[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE2234018A1 - Steroid-totalsynthese - Google Patents

Steroid-totalsynthese

Info

Publication number
DE2234018A1
DE2234018A1 DE2234018A DE2234018A DE2234018A1 DE 2234018 A1 DE2234018 A1 DE 2234018A1 DE 2234018 A DE2234018 A DE 2234018A DE 2234018 A DE2234018 A DE 2234018A DE 2234018 A1 DE2234018 A1 DE 2234018A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
steroid
compound
trans
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2234018A
Other languages
English (en)
Inventor
William S Johnson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leland Stanford Junior University
Original Assignee
Leland Stanford Junior University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leland Stanford Junior University filed Critical Leland Stanford Junior University
Publication of DE2234018A1 publication Critical patent/DE2234018A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/06—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/222—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/18—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Anmelder: The Board of Trustees of the Leland Stanford
Junior University, Stanford university, Stanford, Californien 94305, V. St. A.
Steroid-Totalsynthese
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Steroid-Totalsynthese und sie betrifft insbesondere neue Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Totalsyrithese von dl-Progesteron, dessen 21- und 17-Hydroxyderivate, dl-Androst-4-en-j5,17-dion und die entsprechenden 19-Nor-Verbindungen.
Die Hauptstufe der Synthese ist die stereoselektive Kondensation des ungesättigten Aldehyds^ (Syntheseplanl) mit dem phosphorenthaltenden Ylid 9 (Syntheseplan II) zur Bildung von Diketal-Dienyn 10, das im Syntheseplan III dargestellt ist. Dieser zeigt auch die Umwandlung dieses Dienyns ^LO durch Cycloreaktionen zu einem A-Nor-Steroid 14. Der Fünfer-A»Ring kann dann geöffnet und zu einem Sechser-Ring geschlossen werden, um die racemischen Formen einer Anzahl natürlicher Steroide zu bilden, wie es in den Syntheseplänen IV und V veranschaulicht ist. ,
209884/1418
Im Syntheseplan I wird der ungesättigte Alkohol Ji, (in dem R Methyl- oder Tri-niedrig-NAlkylsilyl ist) durch eine Grignardreaktion zwischen Methacrolein und XMgCH2CHpC=CR (wobei X· Chlor, Brom oder Iod bedeutet) oder durch eine Reaktion zwischen CH2=C(CH5)MgX und R-CaCCH2CH2CHO hergestellt. Der ungesättigte Alkohol- wird dann durch die' Orthoacetat-Claisenreaktion mit einem niedrigen Alkyl-ortho-acetat, CH,C(0-niedriges Alkyl), zum Enynester ^ "umgewandelt. Dieser Ester wird einer Metallhydrid-Reduktion unterworfen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, um den Enynalkohol 3 zu geben. Der Alkohol kann mit einem entsprechenden Oxydationsmittel, das primäre Alkohole zu Aldehyden oxydiert, z.B. mit Dipyridin-Chrom (VI)oxid-Komplex, zu dem entsprechenden Aldehyd-oxydiert werden. Andererseits wurde gefunden, dass es möglich ist, den Ester 2 durch selektive Reduktion mit Natrium-bis (2-methoxy-äthoxy)aluminiumhydrid in ein Gemisch umzuwandeln, das vorwiegend das Aldehyd 4 mit geringeren Mengen Alkohol 3 enthält. ~*
■2 09884/U18
Syntheseplari I
CH5
ι CHO
XMgCH2
HI C
fa
CIL «
S -> c
" ι
CH CH,
HO
t HgX
OHC
III
CHo
ι β
HOH2C
CH
CH,
R ι
HI
CH, OH«
,2
AIkO2C
CH
CH2"
209884/1418
Der Syntheseplan II zeigt das Alkylieren von 2-Methylfuran mit 1,4-Dibrombutan in Gegenwart einer starken Base* z.B. n-Butyllithium unter Ausschluss von Wasser, das zu 6-(4-Butylbromid)-2-methylf uran Jj^ führt. Diese- letztgenannte Verbindung wird dann mit Äthylen- oder Propylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt, um das Diketalbromid^ (n = 2 oder j5) herzustellen. Das Bromid^, wird mit einer Quelle von lodionen, z.B. Natriumiodid, zum entsprechenden Diketaliodid 7 umgewandelt, das seinerseits mit Triphenylphosphin umgesetzt wird, um das Diketalphosphoniumiodid 8 zu bilden. Durch Behandr lung dieses Iodids^§ mit Phenyllithium in Äther wurden die Elemente HI abgetrennt und es entsteht eine rote Lösung des Ylids 9, das nicht isoliert wird aber direkt zur Kondensation mit Aldehyd 4 verwendet wird.
209884/1418
(CHg)n
Syntheseplan II — ^ _
ft _f"5
1—S CHgCHgCHgCH2Br
CH2 CH3 CH2 CH2 CH3 CH2
NCH3 CH2 ^ C< CH3 CH
9 ·
209884/H18
Gemäss dem Syntheseplan III werden das ungesättigte Aldehyd J^ und das Ylid^g, in Gegenwart von Phenyllithium kondensiert und das Diketaldienyn 10 erhalten, wobei R'=CH," oder Si(niedriges Alkyl), ist. Wenn die Verbindung 10, in der R1 Si(niedriges Alkyl), ist, mit Silberionen behandelt wird, wird die Tri-niedrige-Alkylsilylgruppe entfernt, um die Verbindung 10 zu geben, in der R' Wasserstoff ist. Diese, entweder in Form eines Grignardreaktionsmittels oder Alkalimetallderivats (R' ist MgX, Na, Li usw.), kann mit Formaldehyd kondensiert werden, wobei dann die Verbindung 10 erhalten wird, in der R' CH2OH ist. ■ ~" '
Die Diketal-Verbindung 10 (R' ist CH oder CH2OH) wird dann einer sauren Hydrolyse unterworfen, wobei das Dienyndiketon 11 entsteht, (R" ist H oder OH). Dieses Keton unterliegt unter alkalischen Bedingungen einer Aldolkondensation und ergibt das Cyclopentenonderivat 12.
Wenn das Cyclopentenon 12 mit Methyllithium oder mit Methylmagnesiumhalogenid behandelt und das erhaltene Reaktionsgemisch hydrolysiert wird, entsteht das Cyclopentenolderivat 13, in dem R0 CH, und R" H oder OH ist. Andererseits kann das Cyclopentenon 12 mit einem Metallhydrid reduziert werden,·das die Oxo-Gruppe, aber nicht die ungesättigten Bindungen reduziert, beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder mit einem Aluminium-niedr igen-Alkoxi.d (Aluminium-Alkoholaten) (Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion), wobei dann der sekundäre Alkohol 13 entsteht, in dem R° H und R" H oder OH ist.
Das Cyclisieren des Cyclopentenon Y£ wird durch Behandeln bei Zimmertemperatur oder darunter mit einer Säure und einer Substanz H-Y durchgeführt, in der Y ein nukleophiler Rest, z.B. Acyloxy ist. Das saure Cyclisiermittel kann irgendeine Protonensäure sein, deren Dissoziationskonstante mindestens etwa 2 χ 10 beträgt. Hierher gehören beispielsweise Ameisensäure,
209384/1418
Trifluoressigsäure, Fluorsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Pikrinsäure, Benzoesulfonsäure und dergleichen; oder eine Lewis-Säure, wie Zinnchlorid, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und dergleichen. Wenn das saure Cyclisiermittel eine Protonensäure ist, kann es auch als die Substanz H-Y die-' nen, in der Y das von der Protonensäure herrührende Anion 1st. Eine bevorzugte.Klasse solcher Anionen sind Formyloxy- und halogenierte niedrige Alkanoyloxy-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atome, wobei mindestens ein Halogenatom in eC-Stellung ist, so z.B. Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Bromacetoxy-, Trifluoraeetoxy-jco und ei t ß-Dibrompropionoxy-, Gruppen. Die halogenierten niedrigen Alkanoyloxy-Gruppen können 1 bis 3 Halogenatome aufweisen, wobei mindestens ein Halogenatom in o£ -Stellung ist.
Das Cyclisieren des Cyclopentenons V£ kann auch mit einer starken Säure (Trifluoressigsäurej, Zinnchlorid usw.) und einem aprotischen Nukleophilen, z.B. Äthylenchlorid (Y ist .0-CH2
I ), Benzol (Y ist CAi1.) oder Natriumiodid (Y ist I), V-CH2 .
oder mit Wasser als das Nukleophile (Y ist OH) durchgeführt werden.
Wenn R" in der Verbindung Vp die Hydroxylgruppe ist, kann diese während der Cycloreaktlon mit einer Protonensäure verestert werden, um die ,entsprechende Acylgruppe einzuführen»
* . ■ ■
o( -Chlorpropionoxy-
209884/U18
- α Synthesepldn III
.CH
+ 9
CH,
ι *
CH,
2'η
Ν0
CH,
CH
-CM, '«
K3C ι ι
CH
(J
CH,
12
CH,
CH,
CH
CH0R"
Hl
C t
CHp ι <=
CH1
10
CH
ι
CH
CH
hi
CH,
C-Y
CH,
209884/1418 - 8 -
Das Produkt der Cycloreaktion ist ein A-Norsterold der Formel lh, in der R0 H oder CH, und R1" H oder eine Acyloxygruppe, vorzugsweise Formyloxy-Gruppe oder eine halogenierte niedrige Alkanoyloxygruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens ein Halogenatom inad-Stellung ist. Y ist ein nukleophiler Rest, vorzugsweise eine Formyloxygruppe■oder halogenierte niedrige Alkanoyloxygruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, wobei mindestens ein Halogenatom in o( -Stellung ,ist.
Der Syntheseplan IV zeigt, dass der Enol-Ester der Formel lh, zu der 20-Oxo-Ä-norpregnen-Verbindung 17 hydrolysiert werden kann, in der R0 H oder CH, und RMW H oder OH ist. Die Verbindung VJj '. in der R"" die OH-Gruppe ist, kann, falls erwünscht, in der 21-Stellung wiederverestert werden^ und zwar mit irgendeiner gewünschten Estergruppe, vorzugsweise einem niedrigen Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Fünferring A der Verbindung 17 (in dem Rtt" H oder eine niedrige Alkanoyloxygruppe ist) wird dann durch Ozonolyse gespalten, um das tricyolische Triketon 18, (R0 ist H oder CH^J R"fi «* H oder eine niedrige Alkanoyloxygruppe) zu bilden. Das Spalten des Ringes A kann auch durch Behandlung mit ι der Verbindung 1£ (in der Rn" H oder eine niedrige Alkanoyloxygruppe ist) erfolgen, und zwar mit überschüssigem Osmiumtetroxid ι und anschliessendem Spalten des Ösmats mit Schwefelwasserstoff, um das Diol herzustellen. Dieses wird mit einem Überschuss Bleltetracetat behandelt und ergibt die Verbindung 18^ Diese muss nicht isoliert und gereinigt werden, sondern kann direkt mit einem Cyclisierkatalysator behandelt werden, um d,!-Progesteron, dessen 21-Oxyderivate oder die entsprechenden 19-Nor-Verbindungen zu bilden (19; R0 ist H öder CH,; R1"1 ist H, OH oder eine niedrige Alkanoyloxygruppe)» Der Cyclisierkatalysator enthält eine starke Säure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäüre, ein Sulfonsäureharz öder dergleichen), eine starke Base (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd öder dergleichen), ein Amin (z*B. Piperidin, Trläthylamin oder
209884/1418
oder dergleichen) oder ein Aminosäure-Additionssalz (z.B. Triäthylammoniumbenzoat, Triathylammoniuniacetat oder dergleichen),. Bine 21-Acyloxygruppe (R1'" ist eine niedrige Alkanoyloxygruppe), wenn es während der Cycloreaktion hydrolysiert, kann durch herkömmliche Veresterungen wiedereingeführt werden.
209884/1419
Syntheseplan IV
2234Q18
CH2R'"
C-Y
17
OC
t^
16
CH0R1"1
18
19
20 98 84/ U1 8
Dor Weg, der zu d,l-Androst-4-en~j5,17-dion und d,l-l9-nor-Androst-4-en-^.17-dion (16* R" ist CHx oder H) führt, umfasst die Ozonolyse des Enolesters 14 mit anschliessendem Cyclisieren des entstandenen Triketons 15·
Der Syntheseplan V zeigt weitere Umwandlungen der A-nor-Steroidverbindung Ik, um brauchbare Steroidverbindungen zu erhalten. Die Doppelbindung im Ring A ist geschützt, da das Dibromid mit einer Persäure behandelt werden kann, z.B. mit Monoperphthalsäure, und die Bromatome können dann mit Zink extrahiert werden, um das 17,20-Epoxid 20, (R0 ist H oder CH3; R"' ist H, OH oder OAcyl) zu bilden. Durch Hydrolyse der letztgenannten Verbindung wird der Epoxidring geöffnet, um das 17 c<-hydroxy-A-nor-steroid 21 zu bilden (R° ist H oder CH3; R"" ist H oder OH). Die Verbindung 21, in der R"" OH ist, kann, falls gewünscht, verestert werden, um die Verbindungen zu bilden, in denen R"" .eine niedrige Alkanoyloxygruppe ist. Die Verbindung 21 (R1'" ist H oder eine niedrige Alkanoyloxygruppe) wird dann einer Ozonolyse unterworfen und das entstandene Triketon 22 wird zu d,l-17 o(-hydroxyprogesteron, dessen 21-Oxy-Derivaten oder den 19-Nor-Analogen cyclisiert, die die Formel 23 (R° ist H oder CH,; R"" ist H, OH oder eine niedrige Alkanoyloxygruppe) haben, also analog zur Reihenfolge 17 > 18 >■ 19.
209884/U18
Synbheaeplan V
CH0R"'
Or-Y
20
CH0R"11 ι *=
r—OH
Hit
20988 A/ 1418
Die optisch Inaktiven dl-Formen der Verbindungen 16, I9 und 23 können, falls gewünscht, nach bekannten Verfahren in ihre optisch aktiven Bnantiomeren zerlegt werden.
Der Begriff "niedriges Akyl", wie er in der Beschreibung verwendet wird, bedeutet niedrige Alkylgruppen, geradlinig oder verzweigt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben.
Die Strukturformelnder erfindungsgemassen Verbindungen wie sie durch die Formeln 1 bis 23 dargestellt sind, wurden durch die Arten der Synthese, durch Elementaranalyse, durch das Verhalten der Verbindungen in der Dünnschicht-Chromatographie (dsc) Dampfphasenchromatographie-Analyse (DPC) oder durch Interpretation ihrer Infrarotspektren (ir), die magnetische Kernresonanz (NMR) und die Massenspektren ermittelt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) 3-Carbäthoxy-6-chlorhept-5-en-2-on (cis/trans),
Zu einer Lösung aus 46 g Natrium (2g Atom) in 500 ml Äthanol unter Rückfluss, wurden in einem 2-Literkolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Einfülltrichter bestückt war, 325 g Ä'thylacetoacetat (2,5 Mol) während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben. Die erhaltene Lösung aus Enolat wurde 15 Minuten unter Rückfluss gehalten. Dann wurden 250 g (2,0 Mol) l,3-Dichlorbut-2-en (nß 1.4675) tropfenweise so zugegeben, dass der Rückfluss erhalten blieb, wobei gegen Ende '. der Zugabe leicht erwärmt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde während weiterer 4 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann der Kondensator für die Destillation umgebaut und das Äthanol als 500 ml Destillat entfernt. Das zurückbleibende Produkt wurde gekühlt, Wasser und 1,2 η-Salzsäure wurden zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Der wässrige
20988A/U18
wurde mit Äther extrahiert, die organischen Schichten vereinigt, mit Wasser und Salzwasser gewaschen, durch Natriumsulfat fil- . triert und im Vakuum verdampft. Es wurden 485 S eines dunkelgelben Öls erhalten (96 % bezogen auf Dichlorbuten). Die Dampfphasenchromatographie (DPC) zeigte 73 % von trans plus eis Produkt zusammen mit 20 % Äthylacetoacetat und anderen flüchtigen Stoffen und 7 % dialkylierte Produkte bei langer Verweilzeit« Eine kleine Probe wurde durch Dünnschicht-Chromatographie über Kieselsäuregel (1 : 3 Äthylacetat : Pentan) gereinigt, Rf 0.27, anschliessend bei 100° C/0,1 mm destilliert. Das 3-Carbäthoxy-6-chlorhept-5-en-2-on wurde als farbloses öl erhalten, η2° 1.4640.
b) Methyl 4-hexynoat.
242 g rohes 3-Carbäthoxy-6-chlorhept-5-en-2-on aus Teil a) wurden tropfenweise (mit einer Geschwindigkeit, bei der der Rückfluss erhalten blieb) zu 264 g (4 Mol) 85 #-igem Kaliumhydroxyd gelöst in 250 ml 95 #-igem Äthanol in einem 2 Liter fassenden Dreihalskolben zugegeben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflusskühler und einem Einfülltrichter ausgestattet war. Nach der Zugabe wurde der Kühler für die Destillation umgebaut. I50 ml Äthylenglykol und 50 ml 2-Äthoxyäthanol (Siedepunkt 133-135° C) wurden zugegeben und Äthanol/Wasser wurden abdestilliert bis die Topftemperatur I30 - I350 C erreicht hatte. Dann wurde 5 Stunden bei lj50 - 135° C weiter gerührt und unter Rückfluss erwärmt, das Reaktionsgemisch auf etwa 80° C gekühlt, 1 Liter Salzwasser zugegeben, das Gemisch 2-3 Stunden bei. Zimmertemperatur gerührt und dann in einen Scheidetrichter gegossen. ·
Nach dem Waschen mit Äther (3 x 150 ml) wurde die wässrige Lösung mit kalter konzentrierter Salzsäure bis auf einen pH-Wert 6,5 angesäuert, mit Chloroform extrahiert, auf einen pH-Wert 1,0 angooüuort und wieder mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte die einen pH-Wert 1,0 hatten, wurden mit 200 ml Salzwasser ge-
209884/ 1418
waschen, durch Natriumsulfat filtriert und im Vakuum verdampft. Es wurden 67,1 g (60 % bezogen auf Dichlorbuten) eines hellbraunen kristallinen Peststoffes erhalten, und zwar nach Entfernen de Essigsäure durch azeotrope Destillation mit 1,4-Dioxan und Vakuum -trocknen. Eine kleine Probe der Säure wurde durch Kristalli- sieren aus Benzol : Pentan und Vakuum-Sublimation gereinigt, wonach 4-Hexynonsäure (4-hexynoic acid) erhalten wurde, die farblose Nadeln bildete und einen Schmelzpunkt von 99 - 100° C hatte.
Die Rohsäure wurde in I50 ml trockenem Methylenchlorid und 48 g Methanol gelöst und 20 Stunden mit 0,50 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung verdünnt, abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die zusammengegebenen organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und das Produkt isoliert, wobei 58 g eines orangefarbenen Öls erhalten wurden. Nach der Destillation im Vakuum durch eine kleine Vigreux-Kolonne wurden $1,Og Methyl-4-hexynoat als farbloses öl erhalten, dessen Siedepunkt bei 77 - 78° C/21 mm lag.
c) 4-Hexynal
4-Methylhexynoat (25,0 g, 0,20 Mol) wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem 500 ml Kolben gelöst, der mit einem mechanischen Rührer und einem Einfülltrichter sowie einer "Trokkeneis"/Aceton-Kühlung versehen war. Zu der gerührten Lösung wurden bei -70° C unter trockenem N2 während 1 Stunde 70 ml einer J5,54 M Lösung aus Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrld in Benzol, vordUnnt auf 140 ml (Gesamtvolumen) mit trockenem Tetrahydrofuran vom gekühlten Einfülltrichter zugegeben. Das Produkt wurde dann 5 Stunden bei -70° C.gerührt und anschliessend 14,2 ml (11 g, 0,25 Mol) Acetaldehyd, Siedepunkt 20 - 22° C, langsam eingespritzt. Nach einer Verweilzeit von 10 Minuten bei -70° C wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 100 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml gesättigtem Salzwasser gegossen.
209884/ UIB
Das Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert und die Extrakte mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 50 ml Salzwasser gewaschen, anschliessend durch Na^SC^· filtriert und im Vakuum bei 20° C verdampft. Das rohe 4-Hexynal wurde unmitr telbar für die nächste Verfahrensstufe verwendet, nachdem es über '^"-Molekularsieben getrocknet wurde, um das Äthanol zu entfernen. Eine gereinigte Probe zeigte folgende Eigenschaften: Siedepunkt 70° C/20 mm; n^0 1.4524; 2,4-Dinitrophenylhydrazon,
Schmelzpunkt 119,5 - 120° C.
d) 2-Methyloct-l-en-6~yn->-ol (lj R ist CiO.
14,4 g (0,6 g-Atom) Magnesium wurden in einem 250 ml Kolben getrocknet, der mit einem Rückflusskühler, einem mechanischen Rührer und einem Einfülltrichter ausgestattet war. Nachdem die Reaktion unter trockenem N2 mit etwa 1 ml Äthylendibromid in 70 ml Tetrahydrofuran in Gang gebracht worden war, wurden 36,0 g (0,30 Mol) 2-Brompropylen (n·^ 1.4425) tropfenweise zugegeben, und zwar so, dass der Rückfluss ohne Erwärmen von aussen aufrechterhalten blieb. Die Grignard-Lösung wurde dann gerührt, bis sie auf Zimmertemperatur abgekühlt war (jK) Min. bis 1 Stunde) Sie wurde dann in Eis-Salz weiter bis auf -15° C gekühlt und das gesamte rohe 4-Hexynal aus Stufe (c) wurde während I5 Minuten tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, gesättigte Ammoninumchloridlösung zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Es wurden 2J,50 g 2-Methyloct-l-en-6-yn-3-ol (85 % bezogen auf 4-Methylhexynoat) als ein hellgelbes öl erhalten.
Abgesehen von kleinen Proben zur Charakterisierung, wurde der Alkohol, der bei der Destillation oder Chromatographie ziemlich instabil war, im rohen Zustand in der nächsten Verfahrensstufe verwendet und beste Gesamtausbeuten erzielt. Die Dünnschicht-Chromatographie (Dsc) auf Kieselsäuregel (1:2 Äthylacetat : Pentan) Rf 0,70 und Destillation bei 60° C/0,05 ram ergab ein farbloses öl.
209884/1418
2234013
Analyse berechnet für C9H1^O: C, 78,21; H, 10,21. gefunden : C, 78,l4; H, 10,15.
Das Kernresonanz-Spektrum (NMR) zeigte das Triplett bei 1,76 <? die Charakteristik des methylacetylenischen Restes.
2-Methyloct-l-en-6-yn-3-ol (^, R ist CH,) wurde als Alternative aus Methacrolein und dem Grignardreagens vom l-Brom-3-pentyn hergestellt.
Wenn bei der oben beschriebenen Herstellung von 2-Methyloct-ien-6-yn-3-ol (1, R ist CH,) das 4-Hexynal durch ein Molaräquivalent 5-Trimethylsilyl-4-pentynal [(CH, KSiCsC-CH2CHOj ersetzt wird, kann 2-Methyl-7-trimethylsllylhept-l-en-6-yn-3-ol. Fl, R ist Si(CH^)U erhalten werden«, Das Zwischenprodukt 5-Trimethylsilyl-4-pentynal kann durch Kondensation von 3-Dimethoxypropylchlorid [ClCH0CH0CH(OCH,)2 mit Lithiumacetylid und Behandeln des erhaltenen Dimethoxypropylacetylen [HC=CCH2CHpCH.(OCH,)2 mit Trimethylsilylchlorid in Gegenwart von Butyllithium mit anschliessender saurer Hydrolyse des Acetals (CH^) erhalten werden. " p
Beispiel 2
Methyl-trans-^-methyldec-^-en-S-ynoat (2; R 1st CH,, Alk ist CH,) 11,75 g (85 % rein, 0,0725 Mol) 2-Methyloct-l-en-6-yn->ol (Beispiel 1) wurden in 53 S Trimethylorthoacetat (Siedepunkt 107 108° C) (0,44 Mol) (6 Äquivalente) zusammen mit 0,50 g Propionsäure (6,7 ra Mol) gelöst und das Gemisch in einem ölbad von 115° C unter Np, mit Kühler und einer Dean-Stark-Auffangvorrichtung mit Heizstreifen 16 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden 3-mal mit 1,2 η-Salzsäure gewaschen und das Produkt isoliert, wobei 14,24 g eines orangefarbenen Öls erhalten wurden. 28,14 g des Rohesters von zwei der oben beschriebenen Reaktionsgängen wurden im Yakuum durch aine kurze Vigreux-Kolonne destilliert, um 19»5 S Methyl-trans-4-methyldec- ^-en-8-ynoat als farbloses öl zu erhalten, dessen Siedepunkt bei
20988A/ U18
2234013
' - 19 -
75 - 77° C/O,1 mm lag. (50 % von 4-Methylhexynoat) (>98 % rein durch Dampfphasenchromatographie (Dpc) (weniger als 1 % eis isomer), n^° 1.4694.
Analyse: berechnet für C12H1QO2 : C, 74,19; H, 9,34 gefunden : C, 73,92; H, 9,26
IR (Fluss.Film) ) mQV 3,42; 5,75; 8,64 /U. Das NMR-Spektrum
* Πι 3.x - / *
zeigte ein Singulett bei 1,62 <j, Charakteristik einer Methylgruppe an einer trans-trisubstituierten Olefinbindung und ein Triplett bei 1,76 für den methylacetylenischen Rest.
Durch ein analoges Vorgehen kann bewirkt werden, dass 5-Trimethylsilyl-4-pentynal mit Trimethylorthoacetat reagiert, um Methyl-trans-4-methyl-9-trimethylsilylnon-4-en-8-ynoat 12; R ist (CH,),Si, Alk ist CH2 zu geben. ~
Beispiel 3.
trans-4-Methyldec-4-en-8-ynal (_4; R ist CH,).
4,84 g (25 mMol) Methyl trans-4-methyldec-4-en-8-ynbat (Beispiel 2) wurden in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem 250 ml Kolben gelöst, der mit einem mechanischen Rührer und einem mit einem "Trockeneis"/Aceton-Kühlmantel versehenen Einfülltrichter ausgestattet war. Die Lösung wurde durch Rühren unter trockenem N2 auf -70° C gekühlt. Aus dem gekühlten Trichter wurden während 1 Stunde 10,5 ml 3,5^ m-Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Benzol verdünnt mit 11 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Produkt 5 Stunden gerührt und dann wurden 3*45 ml (2,65 g, 60 mMol) Acetaldehyd tropfenweise eingespritzt, das Gemisch 10 Minuten bei -70° C gerührt und dann in 400 ml 1,2 η Salzsäure gegossen. Nach dem Extrahieren mit Äther (3 χ 75 ml) konnten 4,05 g eines farblosen Öls (98 %) isoliert werden, dessen Dampfphasenchromatographie (Dpc) zeigte, dass es 87 % des gewünschten Aldehyds (4) und I3 % des entsprechenden Alkohols (3) enthielt. Der Alkohol wurde vom Aldehyd durch Chromatographie mit aktiviertem Magnesiumsilikat
209884/U18
(bekannt unter dem Warenzeichen Florisil) und Elution des Aldehyds mit Pentan abgetrennt. Eine Probe trans-4-Methyldec-4-en-8-ynal wurde rein erhalten durch Dünnschicht-Chromatographie (Dso), Kieselsäuregel (1:2 Äthylacetat : Pentan) Rf 0,64 und Destillation, Siedepunkt: 70° C/0,025 mm.
Analyse: berechnet für ciiH,g0 : C, 80,44; Ή, 9,83 gefunden : C, 80,69; H, 9,75
n^° 1.4824, IR (Fluss.Film) X max J>Al>', 3,69', 5,76, 6,95 /U. Das NMR-Spektrum zeigte ein Singulett bei 1,57 (f und ein Triplett bei 1,71. Ausserdem war ein Singulett bei 9,80 für den Aldehydanteil vorhanden.
Als Alternative wurde Methyl-trans-4-methyldec-4-en-8-ynoat mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther (1 Stunde bei 0°) reduziert, um das trans-4-Methyldec-4-en-8-ynol Vy, R ist CH,) (Siedepunkt 8o° C/0,025 mm) zu bilden. Dieses wurde mit dem Dipyridin-Chromoxid-Komplex in Methylendichlorid (1,2 Stunden bei 23° C) zum Aldehyd trans-4-Methyldec-4-en-8-ynal (J\j R ist CH-.) oxydiert.
Durch analoge Verfahren kann Methyl-trans-4-methyl-9-trimethylsilylnon-4-en-8-ynoat |2: R ist (CH-J,Si, Alk ist CHJ zu tr_an£-4-Methyl-9-trimethylsilylnon-4-en-8-ynol 13; R ist Si(OHL)-J und/oder trans-4-Methyl-9-trimethylsilylnon-4-en-8-ynal VQj R ist SiCH,).T| reduziert werden.
Beispiel 4
a) 2-Methyl-5-(4-brombutyl)furan (5). In einen ofengetrockneten 2-Liter-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Stickstoff-Einlass ausgestattet war, wurden 700 ml Tetrahydrofuran (destilliert von Lithiumaluminiumhydrid) und 61,5 g (0,75 Mol) 1-Methylfuran (de stilliert von Calciumhydrid, Siedepunkt 64° C) gegeben, die Lösung wurde auf -50° C gekühlt und 550 ml einer Lösung aus
209884/14 18
223A018
n-Butyllithium in Hexan (2,28 M, 0,80 Mol) wurden eingespritzt. Die Temperatur wurde zwischen -20° C und -30° C gehaltene Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, der Kolben auf -60° C gekühlt und 467 g (2,16 Mol, 2,9 Äquiv.) 1,4-Dibrombutan (Siedepunkt 82 - 83,50J, 15 mm, vorgekühlt auf -25° C) wurden auf einmal zugegeben. Die klare gelbe Lösung wurde über Nacht stehengelassen, um sich langsam auf Zimmertemperatur zu erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde in mit Äther (300 ml) bedecktes Wasser (250 ml) gegossen und die organische Schicht mit verdünnter Säure (2 χ 50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert (2 χ 100 ml) und die zusammengegossenen organischen Schichten wurden mit Bicarbonat und Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und Hessen eine orangefarbene Flüssigkeit (etwa 350 ml) zurück. Das Produkt wurde durch eine 8-Zoll-Vigreux-Kolonne destilliert. Um Reaktionen freier Radikale zu verhindern, wurde Hydrochinon (50 mg) zugefügt. Die Destillationsfraktionen wurden wie folgt identifiziert: Fraktion 1, 307 g, Siedepunkt 360 C/0,10 mm (Dibrombutan); Fraktion 2, 30,3 g Siedepunkt 42° C/0,015 mm bis 5O°/O,O15 mm [Dibrombutan und 2-Methyl-5-(4-brombutyl)furanj; nach dem Umdestillieren wurden 22,8 g 2-Methyl-5-(4-brombutyl)furan, Siedepunkt 50° C/0,015 mm erhalten; Fraktion 3, 95,2 ,g 2-Methyl-5-(4-brombutyl)furan, Siedepunkt 50° C/0,015 mm, Ausbeute} 118 g (72,5 %)·
Analyse: berechnet für C9H15OBr: C, 49,76; H, 6,04; Br, 36,83 gefunden : C, 49,82; H, 6,10; Br, 36,86
IR: X Zllm 6,2; 6,4; 9,8; 12,8 ,u (Furan); 8,0; 8,2 (RCH0Br), max / d
nil I.5002. Das NMR-Spektrum zeigte ein Singulett bei 2,12 ö für die Methylgruppe, ein Triplett bei 3,37 für die Protonen zum Brom und ein Singulett bei 5,82 für die Protonen bei 03 und C4 am Furanring.
20988WU18
b) j.-Bromonona-5,8-dion-bis(äthylenketal) (6j η ist 2). In einen 1-Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem Stickstof feinlass, einem mechanischen Rührer und einer Dean-Stark-Auffangvorrichtung mit Kondensator versehen war, wurden 500 ml Denzol, l80 ml Äthylenglykol (200 g, 3,2 Mol), 5,0 g p-Toluolsulfonsäurernonohydrat und etwa 100 mg Hydrochinon gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss gerührt, um das Wasser zu entfernen. Dann wurden 111 g (0,51 Mol) 2-Methyl-5-(4-brombutyl)furan (Jj^ zugefügt, der Kolben gegen Licht abgeschirmt und gerührt, während weiter unter Rückfluss gehalten wurde. Nach Stunden wurde das Gemisch abkühlen gelassen und in einen Scheidetrichter gegossen. Hier trennte sich die braune Glykolsehicht ab. Die Benzolschicht wurde mit gesättigtem Bicarbonat (2 χ 100 ml) und dann mit Salzlauge (2 χ 50 ml) gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es wurden 158 g (165 g theoretische Ausbeute) einer hellen gelb-braunen Flüssigkeit erhalten. Das Rohprodukt (69 g) wurde in eine Kolonne von 1 kg 100-200 Maschen aktiviertem Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Wz Plorisil, gebracht. Nichtumgesetztes Bromfuran (5) (9,5 g) wurde mit Hexan elutiert. Das gewünschte l-Bromonona-5,8-dion-bis(ä"thylenketal) (6) (5l g» 71 % Umwandlung, 88 % Ausbeute korrigiert für das gewonnene Aus- gangsmaterial) wurde mit 15 % Ä'ther in Hexan elutiert. Die Dampfphasenchromatographie (Dpc) zeigte >99 % Reinheit. Die analytische Probe wurde durch Kolben-zu-Kolben-Destillation bei 140° C/0,05 mm hergestellt.
Analyse:
berechnet für C^H^O^Br: C, 48,28; H, 7,17; Br, 24,74
gefunden : C, 48,39; H, 7,22; Br, 24,84
Das NMR-Spektrum zeigte ein Singulett bei 1,22 c/" für die Methylgruppe, ein Singulett bei 1,5β für die beiden Methylengruppen, zwischen den Ketalresten, ein Triplett bei 3,35 und ein Singulettpaar bei 3,83 und' 3,85 für die vier Ketalmethylengruppen.
209884/U18
Durch Ersetzen des Äthylenglykol im oben beschriebenen Herstellungsverfahren durch eine molar-äquivalente Menge Propylenglykol, kann l-Bromonona-5,8-dion-bis-(propylenketal) erhalten werden (6; nist 5),
Beispiel 3
l-Iodonona-5,8--dion-bis(äthylenketal) (7; η ist 2) Eine Suspension aus 59*6 g des oben genannten l-Bromonona-5,8-dion-bis(äthylenketals) (£;, 0,125 Mol), 26,4 g trockenes Natriumiodid (0,176 Mol, 1,4 Äquivalente) und 150 ml trockenes 2-Butanon wurden entgast und unter Stickstoff 40 Min. bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünntes Bicarbonat gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht" xnirde mit einer Natriumthiosulfat-Lösung, gesättigtem Bicarbonat und Salzwasser gewaschen und dann durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 44,9 g eines nahezu farblosen l-Iodonona-5,8-dionbis(äthylenketal) (99 % Ausbeute) zu erhalten. Diese Verbindung wurde unmittelbar in der nächsten Verfahrensstufe verwendet. Eine Analyseprobe wurde durch Kolben-zu-Kolben-Destillation bei 145° C/0,05 mm hergestellt.
Analyse:
berechnet für C15H25O^I: C, 42,l8; H, 6,26; I, 54,28.
gefunden . : C, 42,40; H, 6,15; I, 54,54.
Das NMR-Spektrum war ähnlich demjenigen der entsprechenden Bromverbindung und zeigte ein Triplett bei 5JSOcZfUr die Protonenc< zum Iod.
Durch ein analoges Verfahren kann l-Bromonona-5*8-dion-bis(propylenketal) zu l-Iodonona-5#8-dion-bis(propylenketal) (7; η ist 5) umgewandelt werden.
209884/1418
Beispiel 6
Nona-5,8-dion-bis(äthylenketal)-1-triphenylphosphoniumiodid (8; η ist 2).
In einem 100 ml Kolben, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war, wurden 1,13 g (3,1 mMol) l-Iodonona-5,8-dion-bis(äthylenketal) (Beispiel 5), 1,14 g Triphenylphosphin (4,4 mMol, 1,4 Äquiv.) und etwa 5 ml trockenes Benzol gegeben. Die Lösung wurde entgast und unter Stickstoff bei 80° CIl Stunden gerührt. Das Phosphoniumsalz wurde mit 20 ml trockenem Äther ausgefällt. Das obenschwimmende Produkt wurde entfernt und das dicke weisse öl mit weiteren 10 ml trockenem Äther gewaschen. Dieses öl wurde in 6 ml trockenem Aceton gelöst und aus diesem begann es auszukristallisieren. Die gerührte Suspension wurde auf 0° C gekühlt, während 30 ml trockener Äther langsam zugegeben wurden. Nach dem Abtrennen des obenschwimmenden Produktes wurde das Phosphoniumsalz mit 10 ml trockenem Äther gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. l,8l g Nona-5,8-dion-bis(äthylenketal)-1-triphenylphosphoniumiodid (94 % Ausbeute) wurden als loses, weisses Pulver erhalten.
Analyse;
berechnet für C51H58O^PI: C, 58,86; H, 6,06j P, 4,90; I, 20,06
gefunden : C, 59,00; H, 6,02; P, 4,79; I, 19,52
IR (CHCl5) Xmax 6,33; 6/7Si 6,99; 9,02; 14VO7 /U. Das NMR-
5 max 6,33; 6/7Si 6,99; 9,02; 14VO7 /U Spektrum zeigte ähnliche Merkmale wie dasjenige des Bromids j6 und zusätzlich ein Multiplett bei 3,62 </" für die CH2-P+ Protonen und ein Multiplett bei 7,7" - 8,1 für die aromatischen Protonen.
Durch ein ähnliches-Verfahren kann l-Iodonona-5,8-dion-bis(propylenketal) zu Nona-5,8-dion-bis(propylenketal)-1-triphenylphosphoniumiodid (8; η ist 3) umgewandelt werden»
2Ü988A/U18
Beispiel 7
7-Methylnonadeca-trans,trans-6,10-dien-2-yn-15,il8-dion~bis(äthylenketal) (10; R1 ist CH,,- η ist 2).
4,45 g (7 mMol) des Phosphoniumsalzes (£3; η ist 2) (umkristallisiert aus Aceton) wurden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran unter trockenem N2 dispergiert und mit 7 nil 1,02 m-Phenyllithium in Äther behandelt. Die erhaltene tiefrote Ylid (9; η ist 2)-Lösung wurde auf -70 C gekühlt. Dann wurden 1,15 g trans-4-Methyldec-4-en-8-ynal (^), (7 mMol) (>98 % rein) tropfenweise in 10 ml
trockenen Äther eingespritzt. Das Gemisch wurde 5 Min. bei -70° C gerührt, auf -30° C erwärmt, 8 ml 1,02 m-Phenyllithium in die erhaltene rote Ylid-Lösung eingespritzt, die dann weitere 5 Min. gerührt wurde. Anschllessend wurde 1 ml Methanol tropfenweise bei -30° C eingespritzt* Das Triphenylphosphinoxid wurde sofort ausgefällt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur einige Stunden gerührt und das Produkt dann in Wasser gegossen und mit Äther · extrahiert. Nach zweimaligem Abscheiden (triturations) vom Pentan wurden 2,86 g des Produktes als gelbes öl isoliert. Das Triphenylphosphinoxid und flüchtige Verunreinigungen wurden durch Chromatographie auf aktiviertem Magnesiumsilikat (Wz. Plorisil) entfernt. Elutieren mit Pentan : 10 % Äther ergab 1,64 g 7-Methylnonadeca-trans,trans-6,10-dien-2-yn-l5,l8-dion-bis(äthylenketal) als farbloses öl. Die Analyseprobe wurde weiter durch Dünnschicht-Chromatographie, Kieselsäuregel (1:2 Äthylacetat : Pentan) gereinigt, Rf = 0,32, und Destillation, Siedepunkt 190° C/0,01 mm.
Analyse:
berechnet für C34H58O^: C, 73,80; H, 9*81.
gefunden % C, 74,10; H, 9,70.
IR (fluss. Film) X max 3,45; 6,90; 7,30; 9,58; 10,30; 10,52 /u. Das NMR-Spektrum zeigte ein Singulett bei 1,39 of f Ur die Methylßruppo am Kotulkohlonntoff, oin Singulott boi 1,63» oin Triplett boi 1,75, oin Oingulett bei 3,94 für vier Ketalmethylengruppen und ein Multlplett bei 5,4l für die Viny!Wasserstoffe der transdisubstltuiorton olefinischen Bindung.
2098 84/1418
Durch Ersetzen des Phosphoniumsalzes (8; η ist 2) in der vorgenannten Verbindung durch das entsprechende bis(Propylenketal) (£; η ist 2) kann 7-Methylnonadeca-trans,trans-6,lO-dien-2-yn-15,l8-dion-bis(propylenglykol) (10; Rr ist CH3, η ist 3) erhalten werden.
Durch Ersetzen von trans-4-methyIdee-4-en-8-ynal in der vorgenannten Verbindung durch trans- lt--methyl-9~trlmethylsilylnon-4-en-8-ynal Q; R ist Si(CE5K] kann l-Trimethylsilyl-6-methyloctadeca-trans,trans-5,9-dien-l-yn-14,l7-dion-bis(äthylenketal) £lO; R1 ist (CH^KSi, η ist 2] erhalten werden. Diese Verbindung kann mit wässrig-alkoholischem Silbernitrat behandelt werden, um die Trimethylsllylgruppe durch Wasserstoff zu ersetzen, um 6-Me thyloc tadeca-trans_, trans^-S * 9-dien-1-yn-14,17-dion-fais ( äthylenketal) (10; R1 ist H, η ist 2) zu bilden. Diese letztgenannte Verbindung reagiert in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natriummethoxid, mit Formaldehyd und bildet l-Hydroxy-7-methyI-nonadeca-trans,trans-6,10-dien-2-yn-15*l8-dion-bis(äthylenketal) (10; R1 ist CH2OH, η ist 2).
Beispiel 8
7-Methylnonadeca-trans,trans-6,10-dien-'2-yn-15,l8-dlon (U1; R" ist H).
2,7'j g bia-Ketal (10; Π1 ist CII5, η ist 2) (Beispiel 7) wurden in 100 ml Methanol gelöst, unter N2 entgast, 30 ml 0,1 n-Salz-Gfiure zugegeben und erneut unter N2 entgast. Das Reaktionsgenilsch wurde 6 Stunden unter N0 bei 40° C gerührt. Festes Natriumbicarbonat wurde· zugegeben, bis das Gemisch basisch reagierte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Dann wurden Äther und Wasser zugefUgt, das Produkt extrahiert und isoliert, wobei 2,25 g 7-Methylnonadeca-trans,trans-6,10-dlen-2-yn-15>l8-dion als hellgelbes öl erhalten wurden. Eine Probe wurde für die Analyse durch Dünnschicht-Chromatographie, Kieselsäuregel (1:2 Äthylacetat : Pentan) gereinigt, Rf 0,25, und destilliert, wobei ein farbloses öl erhalten wurde, dessen Siedepunkt 190° C/0,01 mm betrug.
209884/1418
Analyse; .
berechnet-für.G20H-J0O2J C, 79*^2; H, 10,00.
gefunden ;v : C, 79^Oj H, 9*88·
Das NMR-Spektrum zeigte ein Singulett bei 2,21 (/"für die Methylketongruppe.
Durch ein ähnliches Verfahren kann l-Hydroxy-7-methylnonadecatrans,trans-6,10-dien-2-yn-15,l8-dion-bis(äthylenketal) (10; R' ist CHgOH, η ist 2) hydrolysiert werden, um l-Hydroxy-7-methylnonadeca-trans,trans-6,10~dien-2-yn-15»l8-dlon (U; R" ist OH) zu geben·
Beispiel <§ -
2-(7-MethyJtrideea-trans,trans-3 , 7-dien-11-ynyl)-3-methylcyclopent-2-enon (12; R" ist H).
2,25 g des rohen Dions (U; R" ist H) (Beispiel 8) wurden in 30 ml Methanol gelöst und zu 70 ml einer 2 #-igen wässrigen Natronlauge zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff entgast und unter Rückfluss 18 Stunden erwärmt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und das Produkt mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach dem Isolieren wurden 2,20 g rohes Cyclopentenonderivat als gelbes öl erhalten. Die Chromatographie auf aktiviertem Magnesiumsilikat (Wz. Florisil) und Elutieren mit Pentan : Äther (9 : l) ergab 920 ml 2-(7*-Methyltrideca-trans, trans-3,7-dien-11-ynyl)~3-methylcyclopent-2-enon als ein farbloses öl [46 % bezogen auf Aldehyd (^)J. Die Dampfphasenchromatographie zeigte zwei Spitzen, entsprechend 97 % der'trans-disubstituierten Doppelbindung-Verbindung und 3 % des cis-Isomeren. In einem getrennten Versuch wurde eine Analyseprobe hergestellt, indem durch Dünnschicht-Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt wurde (1:4 Äthylacetat : Pentan) Rf Ö,40, und Destillation, Siedepunkt 190° C/0,Ö5 mm.
Analyse; ...
berechnet für C20H28O: C, 84,45; H, 9,92. gefunden : C, 84,33; H, 9,77.
209804/1418
IR (fluss. Film)imax 3,43; 5,86; 6,05; 6,94; 7,20; 10,29 Uv (MeOH) X max 235 nyu (l0,400).
Durch ein ähnliches Verfahren kann l-Hydroxy-7~methylnonadecatrans,trans-6,10-dien-2-yn-l5,l8-dion (U; R" ist OH) cyclisiert wordon, um 2-(l3-H.ydroxy-7-methyltrideoa-trans,trans-3,7-dionll-ynyl-3-mothylcy.olopent~2-enon (12; R" ist OH) zu.geben.
Beispiel 10
cyolopent-2-enol (13; R0 ist CH-,, R" 1st H). (0,74 mMol) 210 mg des Cyclopentenonderivats (12; R" ist H) (Beispiel 12) wurden in 5 ml trockenem Äther zusammen mit einigen Kristallen 1,10-Phenanthrolin gelöst. Methyllithium (2M in Äther) wurden unter Stickstoff tropfenweise eingespritzt, bis eine permanente gelbbraune Färbung auftrat. Das Gemi-sch wurde bei Zimmertemperatur 2 Minuten gerührt. Dann wurde dieses Gemisch durch tropfenweise Zugabe von Wasser abgeschreckt, mit zusätzlichem Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Es wurden 219 mg eines schwach gelben Öls isoliert, das 1~(7-Methyltrideca-trans,trans-3,7-dienll-ynyl)-l,3-dimethylcyclopent-2-enol enthielt. Da der Alkohol leicht dehydriert und die erhaltenen Polyene schnell polymerisieren, wurde keine Analyse gemacht und das Rohmaterial wurde immer unmittelbar zum Cyclisieren in der folgenden Reaktion verwendet .
IR (fluss. Film) 1^χ 2,70-3,22; 3,38; 6,92; 7,20; 9,20; 10,30 /U
Durch ein analoges Verfahren kann 2-(l3-Hydroxy-7-methyltridecatrans,trans-3,7-dien-ll-ynyl)-3-methyloyclopent-2-enon (12; R" ist OH) mit Methyllithium behandelt werden, um 2-(l3-Hydroxy-7-methyltrideca-trans,trans-3,7-di en-11-ynyl)-1,3-dimethylcyclopent-2-enol (13; R0 ist CH^, R" ist OH) zu bilden.
209884/U18
Beispiel 11
2-(7-Methyltrideca-trans,trans-3,7-dieή-ll-ynyl·)-3-fflethyloyclo-' pent-2-enol (-13; R° ist H, R" ist H) kann durch etwa 5-stündiges Behandeln von 2-(7-Methyltrideca-trahs,trans-3j7-dien-ll-ynyl)-3-methylcyclopent-2-enon (12; R" ist H) mit Natriumborhydrid in wässrigem Äthanol bei Zimmertemperatur hergestellt werden.
Ähnlich kann 2-(13-Hydroxy-7~roethyltrideca-trans> trans-3,7-dienll-ynyl)-3-methylcyclopent-2-enon (12; R" ist OH) mit Natriumborhydrid reduziert werden, um 2-(13-Hydroxy-7-methyltridecatrans,trans-3,7~dien-ll-ynyl)-3~methylcyclopent-2-enol (13; R0 ist H, R" ist OH) zu bilden. —
Beispiel. 12
3-Methyl-A-nor-2~prep;nen-20-on (17; R° ist CH,, R"" ist H) 219 mg (0,70 mMol) 2-(7-Methyltrideca-trans,trans~3,7-dien-llynyl)-l,3-dimethylcyclopent-2-enol (Beispiel 10) wurden in einem 10 : 1 Gemisch Dichloräthan (JDest. von Ppoc) ! ~ Äthylencarbonat (24,2 g) in einem 50 ml Kolben gelöst. Das Gemisch wurde gerührt und unter Np bei 0° C entgast. 0,80 ml (1,23 S* 10,8 mMol) Trifluoressigsäure (Siedepunkt 71-73° C) wurden tropfenweise zugegeben. Die Lösung bekam eine gelbe bis ggf. tiefrote Farbe. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 Stunden bei 0° C gerührt und weitere 0^80 ml Trifluoressigsäure wurden unter Rühren während vreiterer 1 1/2 Stunden bei 0° C zugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 20 ml einer 10 #-igen Kaliumcarbonatlösung in Wasser : Methanol (50 : 50) zugegeben und das Gemisch zum Schluss 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wurde es in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und daraus wurden 238 mg eines dunkelorangefarbenen Öls isoliert. Die Dampfphasenchromatographie zeigte 70 % 3rMethyl-A-nor-3~pregnen-20-on und 13 % des entsprechenden 17 cÄ~Isomeren zusammen mit 6 % nichtumgesetztem Ausgangsmaterial. Das Rohgemisch wurde unmittelbar auf 12 g aktiviertem Magnesiumsilikat (Wz. Florisil) ohromatographiert, wobei entgastes Pentan verwendet wurde. Pentan gab
209884/1418
bei der Dampfphasenchromatographie flüchtige Verunreinigungen, auf die I58 mg des gewünschten Produktes in 10 % Ä'ther-Pentan folgten. Die ersten Fraktionen waren reicher an der 17- Qf Form. Eine Probe des Produktes wurde nach der Destillation bei 1900 C/0,05 mm analysiert. [Einziger Fleck auf Kieselsäuregel (1:2 Äthylacetat ί Pentan) Rf 0,69].
Analyoo: boreohnet für Co1H,o0j C, 83,94; H,
gofundon % C, 83,77; H, 10,62
Der Rost dor Probe wurde aus Pentan bei -20° C umkristallisiert, wobei 3-Methyl-A-nor-3-pregnen-20-on als farblose Blättchen erhalten wurde, Schmelzpunkt 82-88° C, (Dampfphasenchromatographie zeigte 9,5 #o(-Form). Nach einer weiteren Umkristallisation lag der Schmelzpunkt bei 88-89° C, IR (CHxCl) i Qv 3,42; 5,86; 6,90; 7,40 /U. Das NMR-Spektrum zeigte Singuletts bei 0,65 ο für die C-19-Methylgruppe, 0,92 für die C-18-Methylgruppe, 1,58 für CH5C=C und 2,13 für die C-21-Methylgruppe.
3-Methyl-A-nor-3~pregnen-20-on wurde ebenfalls durch Behandlung einer Methylendichloridlösung von 2-(7-Methyltrideca-trans,trans-3,7-dien-ll-ynyl)-l,3-dimethylcyclopent-2-enol mit Zinnohlorid und dann mit Wasser hergestellt.
Durch analoge Verfahren können 2- (^-Hydroxy^-methyltridecatrans, trans_-3,7-dien-11 -ynyl) -1,3-dimethylcyclopent-2-enol (13; R° ist CH-,, R" ist OH); 2-(7-Methyltrideca-trans, trans-3,7-dien-·. ll-ynyl)-3-methylcyclopent-2-enol (15; R ist H, R" ist H) oder 2-(l3-Hydroxy-7-methyltrideca-tranSjtrans-3,7-dien-ll"ynyl)-3-methylcyclopent-2-enol (13; R° ist H, R" ist OH) mit Trifluoressigsäure cyclisiert und mit Natriumcarbonat hydrolysiert werden, um entsprechend die Verbindungen 21-Hydroxy-3-methyl-A-nor- >pre"gnen-20-on (17; R° ist CH-*, R"" ist OH); 3-Methyl-A,19-bisnor-3-pregnen-20-on (17; R° ist H, R"" ist H)j bzw. 21-Hydroxy-3-methyl-A,19-bisnor-3-pregnen-20-on (17; R0 ist H, R"" ist OH)
»•■ve
zu bilden.
20988A/U18
21-Hydroxy->methyl-A-nor->pregnen-20-on Qj; R° ist CH5, R""
ist 'QH) kann mit Essigsäureanhydrid, Butyrarihydrid oder Caproylchlorid in Pyridin verestert werden und ergibt entsprechend 21-Acetoxy->-methyl-Ä-nor->pregnen-20-on (JJ; R0 ist CH-,, R"" ist OCOCH5) j 21-Butyryloxy-3-methyl-A-nor-3-pregnen-20-on £17; R° ist CH,, R"" ist 0C0(CH2)2ChJ bzw. 21-Caproyloxy->methyl-A-nor- >pregnen-20-on [l?j R° ist CH,, R"" ist
Beispiel 13 · ' ■
d,!-Progesteron (lg; R° ist CH5, R'f" ist H). Eine 150 mg Probe von 3~Methyl-A-nor-3-pregnen-20-on (Beispiel la) (etwa 95 % rein) (0,5 mMol) in 15 ml Methanol und 5 ml Methylendichlorid wurden in den Kolben "B" eines Rubin-Ozonisators gegeben, der im Kolben "A" 14 ml mit Ozon gesättigtes Methylendichlorid bei -70° C enthielt (0,55 Mol O5). Die Ozonlösung wurde dann langsam durch Ng-Druck in die Ketonlösung gedrückt, die bei -70° C gerührt wurde. Nach 2 Minuten bei -70° C wurde die farblose Lösung auf -15° C erwärmt und 10 ml Essigsäure, 2 ml V/asser und 1 g Zinkstaub zugegeben und 50 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit V/asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde isoliert und ergab l46 mg Triketon (lg; R° ist CH,, Ru" ist H) als ein nahezu farbloses öl (88 %). Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte einen Hauptfleck bei Rf 0,26 auf Kieselsäure (l : 2 Äthylacetat : Pentan). IR (fluss. Film) zeigte Xma„ 3,42 /u, 5,88 (breit). Das Triketon (18) wurde nicht weiter untersucht, sondern roh der AIdolkondensation unterworfen.
l46 mg Triketon (18) wurden in 5 ml Methanol gelöst, unter N2 entgast und 2 ml einer 5 ^-igen Methanol-Kaliumhydroxydlösung wurden eingespritzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und aufgearbeitet. Es wurden 126 mg eines schwach gelben Öls erhalten, das langsam kristallisierte. Das Rohprodukt wurde auf einer 1000 /U Kieselsäuregel-Dünnschicht-Chromatographie-
884/1418
platte (anal. Platte Rf = 0,33, 1 : 2 Äthylacetat : Pentan, identisch mit d-Progesteron) mit k : 6 Äthylacetat:Pentan (entgast) chromatographiert. Das Haupt-Uv-Aktivband ergab 71 mg kristallinen Feststoff. Dampfphasenchromatographie zeigte > 95 fo rein, fl> :d Progesteron (8,5 ί 1,5). Die Probe wurde in Methanol gelöst und mit Äther verdünnt. Nach dem Kühlen wurden farblose Platten erhalten, deren Schmelzpunkt bei l80 - 183° C lag. Eine weitere Umkristallisation in Methanol ergab farblose Prismen, Schmelzpunkt 182 - 185° C, entsprach dem Misch-Schmelzpunkt mit einer Probe von djl-Progesteron, Schmelzpunkt 182 - 185,5° C, horgoatollt nach Johnson et al. Tetrahedron, Suppl. 8, Teil II, [Al (1966). Die synthetische Probe war nach IR (CH2Cl2), NRM (CDCl,. 60 MHz) und Massenspektrum (70 eV) mit natürlichem Progesteron identisch, IR (CH2C12^max 5*^0; 5'88; β*00> 7>li0'> 10,50; 11,53 /u.
Durch analoge Verfahren können 2i~Acetoxy-3-methyl-A-nor-j5-pregnen-20-on (JJ; R° ist CH,, R"" ist OCOCH-,); 3-Methyl-A, 19-bisnor-3-pregnen-20-on (17; R0 ist H, R"" ist H); oder 21-Acetoxy-3-methyl-A,19-bisnor-3-pregnen-20-on (lj; R0 ist H, R"" ist OCOCH;.) der Ozonolyse und Aldolcyclisierung des Zwischenproduktes Triketon (l§) unterworfen und die entsprechenden Verbindungen gebildet werden, nämlich d,l-21-Hydroxypregn-4f-en-3,20-dion (19; R° ist CH3, R"" ist OH); d,l-19-norpregn-4-en-3,20-dion (19; R° ist H, R"" ist H); bzw. d,l-21-Hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion (19; R° ist H, R"" ist OH).
Beispiel 14
3-Methyl-20-trifluoracetoxy-A-norpregna-3,17(20)-dien (l4; R° ist CH3, R"1 ist H, Y ist OCOCP,). . ^*
25 mg 2-(7-Methyltrideca-trans,trans-3,7-dien-11-ynyl)-1,3-dimethylcyclopent-2-enol (Beispiel 10) wurden in 2 ml trockenem olefinfreiem Pentan und 0,20 ml trockenem Dichloräthan gelöst. Das Gemisch wurde auf 0° C gekühlt und unter N2 entgast. Dann wurden 0,12 ml Trifluoressigsäure zugegeben, wobei eine dunkel
20988A/U18
orangefarbene Lösung entstand. Eine weitere Zugabe nach 15 Minuten von 0,12 ml der Säure ergab keine Farbänderung. Das Reaktionsgemisch.wurde 1 Stunde bei 0° C gerührt, in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und dabei wurden 30 mg 3-Methyl-20-trifluoracetoxy-A-norpregna*-3,17(20)r-dien als ein gelbes öl erhalten. IR (fluss. Film) 2max 3,43; 5,6o (CF3COOR); 5,90 (C=C); 8,20 (C-O) zeigte die .erwartete Enol-trifluoracetat-Struktur.
Durch analoge Verfahren, bei denen anstelle von Trifluoressig-. säure Ameisensäure (15 Minuten in Pentan bei 23° C), oder d,ß-Dibrompropionsäure verwendet wird, werden entsprechende Verbindungen erhalten, nämlich 3-Methyl-20-formyloxy-A-norpregna-3,17(20)»dien (l4; R0 ist CH3, R"' .ist H, Y ist OCOH); bzw« 3-Methyl-20-(2,3-dibrompropionoxy)-A-norpregna-3,17(20)-dien [l4; R0 ist CH,, Rttl ist H, Y ist OCOCH(Br)CHoBr].
Ähnlich ergibt 2-(7-Methyltrideca-trans,trans-3,7-dien-ll-ynyl)-· l,3-dimethylcyclopent-2-enol (Beispiel 10), wenn es mit Trifluoressigsäure und Natriumiodid oder Benzol behandelt wird, 3-Methyl-20-iod-A-norpregna-3,17(20)-dien (l4; R° ist CH3, R1" ist H, Y ist I) bzw. 3-Methyl-20-phenyl-A-norpregna-3,l7(20)-dien (l4; R° ist CH3, R'" ist H, Y ist C6H5). ~
Ähnlich können 2-(l3-Hydroxy-7-methyltrideca-tran3,trans-3,7- ' (lLon-n-ynylJ-l^-dimothylcyclopont-S-onol (J^; R° lot GII. R" lüt OH); 2-(7-Mothyltrldü'ca-trans, trans-3j7-dien-.ll-; methylcyclopent-2-enol (13; R0 ist H, R" ist H); oder 2-(l3-Hydroxy-7-methyltrideca-trans,trans-3,7-dien-11-ynyl)-3-methylcyclopent-2-enol (13; R0 ist H, R" 1st OH) in Gegenwart von Trifluoressigsäure cyclisiert werden, und ergeben entsprechend 3-Methyl-20,21-bis-(trifluoracetoxy)-A-norpregna-3,17(20)-dien '
IV,
Rw ist CH3, R"! ist OCOCF3, Y ist OCOCF3); 3-Methyl-20-trifluoracetoxy-A,19-bisnor-pregna-3,l7(20)-dien (l4; R0 ist H, R"1 ist H, Y ist OCOCF3); bzw. 3-Methyl-20,21-bis-(trifluoracetoxy)-A,19-bisnorpregna-3,17(20)-dien (l4; R° ist H, R"1 ist OCOCF3 und Y ist OCOCF3). ~ "
209884/1418
223A018
Beispiel 15
d,l-AndrQst-4-en-3j17-dion (l6; R° ist CH3) Das 3-Methyl-20-trifluoracetoxy-A-norpregna-3,17(20)-dion· gemäss Beispiel 14 wurde einer kontrollierten Ozonolyse wie in Beispiel 13 unterworfen. Das erhaltene Triketon (15; R° ist CH-,) wurde einer Aldolkondensation unterzogen, bei der die Bedingungen die gleichen waren wie in Beispiel 13. Das isolierte Produkt war ein gelbes öl (15 mg). Die Dampfphasenchromatographie zeigte eine Hauptspitze, die bei gleichzeitigem Einspritzen mit d,l-Androst-4-en-3*17-dion identisch war, das nach einem anderen Verfahren hergestellt worden war. Nach teilweiser Reinigung in DUnnschicht-Chromatographie (Kieselsäuregel HF2Ch) 90 % rein, zeigte die Probe das gleiche Massenspektrum und IR (fluss. Film) /I 3*44; 5*79; 6,01 und 6,20, wie das aus natürlichen Quellen abgeleitete Androst-4-en-3*17-dion.
Ähnlich kann 3-Methyl-20-trifluoracetoxy-A,19-bisnor-pregna~ 3,17(20)-dien (l4; R0 ist H, R1" ist H, Y ist OCOCF3) einer Ozonolyse unterworfen werden, um ein Triketon (15; R° ist H) zu geben, das dann zu d,l-l9~nor-Androst-4-en-3*17-dion (l6; R0 ist H) cyclisiert wird.
Beispiel 16
17*20-Epoxy-3-methyl-20-trifluoracetoxy-A-norpregn-3-en (20; R0 ist· CH3, R"' ist H, Y ist OCOCF3) kann durch Umsetzen von 3-Methyl-20-trifluoracetoxy~A-norpregna-3,17(20)-dien (14; R° ist CH3, R"! ist H, Y ist OCOCF3) (Beispiel l4) mit Brom hergestellt werden. Das dabei erhaltene 3*5-Dibrom-3-methyl-20-trifluoracetoxy-A-norpregn' -17(20)-en wird mit Monoperphthalsäure in Ätherlösung 15 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt und das Dibrom-Epoxid wird mit Zink entbromt.
Ähnlich können 3-Methyl-20,21-bis(trlfluoracetoxy)-A~norpregna-3,17(20)-dien (l4; R° ist CH3, R"1 ist OCOCF3, Y ist OCOCF3); 3-Methyl-20-trifluoracetoxy-A,19-blsnorpregna-3*17-dien (14;
209804/1418
R ist H, R"I ist H, Y ist OCOCF3); oder 3-Methy1-20,21-bis
(trifluoracetoxy)-A,l9-bisnorpregna-3,17(20)-dien (l4; R° ist H, R"! ist OCOCF,, Y ist OCOCF,) umgewandelt werden und zwar zu 17;20-Epoxy-3-methyl-20,21-bis(trifluoraoetoxy)-A-norpregn-3-en (20; R0 ist CH3, R"1 ist OCOCF3, Y ist OCOCF3); 17,20-Epoxy-3-methyl-20-trifluoracetoxy-A,19-bisnorpregn-3-en (20; R0 ist H, R"1 ist H, Y ist OCOCF3); bzw. 17,20-Epoxy-3-methyl-20,21-bis(trifluoracetoxy)-A,19-bisnorpregn-3-en (20; R° ist H, R"1 ist OCOCF3, Y ist OCOCF3)..
Beispiel 17
17(X -Hydroxy-3-rnethyl-A-norpregn-3-en-20-on (21; R0 ist CH,, R"" ist H) kann durch etwa 3-stündige Behandlung von 17*2Q-Epoxy-3-methyl-20-trifluoracetoxy-A-norpregn-3-en (Beispiel l6) mit Natriummethoxid in Methanol bei Zimmertemperatur hergestellt werden.
Ähnlich können 17*20-Epoxy-3-methyl-20,21-bis(trifluoracetoxy)-A-norpregn-3-en (20; R° ist CH3, RMI ist OCOCF3, Y ist OCOCF3); 17,20-Epoxy-3-methyl-20-trifluoracetoxy-A,19-bisnorpregn-3-en (20; R° ist H, R'" ist H, Y ist OCOCF3); oder 17,20-Epoxy-3-methyl-20,21-bis(trifluoracetoxy)-A,19-bisnorpregn-3-en (20; R0 ist H, R"' ist OCOCF3, Y ist OCOCF3) einer basischen Spaltung unterworfen werden, um entsprechend folgende Verbindungen zu erhalten: 17<X,21-Dihydroxy-3-methyl-A-norpregn-3-en-20-on (21; R° ist CH3, R"" ist OH); 17o(-Hydroxy-3-methyl-A,19-bisnorpregn-3-en-20-on (21; R° ist H, R"" ist H); bzw. 17<X,21-Dihydroxy-3-methyl-A,19-bisnorpregn-3-en-20-on (21; R° ist H, R"" ist OH).
Beispiel l8
d,l-170<-Hydroxypregn-4-en-3,20-dlon (23; R° ist CH,, R"" ist H) kann entsprechend dem Verfahren in Beispiel 13 hergestellt werden, und zwar durch Ozonolyse von 17o(-Hydroxy-3-methyl-A-norpregn-3-en-20-on (Beispiel 17) und saure Aldolkondensation des erhaltenen Triketons (22; R° ist CH,, R"" ist H).
20988.A/U18
- J5o -
Ähnlich können 17o(-Hydroxy-21-acetoxy-5-methyl-A-norpregn-3-en-20-on (21 j R0 ist CH^, R!r" ist OCOCH^);
17«-Hydroxy-;3-methyl-A,19-bisnorpregn->-en-20-on (21; R° ist H, R"" ist H); oder 170(-Hydroxy-21-acetoxy->-methyl-A, 19,bisnorpregn-3-en-20-on (21; R0 ist H, R"" ist OCOCH,) einer Ozonolyse und Aldolkondensation der als Zwischenprodukte entstandenen tricyclischen Ketone (22) unterworfen werden, um die entsprechenden Verbindungen zu bilden, nämlich d,l-170(,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion (23; R0 ist CH3, R"" ist OH);
d,l-17(X-Hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion (2J; R° ist H, R"" ist H); bzw. d,l-170(,21-Dihydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion (23; R0 ist H, R"1! ist H).
20988A/U18
Im Zusammenhang mit der Cyeloreaktion gemäss dem Syntheseplan III, die von Cyclopentenol IJ> zum A-nor-Steroid 14 führt, wurde gefunden, dass diese Art der Reaktion mit einer grossen Anzahl von Verbindungen durchgeführt werden kann, die die allgemeine Formel hat (wobei einfachheitshalber die Reihen-Formel verwendet wird)
Die Endgruppe B? in dieser Formel 13A -ist eine niedrige Alkylgruppe (C1 bis C^), eine Hydroxyl-substituierte niedrige Alkylgruppe (z, B. Methylol), eine Acyl-substituierte niedrige Alkyl— gruppe (z. B, Acetyl-substituiertes Methylol), Trimethylsilyl oder irgendeine andere Gruppe, die mit dem Ringschluss vereinbar lot. R iat Wasserstoff oder die Methyl- oder Äthylgruppo. Z ist irgendeine aus der grossen Anzahl der Gruppen, die (in der entsprechenden Umgebung und unter den entsprechenden Bedingungen, wie sie im Zusammenhang mit dem Syntheseplan III für die Reaktion 13 —-» 14 und in den folgenden Beispielen beschrieben nlnd) (Uo Cycloreaktion des Moleküls durch Schaffung eines Kohlonstoff-Kationenzentrums einleiten. Genauer gesagt, Z ist eine Gruppe, die ein Kohlenstoffatom aufweist (in der folgenden Formel 12A1 mit einem Sternchen bezeichnet), das ein Kohlenstoffatom ist, welches vom Bindungspunkt des Z zum Dienyn-Segment des Moleküls entfernt ist,
09
2234Q18
Dienyn-Segment
und unter den entsprechenden Bedingungen kationisch wird und eine Bindung mit dem Kohlenstoffatom 4 des Dienyn-Segments eingeht.
Beispiele solcher CycIisier-Initiatoren (wie sie genannt werden sollen) und daraus resultierende Steroide werden nun beschrieben.
209884/H18
- 39 Tabelle I
Cyclisier-Tnitiator
Z -
gebildetes Steroid .erf. Verfahren)
(2a) C wie (2) oben
ι—s\ HS-CH2-CH 2-S-|
(3) •—β Λ I
(4) R'
HO-CH2"CH2-
(5)
wenn -MBflm' a· » CH3, b = GH3 wenn -**■■ a - H, b - C6H5
209H84/1418
Tabelle I ("Fortsetzung)
CH
(7)
R10 = H orf.CH3 R11 » H OBt. CH3 209Ü8A/H 1 8
- 4i -
In Tabelle I geben die gestrichelten Linien in den .Formeln (2) . bis (8) an, dass der Rest des Moleküls identisch ist mit dem Rest in Formel (l). Die Molekülteile, die in den spezifischen folgenden Beispielen unten nicht dargestellt sind, sind in der Literatur hinsichtlich des cyclisierenden Effekts von Z wie folgt, zu finden: Teil 2a, vgl. Johnson, Accounts of Chemical Research, Januar 1968, Seiten 1-8; ebenfalls Johnson, J. Am. Chem. Soo;, 86, 1972 (1964) und Johnson, J. Org. Chem. 22, 478 (1967); Teil 4, vgl. Abrams, Bioorganie Chemistry, \, 242-268 (1971) und Johnson, Accounts of'Chemical Research, 111 (1968); Teile 6 und 7, vgl. Johnson, J. Am. Chem. Sog. 88, 3859 (1966); Teil 8, vgl.-Johnson Chemical Communications, oll (1969).
In allen Beispielen gemäss Tabelle I wird ein Steroid (rechte Spalte) entsprechend der folgenden allgemeinen Formel gebildet:
t
,6
'■- Y
6 7 in der Y ein nukleophiler Rest, R^ wie oben angegeben, R und R'
Wasserstoff, eine Methyl- oder Ä'thylgruppe und R eine zwei- oder dreiwertige Gruppe abgeleitet von Z bedeuten (das Kern-Kohlenstoffatom, an dem R1 gebunden ist, ist auch von Z abgeleitet), das einen 5- oder 6-Ring bildet (den Α-Ring des Steroids), der mit dem angrenzenden 6-Ring (B-Ring des Steroids) verschmolzen ist. In den Fällen* in denen R dreiwertig ist, ist eine der Bindungen (die unten in der Formel gezeigte) eine Doppelbindung.
Ein bezeichnendes Merkmal der Cycloreaktion des erfindungsgemässen Verfahrens ist darin zu sehen, dass dann, wenn die Gruppe Z ein asymmetrisches Zentrum aufweist, die Substanz 13A in: bei-
20988A/U18
den enantiomeren (.optisch aktiven) Formen erhalten werden kann, und zwar durch herkömmliche Auflösungsverfahren. Die optische Reinheit dieses Cyclisierungs-Substrats bestimmt die optische Heinhoit des Steroids. Als Beispiel sei angenommen: die Gruppe Z aus Teil £ der Tabelle I (R' = CE,) hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (vgl. Sternchen) an dem Bindungspunkt zum Dienynanteil. Demzufolge kann das Cyclisierungs-Substrat in seinen beiden aufgelösten Formen erhalten werden, die, nach dem Ringschluss, das Steroid (R' = CH-J in den entsprechenden aufgelösten Formen geben, wobei eine davon der natürlichen (D) Konfiguration entspricht. Wenn die Auflösung des Substrats nicht durchgeführt wird, werden racemische Cycllsierungs-Produkte gebildet. In der folgenden Beschreibung sind - in den meisten Fällen - die Formeln ohne Unterscheidung der räumlichen Stellung von R , R , die verschiedenen Wasserstoffatome gebunden an den Steroidringen usw. oberhalb oder unterhalb der Ebene der Ringe gezeigt. Es wird davon ausgegangen, dass sie wie in natürlichen Steroiden angeordnet sind.
Der Effekt der Chiralität der Gruppe Z bei der Steuerung der optischen Aktivität macht es möglich, Steroide herzustellen, die wie natürliche Steroide - die D-Konfiguration haben, oder die L-Serien (einschliesslich einiger neuer, bisher noch nicht hergestellter) oder die racemischen (DL) Serien (einschliesslich einiger neuer, bisher nicht synthetisierter Verbindungen).
Die folgenden Beispiele und Synthesepläne dienen zur Illustration, wie die Auswahl des Cyclisier-Initiators variiert und wie die Herstellung von Steroiden gesteuert werden kann, um bekannte Steroide, neue Steroide und solche Steroide herzustellen, deren Struktur mit Ausnahme der optischen Aktivität alt ist.
20 9884/U18
Syntheseplan Vl
Stufe
Stufe Stufe,
24,
CH2 25,
CH
27.
S Stufe .· 6 ,
,COOCH.
29..
ι—i. ■ΓΤ
Stufe
OH
30.
Ü 9" 8 Ö A / U 1
Die im Syntheseplan VI gezeigten Verbindungen einschliesslich derjenigen, die nicht isoliert wurden (ausgenommen für die Analyse), wurden durch Elementaranalyse, Kernresonanz-Spektrum, Infrarot-Spektroskopie und - wo möglich - durch den Siedepunkt identifiziert. Die Verbindungen wurden laufend nummeriert, anschliessend an die Verbindungen in den Syntheseplänen I bis V (anfangend mit 24) und die Verfahrensstufen wurden mit (l), (2) usw. gekennzeichnet. In Stufe (1) wurde _24 (eine bekannte Verbindung) bei Zimmertemperatur in einem 1 : 2 Volum-Verhältnis von Tetrahydrofuran (THF) und 10 % wässriger Salzsäure umgesetzt, um die Verbindung 25 zu bilden (Siedepunkt 96-98° C/ 15mm), eine Verbindung, die in Stufe (2) zu Dicarboxylat 26 umgewandelt wurde, und zwar durch Reaktion mit Dimethylmalonat in Methylalkohol mit Natriummethoxid als Base. In Stufe (j5) wurde die Verbindung 26 20 Stunden in wässriger Salzsäure-Essigsäure unter Rückfluss decarboxyliert und die erhaltene Säure 2£ wurde in Stufe (4) verestert. Bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in einem Methylendichlorid/Methanol-Lösungsmittel wurde der Methylester j^8 erhalten. Dieser wurde in Stufe (5) mit 1,2-A'thandithiol umgesetzt, um das Thioketal 2Q zu bilden. In dieser Stufe war Chloroform das Hauptlösungsmittel mit Bortrifluoridätherat als der Säurekatalysator. Die Reaktion wurde 5 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Der Siedepunkt der Verbindung 23 war 173-174° C/o,15 mm. Der Methylester 2$ wurde durch eine Standardreduktion in den Alkohol ^O umgewandelt [kedal, eine im Handel erhältliche Form von NaAIn2 (OGH2CH2OCH3)2, in Tetrahydrofuran bei 0° C, 4 Stunden].
Der Alkohol ^O wurde zum Tosylat ]51 umgewandelt (Tosylchlorid in Pyridin bei 0° C, 2 Stunden) und das Tosylat £1 wurde mit Natriumiodid in Aceton bei 25° C und einer Reaktionsdauer von 2 Stunden zum Iodid ^g umgesetzt. Das Lösungsmittel enthielt auch eine geringe Menge Diisopropyläthylamin, um die Isomerisation der Olefinbindung zu unterdrücken. In Stufe (9) wurde das Iodid mit 1,4 Äquiv. Triphenylphosphin in Acetonitril bei
209884/ H18
50° C während 10 Stunden zum Phosphoniumiodid 33 umgesetzt. In dieser Stufe war ebenfalls etwas Diisopropyläthylamin vorhanden, um die Isomerisation der olefinischen Bindung zu unterdrücken. Der Schmelzpunkt des racemischen Produktes lag bei 87-91,5° C, derjenige des ^-Produktes bei 91-93,5° C.
In Stufe (10) wurde das Phosphoniumiodid mit einem Äquiv. Phenyllithium in Tetrahydrofuran (THF) bei Zimmertemperatur behandelt und das Ylid ^4 gebildet. Dieses Ylid gl· entspricht dem Ylid £ des Syntheseplanes II. Es wurde nicht isoliert. Das Reaktionsgemisch aus Stufe (10) wurde in Stufe (ll) mit dem Aldehyd J^ umgesetzt, um das Ausgangsmaterial 35 (ein spezifisches Beispiel von 13A) für die Cycloreaktion zu bilden.
Damit die Verbindung 35 cyclisiert werden kann, muss die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 eine trans-Gruppe sein. (Ähnlich die Bindung zwischen C7 und Cg, die durch die Art der Synthese erhalten wirdj siehe oben). Normalerweise dominieren die cis-Arten. Bei Anwendung der Schlosser-Modifikation der Wittigsynthese |_ygl· Schlosser, Angewandte Chemie, Internationale Ausgabe, 5., Seite 126 (1966)J werden die trans-Arten in grosser Ausbeute gebildet. Die Arbeitsweise ist folgende:
Das Reaktionsgemisch aus Stufe (10), gekühlt auf -78° C, wird mit einem Äquivalent des Ald-ehyds J^ versetzt und das Gemisch 15 Minuten gehalten. Dann wird ein geringer Überschuss (1,3 Ä'quiv.) Phenyllithium in Tetrahydrofuran zugegeben, wobei immer noch eine Temperatur von -78° C gehalten wird. Dann wird Äther zugefügt, um das Lösungsmittelverhältnis (THP/Äther) auf 1 : 1 einzustellen. Anschliessend wirr" die Temperatur auf -30° C erhöht und Methylalkohol zugegeben, um das Proton zu schaffen, das das Proton ersetzen soll, welches von einem Zwischenprodukt durch Phenyllithium extrahiert worden war. Es wurden 72 % Ausbeute der gewünschten trans-Verbindung 35 erhalten, die durch Elementaranalyse, Kernresonanz-Spektroskopie und Infrarot-Spektroskopie identifiziert wurde.
209884/U18
Das Thioketal 35 kann selbst auch einer Cycloreaktion unterworfen werden, um ein bisher unbekanntes Steroid (Beispiel 19, Verbindung 36) zu bilden, oder es kann zu anderen Verbindungen umgesetzt werden, die dann durch eine Cycloreaktion Steroide bilden (einige davon sind neue Steroide). Diese Steroide (Produkte der Cycloreaktion von 35 oder Produkte der Cycloreaktion von Derivaten der Verbindung 35) können durch Verfahren umgesetzt werden, die in der Steroidchemie bekannt sind, um. die Struktur zu modifizieren, z. B. um Ketogruppen, olefinische Gruppen, Hydroxylgruppen usw. einzuführen. Die folgenden Beispiele zeigen dies.
Wie bereits oben ausgeführt wurde, gestatten die erfindungsgemässen Verfahren optische Selektivität, z. B. die Bildung von d-, l·- und d,!-Arten der Steroide. Bezugnehmend auf den Ester 29 des Syntheseplanes VI kann zur Darstellung der optischen Selektivität wie folgt gearbeitet werden.
Wenn die Synthese wie im Syntheseplan VI gezeigt durchgeführt wird, sind die schliesslich hergestellten Steroide racemisch (d,l). Wenn jedoch der Ester 29, hydrolysiert und die entsprechende Carboxylsäure 29a gebildet wird, kann diese durch übliche Arbeitsverfahren in die d- und die L-Arten aufgelöst werden, die dann zu den Estern (d^2^ und 1-29) zurückgewandelt werden. Demnach sind beim Vorgehen gemäss dem Syntheseplan VI mit d^2Q das Ketal 35 und alle daraus hergestellten Steroide die natürlichen enantiomeren Serien. Gleicherweise, wenn 1-2^ oder dj.1^29 verwendet werden, sind das Ketal "JQ und alle daraus hergestellten Steroide nicht natürliche enantiomere Serien bzw. die d,l-Serien.
Ähnlich kann bei anderen Annäherungen zum Cyclisier-Inltiator Z an irgendeinem entsprechenden Punkt eine Säure gebildet werden, um in gleicher Weise in die d- und/oder Iwlrten gespalten zu werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen dl* Am.vinctu.-ig »n Ketal 35 geraäss der Erfindung.
209884/H1 8
Beispiel 19
Das Ketal 3£ wird mit Titantetraohlorid in 1,2-Dichloräthan 10 Minuten bei -30° C behandelt und das Steroid ^§ und das Beiprodukt 37 gebildet.
CH5-C-Cl
Die Verbindungen J5ö und 37 werden in einem 6 : 1 Mol verhältnis (6 von 36, 1 von ^T) gebildet. Sie sind nicht trennbar. Sie wurden durch teilweise Zersetzung und Trennung und Identifizierung der Produkte durch Teilzersetzung bestimmt. Die Verbindungen 36 und 37 können behandelt werden, um die Thioketalgruppe zu spalten und doppelt gebundenen Sauerstoff zu substituieren:
38 ist ein Gemisch aus Isomeren entsprechend 36 und 37.
Das Thioketal 35 kann auch mit Zinnchlorid in 1,2»Dichloräthan ο ^^
bei -30 C behandelt werden, um ein Gemisch aus 39 ^nd 40 (6 t 4) herzustellen:
209884/1418
bei denen die Marcaptogruppe gespalten sein kann und das erhal tene Gemisch kann mit Ozon oxydiert werden, um die
CH,
=C.
-Gruppe von 39
doppeltgebundenem Sauerstoff zu
ersetzen. Beispiel 20 ·
Das Ketal 35 wird ähnlich wie von Fetizon und Jurion in Chemical Communications, Seite 382 (1972), beschrieben behandelt. Es wird mit 2h Äquiv. Methyliodid in einem 5 : 1-Gemis-ch aus Acetonitril und Wasser 20 Stunden bei 50° C umgesetzt, um die Thioketalgruppe durch doppeltgebundenen Sauerstoff zu substituieren. Dabei wird das Keton 4l erhalten.
209884/ U18
Dieses Keton wurde isoliert und identifiziert. Seine Ketogruppe kann zum Hydroxyl reduziert werden, wobei dann die Hydroxylverbindung 42 gebildet wird.
Diese Verbindung wurde ebenfalls isoliert und identifiziert. Sie wurde wie folgt cyclisiert. Das Lösungsmittel war 1,1-Difluoräthan, das 8 Gew.-^ Trifluoressigsäure und 12 Gew.-^ Äthylencarbonat enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -25° C unter Rückfluss behandelt. Dann wurde 10 $ Kaliumcarbonat in 50 % wässrigem Methanol zugegeben und das Gemisch auf 25° C erwärmt und so 8 Stunden gehalten. Die Umwandlung der Endgruppe CH-*-C am zu einer Endgruppe CEx-CO-
209884/1418
ging so vor sich,, dass ein Vinylkation an der acetylenischen
Gruppe gebildet wurde, hieraus ein Enolatderivat und aus diesem ein Enol, das schllesslich zum Keton umgewandelt wurde. Das
Steroid 4;5, das in seiner richtigen räumlichen Struktur gezeigt ist, kann als Ausgangsstoff für andere Steroide dienen. So können beispielsweise die folgenden Reaktionen durch bekannte Verfahrensschritte durchgeführt werden, die zu Progesteron (d-, l·- oder cLl-, entsprechend einer getroffenen Wahl) führen.
C=O
Progesteron
46
209884/1418
- 5ΐ· -
Die VerDindung 43 kann auch in das Pregnan-20-on
umgewandelt werden.
Beispiel 23
Im Schema des Syntheseplans III wird die Ketogruppe 12 durch eine Grignardreaktion in eine Carbinolgruppe umgewandelt, in der R0 die Methylgruppe ist. Gemäss dem vorliegenden Beispiel wird die Ketogruppe durch Lithiumaluminiumhydrid in Ä'ther bei 23° C im Laufe einer Stunde zum Hydroxyl reduziert. Anschliessend wird durch Zugabe einer 15 ^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung der Alkohol 4§ gebildet.
209884/1418
Dieser wird durch Zugabe von 15*5 Äquiv. Trifluoressigsäure und 32 Äquiv. Äthylencarbonat in 1,2-Dichloräthan cyclisiert, wobei das Gemisch zunächst bei -50° C gehalten, dann auf 0° C erwärmt und eine weitere Menge (15*5 Äquivi) Trifluoressigsäure zugegeben und bei 0° C gehalten wird. Zum Schluss wird Methanol und wässriges Natriumhydroxyd zugefügt. Im gebildeten A-nor-Steroid
CH
kann der Α-Ring durch herkömmliche Verfahrensschritte oder entsprechend dem Syntheseplan IV oder durch andere entsprechende Arbeitsweisen expandiert werden. So beispielsweise durch Ozon in Dichlormethan bei -78° C (5 Minuten), anschliessend Zugabe von Zink und Essigsäure bei -78° C, 2 Stunden auf 23° C erwärmt, wobei das Diketon 18 (ρυ = H, R111 = H) gebildet wird. Der Ringschluss erfolgt durch Behandlung mit einer Essigsäure-Salzsäure-Lösung unter Rückfluss [jDaum-Verfahren, Proc. National Acad. Sei. 62, Seiten 325-226 (1969)J, wobei das d,l-19-nor-Progesteron 50 gebildet wird;
2098 8 4/1418
Das erfindungsgemässe Verfahren kann weiter verallgemeinert und wie folgt ausgewertet werden. Das Dienyn 13A wird cyclisiert, um ein steroidähnliches Produkt zu bilden (in manchen Fällen zusammen mit einem nichtsteroiden Nebenprodukt wie in Beispiel 19, Verbindungen 36 und 37)· Dieses sfceroidartige Produkt hat einen 5-Ring (den D-Ring des Steroids), an den die Gruppe
R-Y
gebunden ist.
Diese Gruppe kann zu einer Ketogruppe umgewandelt werden (wie bei der Herstellung der Verbindung 43 in Beispiel 20) und zwar
R6c=O'
die ein Steroid des Progesteron-Typus ist. Wie in Beispiel 19 kann dieses ohne Isolierung des unmittelbaren Produktes der
Cycloreaktion II geschehen. Andererseits, II kann einer oxydati-
ven Spaltung der =C
-Gruppe unterworfen werden, um im
5-Ring eine Ketogruppe zu bilden:
209884/U18
Dies ist in Beispiel 19 durch Spaltung der Marcaptogruppe von y\ veranschaulicht, worauf die Spaltung der Gruppe
=C - ^ durch Ozon folgt. Dieser Weg führt zu Steroiden des ^Cl
Androstan-Typus.
Der steroidartige Vorläufer II oder das Produkt, bei dem die
=CL -Gruppe durch die Ketogruppe ersetzt wird (wie oben be- ^* Y
schrieben), kann durch bekannte Verfahren modifiziert werden, um Doppelbindungen, Hydroxylgruppen, Ketogruppen usw. einzuführen, oder um Doppelbindungen zu sättigen usw.. Soloho Modifikationen dieser Steroidstruktur führen zu einer grossen Anzahl von Steroiden, die bekannte, brauchbare Steroide umfassen, wie Progesteron, Pregnan-20-on, 19-nor-Progesteron, Androstan usw..
209884/-U18

Claims (20)

1. Steroid gekennzeichnet duroh die „ Pormel CHp ^CH, C
HO-CH
in der R die CH" oder eine Si(niedriges Alkyl),-Gruppe bedeutet.
2. Steroid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-Methyloct-l-en-6-yn-3-ol ist.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel CHp=C(CH,)-Z mit einer Verbindung der Pormel .Z1CH2CH2CSC-R umgesetzt wird, wobei R die Gruppe CH, oder Si(niedrige Alkylgruppe),, eine der Gruppe Z und Z1 CHO und die andere dieser Gruppen MgX ist, in dem X Chlor, Brom oder Iod ist.
4. Steroid gekennzeichnet durch die Pormel
CH, C
in der R die CH,Gruppen oder eine Si(niedrige Alkylgruppe), und T eine C02~niedrige Alkylgruppe, die CHgOH- oder CHO-Gruppe bedeuten.
5. Steroid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es nied rlg-Alkyl-_trans-4-methyldeo-4-en-8-ynoat ist.
2098 847 U18
6. Steroid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-4-Methyldec-4-en-8-ynol ist.
7. Steroid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-» 4-Methyldec-4-en-8-ynal ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 4, in dem T die Gruppe CHO ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung gemäss Anspruch 1 mit einem niedrig-Alkylorthoacetat umgesetzt und die erhaltene Verbindung gemäss Anspruch 4, in der T eine COp-niedrig-Alkylgruppe ist, mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid reduziert wird.
9. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 4, in dem T die Gruppe CHO ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung gemäss Anspruch 1 mit einem niedrig-Alkylorthoacetat umgesetzt wird, die erhaltene Verbindung gemäss Anspruch 4, in der T eine COp-niedrig-Alkylgruppe ist, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, die erhaltene Verbindung gemäss Anspruch 4, in der T die Gruppe CHpOH ist, mit einem Oxydationsmittel oxydiert wird, das fähig ist, einen primären Al- kohol zu Aldehyd zu oxydieren.
10. Steroid gekennzeichnet durch die Formel
V,/ τ'
---c I
CH2 CH2
+ τ-
in der T1 Br, I oder P(C6H5)y" I" ist
20988A/U18
11. Steroid nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es l-Bromonona-5,8-dion-bis(äthylenketal) ist.
12. Steroid nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es l-Iodonona-5,8-dion bis(äthylenketal) ist.
1^· Steroid nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet," dass es Nona-5,8-dion-bis(äthylenketal)-l-triphenyl-phosphoniumiodid ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 10, in dem T' P(CgH,-)^ I" ist, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Methylfuran mit 1,4 Dibrombutan in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird, das erhaltene 6-(4-Brombutyl)-2-methylfuran mit Äthylen- oder Propylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt und eine Verbindung gemäss Anspruch 10 gebildet wird, in der T1 ein Br-Atom ist, diese Verbindung mit einer Quelle für Iodionen behandelt und eine Verbindung gemäss Anspruch 10 gebildet wird, in der T' ein Iod-Atom ist, und dass diese Verbindung mit Triphenylphosphin umgesetzt und eine Verbindung gemäss Anspruch 10 gebildet wird, in der T1 H5)^+ I" ist.
CH2R"
15. Steroid gekennzeichnet durch die Formel
Cn-, CHo C C
1 ' Jl
-C=O HC CH
CH2 C
CH ^ C
in der R" H oder OH ist oder ein bis-Äthylen- oder bis-Pro pylenglykolketal ist.
209884/1418
16. Steroide Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es 7-Methylnonadeca-trans,trans-6,10-dien-2-yn-l5,18-dion-bis-äthylenglykolketal ist.
17. Steroid nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es 7-Methylnonadeca-trans,trans-6,10-dien2-yn-15,l8-dion ist.
18. Verfahren zur Herstellung einer Ketalverbindung gemäss Anspruch 15, in der R" Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung gemäss Anspruch 10, in der T1 P(CgHc_)-,+ I" ist, mit 'Phenyllithium behandelt wird, das erhaltene Ylid mit trans-4-Methyldec-4-en-8-ynal umgesetzt wird; oder Herstellung einer Verbindung nach Anspruch I5, in der R" die OH-Gruppe ist, wobei eine Verbindung nach Anspruch 10, in der T1 P(CgH,-)-, I~ ist, mit Phenyllithium behandelt wird, das erhaltene Ylid mit einer Verbindung nach Anspruch 4 umgesetzt wird, in der T die CHO-Gruppe und R eine Si(niedrige-Alkylgruppe), ist, das erhaltene Diketal des !-(Tri-niedrig-AlkylsilylJ-ö-methyloctadecatrans, trans-5,9-dien-l-yn-l4,177dion mit Silberionen behandelt und ein Diketal von 6-Methyloctadeca-trans,trans_-5,9-dien-l- yn-l4,17-dion gebildet wird, und diese Verbindung in Gegenwart einer starken Base mit Formaldehyd behandelt wird.
19. Steroid der Formel
in der T" die C=0-0ruppe oder C(R0)(OH) ist, wobei R0 H oder die CH,Gruppe und R11 H oder OH bedeuten.
209884/U18
20. Steroid nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-(7-Methyltrideca-trans,trans°3J7-dien»ll-ynyl)-3-roethyl-
■ cyclopent-2-enon 1st.
21. Otorold nach Annpruoh I9, dadurch gekennzeichnet, daos gg 2-(7-Methyltrldeca-trans f trans-3«7-dien-ll-ynyl)-lJ3-dimethylcyclopent-2-enol ist.
22. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch I9, in dem T" die CH(OH)-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dioxo-Verbindung gemäss Anspruch 15 unter alkalischen Bedingungen erwärmt und dabei eine Cyclisierung zu einer Verbindung gemäss Anspruch I9 bewirkt wird, in der T" die C=0-Gruppe ist, und dass diese Verbindung mit einem Metallhydrid umgesetzt wird.
23. Verfahren zur Herstellung eines Steroid nach Anspruch I9, in dem T" C(CH.,)(OH) ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Di0x0-Verbindung gemäss Anspruch 15 unter alkalischen Bedingungen erwärmt und dabei die Cyclisierung zu einer Verbindung gemäss Anspruch I9 bewirkt wird, in der T" die C=O-Gruppe ist, und dass diese Verbindung mit Methyllithium oder Methylmagnesiumohlorid umgesetzt wird.
24. Steroid gekennzeichnet durch die Formel
in der R H oder die CH,-Gruppe ist und A aus der Gruppe bestehend aus
209884/ U'18
-.60 -
CH2R"'
C-Y
cu τ>" M
CH2R
C=O
, C-H ,
CH2R'" C--"0
und
PU P""
CH2R
C=O
C OH
gewählt ist, in denen R1" H, OH oder eine OAcyl-Gruppe und Y eine OAcyl- oder Acyl-Gruppe ist, das in jedem Fall Formyl-
oder halogeniertes niedrig-Alkanoyl- ist, wobei mindestens
ein Halogenatom Inet -Stellung ist, und deren R"" H, OH oder eine niedrige Alkanoyloxy-Gruppe ist.
25. Steroid nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-Methyl-A-norpregn-3-en-20-on ist.
26. Verfahren zur Herstellung eines Steroid nach Anspruch 24, in dem A die Gruppe CH2R1"
C-Y
Il
ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung gemäss Anspruch 19, in der T" C(R0)(OH) ist, mit einer Säure H-Y behandelt wird.
27. Steroid gekennzeichnet durch die Formel
in der R° H oder die CH,-Gruppe und A1 aus den Verbindungen
der Gruppen
0
Il
C ,
CH0R"" I 2
C=O
I
C-H ,
und
C=O
C OH
209884/ U18
ausgewählt ist und R"n H, OH oder eine niedrige Alkanoyloxy-Gruppe bedeutet.
28. Steroid nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R° die CHU-Gruppe und A' die Gruppe CH^
C=O
C-H ist.
29. Steroid nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R0 die CH-x-Gruppe und A' die C=0-Gruppe ist.
30. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 27,in
dem A' die Gruppe
I C
ft Il
oder
CH2R C=O
C-H
ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung gemäss Anspruch 24, in der A
C-Y I
oder
/-.TT Tj Il Il
CH2R
C=O
C-H
ist, wobei R"" H oder eine niedrige AlkanoyloxyvGruppe bedeutet, ozonisiert wird.
31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der R H oder die CH,-Gruppe und A aus den Gruppen
CH0R1"1 ■·" CH0R"11
0 I 2 M
B C=O und C=O
C I I
C-H C--OH
20 98 84/ U1
ausgewählt ist, wobei R"" H oder OH oder eine niedrige Alkanoyl-oxy-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung gemäss Anspruch 27 mit einem Cyclisier-Katalysator behandelt wird,
32. Verfahren nach Anspruch ;51, zur Herstellung von d,!-Progesteron, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung gemäss Anspruch 28 mit einer starken Base behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 3I zur Herstellung von d,l-Androst-4-en-j5,17-dion, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ge-/ mäss -Anspruch 29 mit einer starken Base behandelt wird.
4./ Verfahren zur Herstellung eines Steroids, dadurch gekennzeich-
net, dass zunächst eine Verbindung der Formel
I.
hergestellt wird, in der R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppej R^ eine niedrige Alkylgruppe, eine OH-substituierte niedrige Alkylgruppe, eine Acyl-substituierte-Hydroxyl-niedrige Alkylgruppe, Trimethylsilyl oder eine andere Gruppe bedeuten, die mit der Cycloreaktion vereinbar ist; Z ein Cyclisier-Initiator ist, der ein Kohlenstoffatom aufweist, welches fähig ist, ein Kation zu bilden und eine Bindung mit dem Kohlenstoff 4 der Formel I einzugehen, um einen 5- oder 6-Ring zu bilden, und dass diese Verbindung I einer Cycloreaktion unterworfen wird, um die Verbindung
209884/ U18
II..1
zu bilden, in der Y eine Gruppe oder ein Atom abgeleitet von
•7
einem nucleophilen Rest in der Cyclisierungsstufe ist, R1 Wasserstoff, oder eine niedrige Alkylgruppe und von Z abgeleitet
ist, und R eine zwei- oder dreiwertige Gruppe bedeutet, die von Z abgeleitet ist, welche mit dem angrenzenden 6-Ring einen 5- oder 6-Ring bildet.
35. Verfahren nach Anspruch 3^» dadurch gekennzeichnet, dass als Cyclisier-Initiator Z eine Verbindung aus der Tabelle I verwendet wird.
36. Verfahren nach Anspruch ~$k oder 35* dadurch gekennzeichnet, dass die Cycloreaktion in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird.
37· Verfahren nach einem der Ansprüche zeichnet, dass die Endgruppe
bis 36, dadurch gekenn
R. C-Y
der Verbindung II in eine Ketogruppe umgewandelt wird.
38. Verfahren nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, dass die Endgruppe in die Ketogruppe R-^-CO- umgewandelt wird.
20S884/ 1418
39. Verfahren nach Anspruch 37* dadurch gekennzeichnet,, dass, die Endgruppe einer oxydativen Spaltung unterworfen und eine Ketogruppe als Teil des 5-Ringes des Steroids gebildet wird.
40. Verfahren nach Anspruch 38 oder 39* dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung II vor der Umwandlung der Endgruppe modifiziert und dabei als Endprodukt das gewünschte steroid hergestellt wird.
41. Verfahren nach Anspruch ;58 oder 39* dadurch gekennzeichnet, dass die von der Umwandlung der Endgruppe herrührende Ketogruppe modifiziert und dabei als Endprodukt das gewünschte Steroid gebildet wird.
42. Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formel
in der R , R und Z die in Anspruch 34 angegebene Bedeutung haben.
43. Verbindungen nach Anspruch 42, dadurch gekennzeiohnet, dass Z aus der Gruppe der in Tabelle I angegebenen Verbindungen ausgewählt ist.
44. Verbindungen der Formel
209884/ 1 Al 8
dadurch gekennzeichnet, dass R , R , R', R und Y die in Anspruch j54 angegebenen Bedeutungen haben.
45. Verbindungen nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass R eine der in Tabelle I angegebenen-Gruppen ist.
20 9.884/1418
DE2234018A 1971-07-14 1972-07-11 Steroid-totalsynthese Pending DE2234018A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16267271A 1971-07-17 1971-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2234018A1 true DE2234018A1 (de) 1973-01-25

Family

ID=22586643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2234018A Pending DE2234018A1 (de) 1971-07-14 1972-07-11 Steroid-totalsynthese

Country Status (7)

Country Link
JP (1) JPS4926214A (de)
BE (1) BE786233A (de)
CA (1) CA1000688A (de)
DE (1) DE2234018A1 (de)
FR (1) FR2145667B1 (de)
GB (2) GB1413955A (de)
NL (1) NL7209776A (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201702115SA (en) * 2014-09-17 2017-04-27 Prevacus Inc Synthesis of ent-progesterone and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4926214A (de) 1974-03-08
FR2145667A1 (de) 1973-02-23
CA1000688A (en) 1976-11-30
FR2145667B1 (de) 1973-12-07
NL7209776A (de) 1973-01-16
BE786233A (fr) 1972-11-03
GB1413955A (en) 1975-11-12
GB1413956A (en) 1975-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2652256C2 (de) Polyprenylalkohole und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2827627C2 (de)
DE2424498A1 (de) Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterin
EP0004621A2 (de) Verfahren zur mehrstufigen Synthese von Zeaxanthin und Alloxanthin über Cyclohexanon- und Cyclohexanolderivate; Cyclohexanon- und Cyclohexanolderivate
DE2439294A1 (de) Neue phenyl-alkenole und alkanole und verfahren zu deren herstellung
DE1958600A1 (de) Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung
DE1643138A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen
DE2426528A1 (de) Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterin
DE2315355A1 (de) Verfahren zur herstellung von oximen
DE2044698C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine
DE2234018A1 (de) Steroid-totalsynthese
DE2341299A1 (de) Verfahren zur herstellung eines steroidvorlaeufers
DE2729817C2 (de) Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen
DE4426267C2 (de) Verfahren zur enantioselektiven Synthese von pharmakologisch wirksamen Sesquiterpenen, Zwischenprodukt und Verfahren zu dessen Herstellung
DE4447594A1 (de) Neue pharmakologisch wirksame, enantiomere Sesquiterpene und pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend diese Verbindungen
DE1950012C2 (de) Neue tricyclische Verbindungen und deren Herstellung
CH638780A5 (de) Cyclohexenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung der entsprechenden aldehyde.
DE2246867A1 (de) Tetrahydroxy-bicyclo- eckige klammer auf 3.3.0 eckige klammer zu -octane
DE2365421C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Methylfumardialdehydmonoacetalen
DE1217372B (de) Verfahren zur Herstellung von Cycloalkan- und Cycloalkencarbonsäuren bzw. deren Estern
DE2653604C2 (de)
DE2710062A1 (de) Neue cholesterinderivate
DE2004853A1 (de) Verfahren zur Herstellung \ on Isophorondenvaten
DE954248C (de) Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Ketone
DE2519061A1 (de) Verfahren zur synthese von steroiden mit einem substituenten in der c-11-stellung und nach dem verfahren hergestelltes produkt

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee