschrieben wurde, eingebracht und (falls erwünscht) in einem späteren Verfahrensschritt entfernt wird.
Das Verfahren nach dem Arbeitsschema 1 kann in verschiedener Weise durchgeführt werden und ist abhängig von der Art des R0. Die Synthese von Östron dient als Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Beim östron ist R° im Endprodukt die OH-Gruppe. Wegen der Reaktionsfreudigkeit der Hydroxylgruppe in der Wittig-Reaktion in Stufe 1 muss sie aber geschützt werden, beispielsweise in Form einer Äthergruppe. Da die Hydroxylgruppe im östron in der C-3 Position ist, ist die Anordnung von R° in I (und folglich in VI) beschränkt, und zwar auf die meta-Stellung in Bezug auf die Alykl-Seitenkette. Da beide ortho-Stellungen in Bezug auf jene Gruppe an der Cyclisierung teilnehmen können, entstehen zwei Isomere (1-R° und 3-R°). Nur das 3-R°-Isomere gibt östron, das bei den oben beschriebenen Verfahren in racemischer Form ge*- bildet wird. Die 1-R° Art (ebenfalls racemisch) bildet ein neues Steroid. Es wurde gefunden, dass die Wahl von R° einen wesentlichen Einfluss auf das Verhältnis der beiden Isomeren hat.
Die Arbeitsschemen 2 und 3 erläutern diese Faktoren und Varianten.
Durch Substitution JIo (das isomere Nebenprodukt in Stufe 5) anstelle von Ja in den Stufen 6, J, 8 und 9 wird eine neue Serie von Steroiden gebildet (8b, J=Ib, lOBj R=H oder CH,), in denen die OR-Gruppen in der C-I Position sind.
409816/1 U6
Arbeitsplan 2 (R = CH-.)
(R*- C6H4)
Stufe 1
Stufe 4
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Arbeitsplan 2 (R = CH,) (Forts.)
7a
Stufe 6
8a
Stufe 7
409816/1146
IQa (R = CH^, östronmethyläther)
Stufe 8
IQa (R = Hi Östron-Racemat)
Stufe 9
In }\_ und 6 bedeutet die gestrichelte Linie einen Rest, der identisch ist mit demjenigen im unmittelbaren Vorläufer. 8a ist ein Halohydrins χ = Halogen. Es ist nicht bekannt, an welchen Kohlenwasserstoffen (C-13 und C-17) X und OH gebunden sind.
Wie oben erwähnt wurde, muss die phenolische Hydroxylgruppe geschützt werden. Wie aus dem Arbeitsschema 2 ersichtlich ist, kann dies durch Methylierung geschehen und die Methylgruppe kann durch sämtliche Verfahrensstufen mitgeführt und vom Endprodukt östron entfernt werden. Wie ebenfalls erwähnt wurde, führt Stufe 5 zu zwei Isomeren, von denen nur eines (7a) östron ergibt. Es wurde gefunden, dass eine wesentliche höhere Ausbeute an Ja.» also östron, erzielt werden kann, wenn das Verfahren gemäss dem Arbeitsschema 3 durchgeführt wird.
Arbeitsschema 3
CH5O-CH2O
CHO
+ 2 -> Diketal 3 (R = CH,0CHo)
1 (R = CH3OCH2)
Stufe 1
2 (R = CH5OCH2)
Stufe 2
-> Diketon 4 (R = H)
409816/ 1 U6
,4 (R = H) > Cyclopentenon % (R = H) )
Stufe 3 Stufe 4
Cyclopentenol 6 (R = H)
6 (R=H)->6 (R=(CH3)^Si)—>Ja (R=(CH^)3Si) + 2k (R= 33
Stufe 5 (Ja/Jb Mol-Verhältnis % 10:1)
7a [R=(CH ),Si/—^J_a (R=H)—>2§. (R=CgH5CO)—> Halohydrin 8a
Stufe 6
8a(R= C3H5CO) >Epoxid £a (R=H)—> 10a (östron, R=H)
Stufe 7 Stufe 8
Bei diesem Verfahren nach dem Arbeitsschema 3 eignet sich als schützende Gruppe Methoxymethyl (vgl. Beispiel 7 zur Synthese dieser Verbindung von 1.,R= CH3 0 CH2). Sie ist vorteilhaft für die Stufe 1, da sie wirksam die Hydroxylgruppe während der Wittig-Synthese schützt, aber leicht in Stufe 2 entfernt werden kann (R = H). Die erhaltene Hydroxylgruppe (R = H) wird wie dargestellt silyliert, um die Verbindung 6 zu bilden, in der R (CH,) Si bedeutet. Diese Trimethylsilyl-Gruppe ist mit Stufe $ verträglich (sie wird nicht gespalten) und sie führt zu einem sehr hohen Mengenverhältnis des östron-Vorläufers 2a zum Isomer Jb. Die Trimethylsilyl-Gruppe wird in Ja durch die Benzoylgruppe (R = CgH1-CO) ersetzt. Der Vorteil ist, dass die Ausbeute in Stufe 6 grosser ist. Wenn die Trimethylsilyl-Gruppe in 1_ eingebracht wird, wird sie in Stufe
40981 6/1146
1 (Wittig-Reaktion) gespalten. Wenn das Isomer Tb gewünscht wird, ist das bevorzugte Verfahren die Cyclisierung (wie in
Stufe 5) des Dibenzoat _6 (R und R = Benzoyl), wobei die Verbindungen Ja un(ä Jb (R = Benzoyl) in einem Verhältnis von etwa 1,3 : 1 erhalten werden. Das Dibenzoat wird durch Benzoylieren des phenolischen Cyclopentenol 6_ (R = H) hergestellt.
Das Epoxid £a ist im Arbeitsschema 2 in der alpha-Farm gezeigt, d. h. mit der Epoxy-Gruppe an der alpha-Seite des Moleküls. Dies rührt von der Herstellung des Epoxide über Halohydrin 8a. her. Das Epoxid £a kann auch auf direkterein Weg und in der beta-Form hergestellt werden (die Epoxy-Gruppe auf der beta-Seite des Moleküls), und zwar durch Oxydation der Olefingruppe des Fünferringes D von Ja - beispielsweise durch eine Persäure, wie m-Chorperbenzoesäure. Für das erste Verfahren stehen die Beispiele 6 und 15 und für das zweite Verfahren gilt Beispiel 19. Das alpha-Epoxid führt zu R an der beta-Seite, wie im natürlichen östron, während beta-Epoxid zu einem Isomeren führt, in dem R1 an der alpha-Seite ist.
In den folgenden Beispielen ist der Ausdruck "übliche" Bearbeitung oder Behandlung verwendet und bedeutet, daß die organische Schicht sorgfältig mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat oder Kaliumcarbonat gewaschen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde *
Die Schmelzpunkte wurden an einem Kofler-Warmstμfen-M^kroskop ermittelt.
Wenn nicht anders gesagt, wurde das kernmagnetische Resonanzspektrum an einem "Varian Associates T-60 NMR - Spektrometer" mit Deuterochloroform als Lösungsmittel und Tetramethylsilan
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ORIGINAL INSPECTED
als die interne Referenz bestimmt. Die chemischen Verschiebungen und Änderungen sind, wenn überhaupt, als &"*-Werte in Teilen pro Million in bezug auf Tetramethylsilan = 0 angegeben.
Beispiel 1
3-(m-Methoxyphenyl)propanal, JL- (R = CfL)
In eine gerührte Suspension aus 0,055 Mol Methyl-3-(m-methoxyphenyl)propionat in 100 ml trockenem Hydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei -75° C wurden 0,073 Mol Red-Al in 25 ml Tetrahydrofuran während einer Zeitspanne von 45 Minuten zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das überschüssige Hydrid durch langsame Zugabe von trockenem Fropionaldehyd und dann durch 20^-ige Schwefelsäure gelöscht. Das Gemisch wurde durch Stehenlassen bis auf Zimmertemperatur erwärmt, in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO.,-Lösung gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet. Es wurden 9,5 S des Rohprodukts erhalten. Dieses wurde durch Kolben-zu-Kolben Dampfdestillation (110°/0,01 mm) gereinigt und eine Ausbeute von 95^ Aldehyd erhalten, das keinen Ester und weniger als 5$ Alkohol nach der glpc-Analyse enthielt.
ir /Film . 3,4 C-H
max 3,56 CH-O
3,68 Aldehyd C-H
5,80 C=O
6.24, 6.33, 6.72, 6.90, 6.95
8.7, 12.8, 14.4 Phenylkern
7.95, 9.6 CH^O-aromatische
Verbindung
409816/114 6
ORIGINAL INSPECTED
2.82 .3 A2B2m 15 - 4H 234
-CHpCHp-		 1299
3.77 S 3H CH O
6.6-7 m 4H aromatische
bindung		 Ver-
9.78 t(J=IHz) IH -CH=O
Beispiel 2
Trans-1-(m-Methoxyphenyl)-8,ll-bis(äthylendioxy)-3-dodecen,
2 (R = CH,).
Stufe 1
In eine gerührte Suspension aus 0,050 Mol 5,8-bis(äthylendioxy)nonyltriphenylphosphoniumjodid in I70 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff wurden 0,049 Mol Phenyllithium in Äther zugegeben, um das Ylid 2 zu bilden. Nach 5 Minuten wurde die Ylidlösung auf - 75° C gekühlt und 0,045 Mol (bezogen auf 95$ Reinheit) von i (R = CH,) in 38 ml trockenem Äther zugegeben. Nach 20 Minuten bei -70 wurden 0,052 Mol Phenyllithium in Äther zugegeben, um ein zweites Ylid-Zwischenprodukt zu bilden und die Lösung wurden auf -30 erwärmt. Nach weiteren I5 Minuten wurden 5 ml Methanol zugefügt und das Reaktionsgemisch stehengelassen, bis es auf Zimmertemperatur abgekühlt war. Nach 4 1/2 Stunden wurde das Gemisch filtriert, und zwar in verdünntes NaHCO-, mit Äther extrahiert und die kombinierte Ätherschicht wurde mit verdünnter Na2SpO-, gewaschen. Anschließend wurde in üblicher Weise weiterbehandelt und 24,5 g des Rohprodukts erhalten. Dieses wurde mit 2,0 ml Phosphorylchlorid in 50 ml Pyridin behandelt, um das von der Reaktion des Aldehyd mit Phenyllithium herrührende Nebenprodukt zu dehydrieren. Nach 10 Minuten bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in eine gesättigte NaHCO^-Lösung gegossen, mit
40981 6/1146
- ιβ -
Äther extrahiert, anschließend mit gesättigter CüSO|,-Lösung gewaschen und wie üblich weiterverarbeitet. Es wurden 19,8 g eines gelben Öls erhalten. Nach dem Reinigen durch Chromatographie auf dem unter dem Warenzeichen "Plorisil" bekannten hochselektivem Magnesiumsilicatgel, wurden 10,7 g (60$ Ausbeute) eines hell- . gelben Öls erhalten.
Berechnet für
gefunden
ir /Film
max
nmr </"*1.30
1.53
1.69
1.3-2.8
3.77
3.89
5.43
6.6-7.3
breite Absorption 10.4
s (t)
m s s
(t)
m
3H 2H 4H 8H 3H 8h 2H 4H
C: 70.74$; H: 8.78$ C: 7Ο.82& H: 8.53$
8-10
Ketale
trans-Olefin -CH, (12)
2- (7)
-CH2CH2- (9,10) -CH2- (1,2,5,6) CH3O-
-OCH2CH2O-olefinisch aromatisch
Um das Ketal III oder _3_ mit der olefinischen Gruppe in der trans-Configuration zu bilden, die für die Cyclisierung in Stufe 5 erforderlich ist, wurde die Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion angewandt. Vgl. Schlosser, Angewandte Chemie, Internationale Ausgabe, j>, ^Seite 126 (1966).
409816/1146
Beispiel 3
3-Methyl-2-|trans-6- (m-methoxyphenyl)-3-hexenyi7 -2-
cyclopentenon,^, (R = CBL).
Stufen 2 und 3
Eine Lösung aus 0,013 Mol des Diketal-Wittigprodukts 3_ (R = CH,) in 250 ml 95$ Äthanol und 125 ml 0,In-SaIzsäure wurde entgast und unter Stickstoff bei 50° 5 Stunden erwärmt. Dann wurden 25O ml 0,1η Natronlauge.zugegeben, die Lösung entgast, unter Rückfluß 7 Stunden unter Stickstoff erwärmt und in 1 : 1 Salzlauge (brine water) gegossen und die Suspension mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde in üblicher Weise weiterverarbeitet und 3,58 g Rohprodukt erhalten. Dieses wurde durch Dampfdestillation (l80°/0,02 mm) gereinigt und 3,35 g (91 # Ausbeute) einer blaßgelben Flüssigkeit gebildet. Eine analytische Probe wurde in der gleichen Weise hergestellt.
Berechnet für C1QH24°2 C: 8o»26^ H: Q> gefunden C: 80,11$; H: 8,
ir JFilm 5.90, 6.07 C=C-C=O
max 10 u
υ·^ trans-Olefin
nmr </* 1.9-2.8 mit Spitzen bei 2,17 und 2.38
ra 12H- Methylen .2.01 s 3H 3-Methyl 3.68 s 3H CH3O 5.45 (t) 2H olefinisch 6.6-7.4 m 4h aromatisch
409816/1146
ORK=HNAL INSPECTED
Beispiel 4
3-Methyl-2- / trans-6-(m-methoxyphenyl)-3-hexenyl I -2-
cyclopentenol, 6 (R = CH-,)
Stufe 4
Zu einer Lösung aus 0,012 Mol des Methoxycyclopentenons ^ (R = OHU) in 50 ml Äther bei"o° wurden 0,012 Mol Red-Al in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten wurde 0,1 ml 0,ln Natronlauge zugefügt und die Suspension wurde in üblicher Weise weiter bearbeitet. Es wurde 3*33 g (99$ Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten, das sofort gemäss Stufe 5 weiterbehandelt wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Dampfdestillation (170°/0i05 mm) hergestellt.
Berechnet für cl9H26°2 C: 79.68$; H:9,15$ ) 13(17)-
Gefunden C: 79,86$; H:9,06$
ir / Film 2.95 breit 0-H
max 10.4 trans Olefin
nmr cT 1.3-2.8 mit einer Spitze bei 2.15
m I3H Methylen & Methin
I.65 s 3H 3-Methyl
3.76 s 3H CH3O-
4.7 breit IH -OH
5.47 (t) 2H olefinisch
6.7-7.4 m 4H aromatisch
Beispiel 5
3-Methoxy- und l-Methoxy-17-methyl-l,3,5(10),
gonatetraen, 2ä u11
d 2b (R = CH3
40 98 1 6/1146
ihiSPECTED
Stufe 5
Eine Lösung aus 0,030 Mol Zinnchlorid wurde unter Stickstoff bei -100° gerührt. Eine Lösung aus 0,010 Mol von (R = CH,) in 10 ml Methylenchlorid wurde langsam unten an der Seite des Kolbens zugegeben. Die gelb-orange Lösung wurde dann .40 Minuten bei -105 gefroren, bis zum Plüssigwerden erwärmt (-95 ) und mit Pyridin gelöscht. Die Suspension wurde mit Äther verdünnt, filtriert, mit ln-Salzsäure gewaschen und dann in üblicher Weise weiterverarbeitet. Dabei wurden 2,39 S (86$ Ausbeute) des Rohprodukts erhalten. Die Isomere wurden durch Chromatographie auf Silicatgel getrennt. Erhalten wurden 1,40 g (59$ Ausbeute) des 3-Methoxy-Isomeren Ja (R = CH-), Schmelzpunkt 62-77°, und 0,32 g (11$ Ausbeute) des 1-Methoxy-Isomeren Jb (R = CH-.), Schmelzpunkt 109-111°. In einem kleineren Maßstab (217 mg von 6 (R = CH.,)) unter ähnlichen Bedingungen betrugen die Ausbeuten 59$ und für Ja bzw. Jh (R = CH,).
Beispiel'6
3-Methoxy-l7 -methyl-13,1? -epoxy-1,2,5 (10)- gonatrien,
2a (R = CH3).
Stufen 6 und 7
Eine Lösung aus 0,43 Mol des Methoxy-tetracyclo-olefins Ja (R = CH-,) in 2,1 ml 1 : 9 Wasser-Dimethoxyäthan wurde mit 0,45 mMol N,N-dichlor-£-toluolsulfonamid bei 0° behandelt. Nach 10 Minuten wurden pulverisiertes Natriumthiosulfat, Äther und Wasser zugegeben und die Suspension
40981 6/1146
5 Minuten heftig gerührt. Der Reaktionskolben wurde bei 0° gehalten, während die wässrige Schicht abpipettiert wurde. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck auf etwa 2 ml konzentriert. Diese Lösung des rohen Chlorhydrin 8a wurde mit Methanol verdünnt und 45 Minuten bei Zimmertemperatur mit NaOH gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen der Ätherschicht mit In-NaOH, um das £-Toluolsulfonamid zu entfernen, wurde wie üblich weiterbehandelt und etwa 130 mg Rohprodukt (theoretisch: 121 mg) erhalten. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie ergab 34 g (28$ Ausbeute) des Epoxids, dessen Schmelzpunkt I30 - l40° betrug und das durch die glpc-Analyse als im wesentlichen rein gekennzeichnet wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Methanol hergestellt. Es waren farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von I5I-I52 .
Berechnet für C1QH24°2 C: 8o>2^& H: 8 gefunden C: 8o,24#; H: 8
Das IR-Spektrum zeigte keine bemerkenswerten Unterschiede gegenüber dem Methoxytetraeycloolefin J_a (R = CH.,).
nmr O 0,8-3,2 m 15H Methylen & Methin
1,33 S 3H C-17 Methyl
3,73 S 3H CH3O-
6.70 (t) IH H-4
6.78 dd IH H-2, J1 2=8Hz
J3,V2Hz
7.23 d IH H-I, J1 2=8Hz
409816/1 U6
Beispiel 7
östron-raethyläther, IQa (R = CH,)
Stufe 8
Eine Lösung aus 0,012 mMol des Methoxyepoxids <3a (R = CH.,) in 1,5 ml trockenem Benzol wurde mit 0,15 ml Bortrifluorätherat bei Zimmertemperatur 1 Minute lang behandelt. Die dunkel-purpurrote Lösung wurde mit Äther verdünnt und in eine schnell gerührte gesättigte NaHCO,-Lösung gegossen. Nach 5 Minuten wurden die Phasen getrennt und nach der üblichen Weiterbehandlung wurde eine quantitative Ausbeute eines halbkristallinen Stoffes erhalten, der einen Schmelzpunkt von etwa 8O-I350 aufwies. Nach der präparativen Dünnschichtchromatographie wurden 21 mg (62% Ausbeute) des östronmethyläthers erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 125 - 135° lag. Dieses Produkt wurde durch Sublimieren und Umkristallisieren aus Methanol weiter gereinigt und dabei farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 142 - 144 erhalten. Es erwies sich als identisch mit einer authentischen Probe (143-144°) durch glpcCoinjektion, Misch-Schmelzpunkt (142-144°) und Ir.
Beispiel 8
Methyl-3-(m-Methoxymethoxyphenyl)propionat
Eine Suspension aus 0,14 Mol Methyl m-mydi'oxysimtsäureester und etwa 0,2 g Adam's Katalysator in 100 ml Methanol wurde unter Wasserstoff gerührt, bis die Wasserstoff-Aufnahme - aufhörte. Dann wurde filtriert und das Lösungs-
U 0 9 8 1 6. / 1U 6
ORiCWNAL INSPECTED
mittel bei vermindertem Druck entfernt. Dieses rohe Methyl 3-(m-hydroxy-phenylpropionat) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0 zu 0,17 Mol Natriumhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, 0,19 Mol Chlormethylmethyläther wurden zugegeben und die dicke Suspension bei Zimmertemperatur 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert, in verdünnte NaHCO^-Lösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit In-KaOH gewaschen und anschließend in üblicher Weise weiterbehandelt. Es wurden 29>2 g (90$ Ausbeute aus Methyl m-hydroxyzimtsäureester) eines flüssigen Produkts erhalten* Eine Analysenprobe wurde durch Dampfdestillation (15Q°/O*05 mm) hergestellt.
Beispiel 9
3- (m-Methoxymethoxyphenyl )propanal, 1_ (R = CH-OCHp)
Eine Probe aus 0,13 Mol Methyl 3-fe-methoymethoxyphenyl) propionat wurde zu einem Gemisch aus dem Aldehyd 1_ (R = CH,0GHp) und dem entsprechenden Alkohol (5:1 Molverhältnis )reduziert, und zwar gemäß dem Verfahren in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 98$. Dieses Gemisch wurde wie folgt gereinigt: Das rohe Aldehyd wurde mit 5 ml Pentan gewaschen, um eine geringe Menge unmischbaren Öls zu entfernen, und dann mit 300 ml Pentan verrieben. Nach dem Konzentrieren dieser Pentansehicht wurden 9,2 g (38^ Ausbeute) Aldehyd erhalten, der etwa 5$ des Alkohols enthielt. Der Rest aus der Trituration (der etwa 22$ Alkohol enthielt) wurde in 50 ml Methylenchlorid durch Zugabe einer Lösung aus Cöllins-Reagens oxydiert. Dieses Collins-Reagens war hergestellt aus 450 ml Methylenchlorid, 0,165 Mol Pyridin, 1 g Bariumoxid und 0,151 Mol Chromtrioxid. Nach
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15 Minuten wurde das dunkle Gemisch durch 100 g des unter dem Warenzeichen "Florisil" bekannten Magnesiumsilicatgel, gefolgt von mehr Methylenchlorid, filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Es wurden 11,7 E (86$ Wiedergewinnung) des hellgelben Aldehyds erhalten, das keinen Alkohol enthielt. Kombiniert mit der 95$ reinen Fraktion aus der Pentan-Trituration stellt diese Ausbeute eine Gesamtumwandlung von 84$ dar. Die Analysenprobe wurde durch Chromatographie und Dampfdestillation hergestellt. Niedrige Verbrennungswerte, sind vermutlich auf Oxydation der Carbonsäure zurückzuführen.
Berechnet für
gefunden		 ciiHi4°3 C:
C:		 68.02$; H:
67,14$; H:		 4H
3H
2H
4h
IH		 - OH3OCH2). 7.27$
7,07$
IR /Film
max		 3.52,3.64
5.79		 Aldehyd
C=O		 C-H
nmr cT 2.82
3.46
5.13
6.6-7.3
9.78		 A2B2m
S
S
m
00		 Trans-1-(m-Methoxymethoxyphenyl)-i -CH2CH2-
CH,O-
-OCH2O-
aromatisch
-CHO
Beispiel 10 dodecen, J5 (R ■·
Stufe 1
J,11-bis(äthylendioxy)-3-
JL_ aus Beispiel 10 wurde mit 5j8-bis (äthylendioxy) nonyltriphenylphosphoniumjodid gemäß Beispiel 2 gekuppelt, um das Produkt ^ (R = CH-OCH2) in einer Ausbeute von 62$
409816/1 H6
2 3 412 9
zu erhalten. Es wurde eine Analysenprobe durch Dampf destillation (200°/0,025 mm) hergestellt.
Berechnet für gefunden
C: 68,54& H: 8 C: 68,82#; H: 8,62$
Ir ι Film breite Absorption 8-10 Ketale max 10.4 (Schulter) trans-Olefin
nmr (CCl4) c/~ 1.2 -2.7 m 8 -CH2- (1,2,5 ,6)
i.4o (t) 2 -CH2- (7)
1.55 S 4 -CH2CH2- (9, 10)
1.21 S 3 -CH3 (12)
3.46 S 3 CH3O-
3.84 S 8 -OCH2CH2O-
5.07 S 2 -OCH2O-
5.4ο (t) 2 olefinisch
6.6-7.2 m 4 aromatisch
Beispiel 11
Trans-l-(m-Hydroxyphenyl)-dodec-3-en-8,ll dion 4 (R=H)
Stufe 2
Eine Lösung aus 4,8 mMol des Bisketal-methoxymethyläther J5 (R = CH3OCH2) in 40 ml 3 : 1 Methanol-Wasser und 2 ml 20^-iger Schwefelsäure wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und in eine gesättigte NaHCO,-Lösung gegossen» Nach der Extraktion mit Äther wurde in üblicher Weise weitergearbeitet und 0,95 g (100$) eines hellgelben Öls erhalten. Durch Dampfdestillation wurde eine Analysenprobe hergestellt (200°/0*05 nun).
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- 25 Beispiel-12
3-Methyl-2-ftrans-6-(m-hydroxyphenyl)-3- hexenylj -2-cyclopentenon, _£ (R = H).
Stufe 3
Das rohe Phenoldion 4 (R = H), wie es aus 0,022 Mol des Diketalmethoxymethyläther j5 (R = CH^OCH2; hergestellt worden war, wurde in 350 ml 95$-igem Alkohol (Äthanol) gelöst. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser und 50 ml In-Natrönlauge wurde das Gemisch entgast und unter Stickstoff im Rückfluß 5 Stunden gekocht. Die Lösung wurde in eine 1 : 1 salzgesättigte NH^Cl-Lösung gegossen und das Produkt dann mit Äther extrahiert, mit gesättigter NaHCO^-Lösung gewaschen und in üblicher Weise weiterbehandelt. Es wurden 5,6 g (97$ Wiedergewinnung) eines braunen Peststoffes erhalten. Nach dem Reinigen durch Dampfdestillation (22O°/OiO15 mm) und Umkristallisieren aus Diisopropyläther wurde eine Ausbeute von 56$ eines reinen trans-Produkts erhalten, das einen Schmelzpunkt von 86-90 hatte. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Diisöpropyläther gereinigt, wobei farblose Prismen entstanden, die einen Schmelzpunkt von 88 - 91 hatten»
Beispiel, 13
3-Benzoylöxy-17-methyl-l,3,5(10),13(17)-gonatetraen, (Jl = C6H5CO),
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ORIGINAL INSPECTED
Stufen 4 und 5
Eine Lösung aus 10,75 mMol des phenolischen Cyclopentenons _5_ (R = H) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit etwa 16 mMol Red-Al behandelt. Nach 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Lösung in Äther und verdünntes
hJpSOu umgewandelt. Nach dem Extrahieren und Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht mit festem (NH 21 )psop neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde zweimal mit verdünntem NaHCO., und Salzlauge gewaschen, über KpCO., getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Cyclopentenol 6 (R = H) wurde sofort durch Behandlung mit 5,95 mMol bis-(Trimethylsilyl) trifluoracetamid und 1,1 mMol Triäthylamin in 25 ml trokkenem Acetonitril bei 0° silyliert. Nach I5 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt und das Produkt in Äther gelöst, zweimal jeweils mit verdünntem NaHCO-, und Salzlauge gewaschen, über KpCO getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, bis 3,9 g (theoretisch 3,7 g) eines farblosen Öls gebildet war, das sofort der Stufe 5 zugeführt wurde.
Eine Lösung aus 32,6 mMol Zinnchlorid in 32 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei -95° (Innenthermometer) gerührt und das rohe Trimethylsilyleyclopentenol 6 (R = CH,),Si in Ik ml trockenem Methylenchlorid langsam zugegeben. Nach 20 Minuten bei -95° wurde die dunkle burgunderfarbene Lösung auf -75° erwärmt und 50 ml Äther wurden langsam zugegeben (Temperatur <-75 ). Anschließend wurden 5 ml Pyridin zugefügt. Die weiße Suspension wurde bis auf Zimmertemperatur erwärmt, in Äther gegossen und filtriert. Die farblose Lösung wurde mit verdünntem NaHCO, gewaschen und dann mit gesättigter Kupfersulfatlösung das Pyridin entfernt. Nach
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der üblichen Weiterbehandlung wurden 3*4-7 g (99$ Wiedergewinnung) eines fahlgelben Peststoffes erhalten. Dieses rohe Kristallisationsprodukt war etwa 90% reines para-Isomeres Ja (R = (CH^)^Si), ermittelt durch die glpc-Analyse.
Nach einem erfolglosen Versuch, den Trimethylsilyläther direkt zum Benzoat £a (R = CgH1-CO) umzuwandeln, und zwar durch Erwärmen mit Benzoylchlorid und Lithiumchlorid in Pyridin, wurde die Trimethylsilylgruppe vollständig hydrolysiert durch kurzen (etwa 1 Minute) Rückfluß in Methanol. Nach dem Abdampfen des Methanol im Vakuum wurde das Benzoat -Phenol -Gemisch 10 Minuten mit 2 ml Benzoylchlorid in 25 ml Pyridin behandelt. Anschließend wurden 2 ml der 85^-igen Milchsäure 10 Minuten lang einwirken gelassen, um das überschüssige Reagens zu zerstören. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und die Ätherschicht sorgfältig mit verdünnter Schwefelsäure und gesättigter NaHCO^-Lösung gewaschen.. Dann folgte die übliche Behandlung und es wurden 4,02 g (theoretische Ausbeute 3*84 g) eines braunen kristallinen Feststoffes erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 100 - 120 . Durch Umkristallisieren aus Methanol wurden farblose Platten erhalten, die einen Schmelzpunkt von 114-116 hatten.
Beispiel 14
Chlorhydrin von 3-Benzoyloxy-l7-methyl-lJ3,5(10),13(17)-
gonatetraen, 8a (R = CgH1-CO2, X = Cl).
Stufe 6
Eine Lösung aus 0,50 mMol des rohen Tetracyclobenzoats 7a
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(R = CgHp-CO), wie es gemäß Beispiel 13 hergestellt worden war, in 2,5 ml 1 : 9 Wasser-Dimethoxyäthan wurde bei 0° gerührt und 0,52 mMol Ν,Ν-Dichlor-jD-toluolsulfonamid wurden zugegeben. Nach 10 Minuten wurden pulverisiertes Natriumthiosulfat, Äther und Wasser zugefügt und das Gemisch bei 0° 5 Minuten lang heftig gerührt. Die wässrige Schicht wurde abpipettiert und die Ätherschicht wurde mit In-NaOH, gesättigter NH.Cl-Lösung und Salzlauge gewaschen, über Na2SO2, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, bis ein hellgelbes Öl zurückblieb. Nach dem Reinigen durch präparative Dünnschiehtchromatographie wurden 78 mg (Κθ% Gesamtausbeute vom phenolischen Cyclopentenon _5_ (R = H))des kristallinen Chlorhydrin erhalten, Schmelzpunkt I6O-I8O0. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden farblose Platten erhalten (Analysenprobe), die bei I83 - I89 schmolzen und bei I65 wieder fest wurden.
Beispiel 15
3-Hydroxy-17 ß-methyl-13,17oC-epoxy-l,j5,5(10)-gonatrien, (R = H).
Stufe 7
Eine Suspension aus 0,19 mMol des rohen Chlorhydrinbenzoat 8a (R = CgH5CO, X = Cl) in 2 ml Dirnethoxyäthan, 4 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden mit I50 mg NaOH gerührt. Nach 45 Minuten bei Zimmertemperatur wurde die homogene Lösung in verdünnte NH^Cl-Lösung gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter NaHCO^-Lösung und der üblichen Weiterbehandlung wurden 58 mg (theoretische Ausbeute 51 mg) eines fahlgelben Öls
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ORIGINAL INSPECTED
erhalten, das nach Methylbenzoat roch. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Methanol hergestellt. Es waren farblose Prismen, die bei I850 schmolzen und sich wieder verfestigten und von I96-2020 unter Sublimieren und Dunkelwerden schmolzen.
Beispiel 16
östron, IQa (R = H)
Eine Lösung aus 0,19 mMol des rohen phenolischen Epoxids 9a, (R = H) in 1,5 ml trockenem Benzol wurde mit 0,2 ml Bortrifluoridätherat 1 Minute bei Zimmertemperatur behandelt, mit Äther verdünnt und in schnell gerührte gesättigte NaHCO-.-Lösung gegossen. Nach 5 Minuten wurden die Phasen getrennt und die organische Schicht wurde in der üblichen Weise weiterbehandelt und dabei 47 mg (92$ Ausbeute bezogen auf Chlorhydrin Ba) (R = CgH1-CO, X-Cl) erhalten. Das Produkt war ein orangefarbener Feststoff, der bei 190 - 240° unter Sublimieren schmolz. Ein Anteil (42 mg) dieses Rohprodukts wurden aus A'thylacetat (zwei Erträge) umkristallisiert und die Mutterlaugen wurden durch ptlc präparative DünnschichtChromatographie gereinigt und ergab eine Gesamtausbeute von I9.0 mg (41$ vom Chlorhydrin, 16$ vom phenolischen Cyclopentenon J2 (R = H)) dl-östron, Schmelzpunkt 240 - 248° (Lit.^253 - 255°). Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden farblose Platten erhalten, die bei 251 - 2540 schmolzen, nicht gesenkt durch Beimischung einer authentischen Probe. Dieses Produkt war identisch mit dem authentischen dl-östron gemäß glpc Coinjektion und nach Ir.
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INSPECTED
Beispiel IJ
3-Methyl-2-fjraris-6-m-hydroxyphenyl )-3-hexeny Ij-2-cyclo-
pentenoldibenzoat VI (R° = m-CgH CO3, R2 = CgH CO).
Eine Lösung aus 0,20 iuMol des phenolischen Cyclopentene^! _6 (R = H), hergestellt gemäß Beispiel I3» in 1 ml trockenem Pyridin*wurde mit 0,70 mMol Benzoylchiorid 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt» Die Lösung wurde dann nach Zugabe von 0,1 ml 85^-iger Milchsäure 15 Minuten gerührt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit gesättigter NaHCO^-Lösung, gesättigter CüSO^-Lösung gewaschen und dann in üblicher Weise weiterbehandelt. Es wurden 98 Mg (100$ Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten, das sofort gemäß Stufe 5 weiter verarbeitet wurde.
Beispiel 18
3- und 1 -Hydroxy- 17-methy 1 (1,3,5(10),14(17)-gonatetraen,
J_a und j[b (R= H) durch Cyclisieren des Dlbenzoat VT (R° s m-CgHgCQg, R2 = C6H
Eine Probe aus 0,073 Mol des rohen Dibenzoat VT (R° = m-CgH5CO2 R2 = CgH5CO), hergestellt gemäß Beispiel I7, wurde durch Lösen in 0,35 ml trockenem Methylenchiorid eyclisiert und zu einer Lösung aus 0,023 mMol Zinnchlorid in 0,43 ml Methylenchlorid unter Stickstoff bei -75° zugegeben. Die gelbe Lösung wurde 20 Minuten bei -75° gerührt, mit Äther und Pyridin verdünnt und filtriert. Die Ätherlösung wurde mit verdünnter Salzsäure und NaHCO, gewaschen und anschlies
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send in üblicher Weise weiterbehandelt. Das rohe Benzoatgemisch wurde in wässrigem Methanol gelöst, mit Natronlauge hydrolysiert und in Wasser gegossen. Das Gemisch der Phenole, "]_& und Jh (R = H) wurde mit Äther extrahiert. Die glpc-Analyse dieses Gemisches zeigte, daß das Mol verhältnis von Je^ zu Jb^ etwa 1,3 : 1 betrug.
Beispiel 19
3-Methoxy-17cC-methyl-13,17/^-epoxy-l,3,5(10)-gonatrien, ga (R = CH3).
Eine Lösung-aus 0,12 mMol Methoxytetracycloolefin (R = H) und 0,19 mMol gereinigte m-Chlorperbenzoesäure in 0,5 ml Methylenchlorid wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Verdünnen mit Äther abgetrennt, mit In-NaOH gewaschen und anschließend wie üblich weiterbehandelt. Es wurden 35 mg (100$ Ausbeute) eines Peststoffes erhalten. Die glpc-Analyse zeigte ein ß/t£ Epoxid-Verhältnis von etwa 5.
nmr (Rohgemisch) </^ 1.0-3.0 m I5H Methylen &
Methin
I.34 s 3H -CH3
1.37 s -CH3
3.77 s 3H CH3O-
6.6-7.4 m 3H aromatisch
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INSPECTED

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung eines Steroidvorläufers, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Phenyl-substituierter Propionaldehyd
    A - CH0CH0CHO
    22 (a)
    hergestellt wird,, worin A eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe ist, die durch einen ihrer Kernkohlenstoff atome an der End-Methylengruppe der Propionaldehydgruppe gebunden ist, in der Phenylgruppe mindestens eine _ortho-Stellung in Bezug auf die Propionaldehydgruppe nicht substituiert ist,
    (b) ein Ylid
    (RX)3 P = CH - CH2 - CH2 - CH2 - C - CHg - CH2 - C - R1 12345678 (b)
    hergestellt wird,
    worin Rx eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die mit einer Wittigreaktion verträglich ist und die C-5 und C-8 Atome mit einer Gruppe aus Ketal- und Thioketalverbindungen substituiert ist und R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
    (c) die Verbindungen (a) und (b) durch eine Wittig-Reaktion zu der Verbindung
    409816/1 H6
    ORK&NAL INSPECTED
    23411/99
    kondensiert werden und die Reaktion unter Bedingungen, die die tr^ans-Form bei Cz - Cl begünstigen durchgeführt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A die Formel
    ist, worin R eine schützende, gegenüber der Wittig-Reaktion inerte Gruppe ist, die nach der Wittig-Reaktion unter Bedingung einer Hydroxylgruppe entfernt wird.
    J5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R niederes Alkyl, Acyl oder Tri-(niederes Alkyl) Silyl ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass C-5 und C-8 der Verbindung (b) mit einer Ketalgruppe substituiert sind.
    5. Verfahren zur Herstellung eines Steroidvorlaufers, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyclopentenol
    (a)
    4098 16/1146
    ORIGINAL
    worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl und A eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe ist, von der ein Kernkohlenstoffatom an der End-Methylengruppe der olefinischen Cyclopentenolgruppe gebunden ist und die Phenylgruppe mindestens eine nichtsubstituierte _ortho-Steilung in Bezug auf die olefinische Cyclopentenolgruppe aufweist, zu einem isomeren Steroid oder einem Gemisch isomerer Steroide der Formel ■ pt
    (b)
    cyclisiert wird, in der A mit dem B-Ring zu dem Α-Ring des Steroids verschmolzen wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass A in einer meta-Stellung in Bezug auf die Olefinkette durch OR substituiert ist, wobei R eine mit der Wittig-Reaktion verträgliche schützende Gruppe ist und nach der Wittig-Reaktion unter Bildung der Hydroxylgruppe entfernt wird.
    7. Verbindung der Formel
    4098 16/1146
    OfttGWAL INSPECTED
    234 "f 299
    dadurch gekennzeichnet, dass im Benzolring mindestens eine ortho-Stellung in Bezug auf die Olefinkette nicht substituiert und frei und mit der Olefingruppe zu einem 6-Ring cyclisierbar ist und der Benzolring andererseits durch Gruppen substituiert sein kann, die mit der Wittig-Reaktion verträglich sind, und dass R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
    8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Benzolring in einer meta-Stellung in Bezug auf die Olefinkette durch OR substituiert ist, wobei R Wasserstoff oder eine entfernbare schützende Gruppe ist.
    9. Verbindung der Formel
    dadurch gekennzeichnet, dass im Benzolring mindestens eine ortho-Stellung in Bezug auf die Olefinkette nicht substituiert und frei und mit der Olefingruppe zu einem 6-Ring cyclisierbar ist und der Benzolring andererseits durch eine Gruppe substituiert sein kann, die mit der Wittig-Reaktion verträglich ist, und dass R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
    10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Benzolring in einer meta-Stellung in Bezug auf die Olefinkette durch OR substituiert ist, wobei R Wasserstoff oder eine entfernbare schützende Gruppe ist.
    ■/■
    409816/1146
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