DE2227651C3 - Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivatenInfo
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Description
R"
(D
in der R ein Wassersioffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" entweder eine
Cyano- oder eine COOR'-Gruppe bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls
entsprechend substituiertes 2-Aminopyridin mit einem Malonsäurederivat der allgemeinen
Formel II
COOR'
CH2
(H)
R"
in der R' und R" die obengenannte Bedeutung aufweisen, in Gegenwart einer überstöchiometrischen
Menge an Orthoameisensäure-methyl- oder -äfhylester bei einer Temperatur zwischen 60 und
160° C ohne Isolierung von eventuell entstehenden Zwischenprodukten umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten
durch Umsetzung von 2-Aminopyridinen mit Malonsäurederivaten und Orthoameisensäuretrialkylestern.
Es ist bekannt, daß bei der Umsetzung von 2-Aminopyridinen mit Alkoxymethylenmalonsäureestern
unter Abspaltung von Alkohol Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäureester
entstehen (vgl. G. Lapp in in J. Am. Chem. Soc, 68 [1946], S. 1253 und 70 [1948],
S. 3348-50).
Die Ausbeuten liegen bei diesem Verfahren bei 90% (vgl. Chem. Abstr., 66 [1967], S. 268, Ref. 2494 u). Die für
diese Umsetzung notwendigen Alkoxymethylenmalonsäureester werden dabei in einer gesonderten Verfahrensstufe
durch Kondensation von Orthoameisensäuretrialkylestern mit Verbindungen, die eine aktive
Methylengruppe enthalten, in Anwesenheit von Katalysatoren hergestellt. Als Kondensationskatalysatoren
wurden dabei Essigsäureanhydrid und bei Verwendung von Malonsäureestern zusätzlich noch wasserfreies
Zinkchlorid genannt (vgl. auch Ber., 26, [1893], S. 2729 und Annalen,297[1897],S. 16 ff.).
Nach diesem bekannten Verfahren sind demzufolge für die Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäureesterverbindungen
zwei Reaktionsstufen erforderlich:
1) Die Herstellung von Alkoxymethylenverbindungen aus Orthoameisensäuretrialkylestern und Malon-Säurederivaten
in Gegenwart von Katalysatoren. Die so entstandenen Produkte müssen dabei isoliert werden. Dies erfolgt üblicherweise durch
funktionierte Destillation über eine Feinvakuumkolonne. Die Ausbeuten bei diesem umständlichen
Verfahrensschritt liegen zv/ischen 65 und 85% d. Th., bezogen auf die Malonsäureesterderivate.
2) Kondensation der Alkoxymethylenverbindungen
2) Kondensation der Alkoxymethylenverbindungen
mit den 2-Aminopyridinen.
Aufgrund des Zweistufenverfahrens ist der Raum-Zeitumsatz dieser Herstellungsweise gering und die
Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten Malonsäureester liegt nur bei 60 bis 75% d. Th.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein gegebenenfalls in 6-Stellung durch einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes 2-Aminopyridin mit einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel II
COOR'
CH,
(U)
R"
in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" entweder eine Cyano- oder eine COOR'-Gruppe
bedeutet, in Gegenwart einer überstöchiometrischen Menge an Orthoameisensäuremelhyl- oder -äthylester
bei einer Temperatur zwischen 60 und 1600C ohne isolierung von eventuell entstehenden Zwischenprodukten
umsetzt.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß diese Umsetzung ohne Anwendung von Katalysatoren in
Ausbeuten von etwa 96%, bezogen auf die Malcr.säurederivate,
zu den gewünschten Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten führt. Die Reaktion verläuft
entsprechend folgendem Reaktionsschema:
Dabei bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' einen
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R" eineCyano- oder COOR'-Gruppe und R'" entweder eine Methyloder
eine Äthylgruppe.
Man hätte nämlich erwarten können, daß unter den Reaktionsbedingungen sich größere Mengen an Forminoverbindungen
infolge Reaktion des 2-Aminopyridins mit den Orthoameisensäuretrialkylester bilden. Solche
Reaktionsprodukte treten jedoch nur in vollkommen untergeordneter Menge auf.
Im Gegensatz zum bekannten Zweistufenverfahren benötigt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
nur eine Verfahrensstufe und vermeidet damit die obengenannten Nachteile des Zweistufenverfahrens.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wirkt sich
weiterhin vorteilhaft aus, daß man die nicht umgesetzte Einsatzkomponenten ohne Schwierigkeiten fast vollständig
wiedergewinnen kann. Dies ist bei dem bekannten Verfahren zumindestens in der ersten
Verfahrensstufe infolge der Anwesenheit von Essigsäureanhydrid mir schlecht möglich. Man erreicht die
Wiedergewinnung der nicht umgesetzten Einsatzkomponenten vorteilhaft dadurch, daß man den bei der
Umsetzung frei werdenden Alkohol nach dem Abfütrieren des gewünschten Reaktionsproduktes teilweise
oder ganz durch Destillation von der Mutterlauge abtrennt und vom Alkohol befreite Mutterlauge dem
nächsten Ansatz wieder zuführt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung Iä3t sich ohne. weiteren Zusatz eines Lösungsmittels durchführen.
Durch den bei der Reaktion entstehenden Alkohol wird die Reaktionsmischung bereits weitgehend verdünnt.
Die Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäureverbindung ist
im entstandenen Alkohol unlöslich und wird von diesem nach bekannten Verfahren abgetrennt.
Als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren werden 2-Aminopyridine, Maionsäurederivate
und Orthoameisensäuretrialkylester eingesetzt. Der Orthoameisensäuretrialkylester soll dabei in einer
Menge vorliegen, die größer als die stöchiometrisch berechnete Menge ist Das bevorzugte Molverhältnis
von 2-Aminopyridin zu Orthoameisensäuretrialkylester liegt bei 1 :2 bis 4. Als Orthoameisensäuretrialkylester
kommt der Methyl- oder Äthylester in Betracht.
Als Malonsäurederivate werden Malonsäureester oder Cyanessigsäureester eingesetzt. Als Beispiel für die
Ester seien die Methyl- und Äthylester genannt; es können aber auch höhere Ester, wie z. B. der Amyl-,
Hexyl- oder Octylester der Malonsäure eingesetzt werden. Das Molverhältnis von 2-Aminopyridin zu
Malonsäurederivaten liegt vorzugsweise bei 1 :1.5.
Das 2-Aminopyridin kann gegebenenfalls in 6-Stellung
alkylsubstituiert sein, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben kann.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Bildung unerwünschter Nebenprodukte durch den
Überschuß an Orthoameisensäuretrialkylester und durch genaue Einhaltung der Reaktionsbedingungen
weitgehend verhindert. Die Umsetzung wird bei Temperaturen bis zu 160° C durchgeführt. Bei Temperaturen
oberhalb 160° C bilden sich in zunehmendem Maße größere Mengen an unerwünschten Nebenprodukten,
die sich z. B. durch eine anschließende Umkristallisation aus dem Rohprodukt nicht mehr
entfernen lassen. Bei Temperaturen unterhalb 60° C dauert die Umsetzung zu lange, da die Reaktionszeit um
so langer dauert, je niedriger die Temperatur ist.
Die praktische Durchführung des Verfahrens erfolgt zweckmäßigerweise in einem Reaktionskesse!., der mit
einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Thermometer» Ventilen für die Zuführung der Reaktionskomponenten
sowie mit einer Heiz- und Kühlvorrichtung versehen ist. Dieser Kessel wird mit den drei
Reaktionskomponenten im angegebenen Molverhältnis beschickt und vorsichtig unter Rühren auf 100 bis 15O0C
erhitzt Nach etwa 2 bis 4 Stunden ist die Umsetzung beendet.
Anschließend wird die Reaktionslösung langsam unter Rühren abgekühlt. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt
wird nach bekannten Methoden in einfacher Weise durch Zentrifugieren oder Filtrieren
von der Reaktionslösung abgetrennt Der Filterkuchen wird mehrmals mit Alkohol gewaschen und die
Waschflüssigkeit mit der verbleibenden Mutterlauge vereinigt.
Aus der Mutterlauge wird der Alkohol durch Destillation entfernt, und der Rest der im Sumpf
verbietenden Mutterlauge wird dem nächsten Ansatz wieder zugeführt.
Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Pyridyl-2-aminomethyienmalonsäurederivate
sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Naphtyridinderivaten (z. B. von Nalidixinsäure
und deren Derivaten). Diese Endprodukte finden aufgrund ihrer bakteriostatischen Eigenschaften weitgehende
Anwendungen.
Herstellung von 6-Methylpyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester
Das 6 Liter fassende Reaktionsgefäß wurde mit 600 Teilen 2-Amino-6-methylpyridin, 930 Teilen Malonsäurediäthylester
und 2800 Teilen Orthoameisensäuretriäthylester beschickt. Anschließend wurde die Mischung
unter Rühren auf etwa 1300C erhitzt. Nach etwa 3 Stunden war die Umsetzung beendet
Die Reaktionslösung wurde langsam abgekühlt und der auskristallisierte 6-Methylpyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester
mit einer Zentrifuge abgeschleudert. Der Filterkuchen wurde mehrmals mit Alkohol gewaschen und die Waschflüssigkeiten mit dem
Filtrat vereinigt Aus dieser Lösung wurde der Alkohol durch Destillation abgetrennt. Die im Sumpf der
Kolonne verbliebene Mutterlauge wurde dem nächsten Ansatz wieder zugeführt
Auf diese Weise konnten 100 Ansätze hintereinander
durchgeführt werden, bevor die Mutterlauge von den Nebenprodukten befreit werden mußte. Bei jedem
neuen Ansatz wurde nur der verbrauchte Teil des Ausgangsproduktes ergänzt.
Für die Herstellung von 130 kg 6-Methylpyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester
mit einem Schmelzpunkt von 107°C wurde eine Gesamtmenge
von 49,8 kg 2-Amino-6-methylpyridin 78,0 kg Malonester und 73,5 kg Orthoameisensäuretriäthylester verbraucht.
Das entsprach einer durchschnittlichen Ausbeute, bezogen auf 2-Amino-6-methylpyridin von 98%,
bezogen auf Malonsäurediäthylester von 96% und bezogen auf Orthoameisensäurediäthylester von 94%
d.Th.
Herstellung von 6-Methylpyridyl-2-aminomethyIencyanessigsäureäthylester
540 Teile 2- Amino-6-methylpyridin, 625 Teile Cyanessigsäureäthylester
und 2300 Teile Orthoameisensäuretriäthylester wurden in einem mit Kolonne und Rührer
versehenen Reaktionsgefäß auf ca. 130° C erhitzt. Während der Umsetzung wurde der entstandene
Alkohol innerhalb von ca. 5 Stunden über den Kopf der Kolonne aus der Reaktionslösung abdestilliert.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt, der auskristallisierte
b-Methyipyridyl^-arninomcthylcncyanessigsäureäthylester
abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Die Filtrate wurden mit der Waschflüssigkeit vereinigt und, wie in
Beispiel 1 beschrieben, dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Die durchschnittliche Ausbeute von 5
Ansätzen betrug je Ansatz 1131 Teile des obengenannten
Produktes. Schmelzpunkt 135° C.
Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthyiester
Das Reaktionsgefäß wurde mit 564 Teilen 2-Aminopyridin,
1008 Teilen Malonsäurediäthj!ester und 3110
Teilen Orthoameisensäuretriäthylester beschickt und unter Rühren auf ca. 130° C erhitzt. Während des
Verlaufs der Reaktion wurde innerhalb von 4 bis 5 Stunden das bei der Umsetzung entstandene Äthanol
aus dem Reaktionsgemisch über eine kurze Kolonne abdestilliert. Anschließend wurde aus der Lösung
zunächst bei Atmosphärendruck und dann bei 40 mm Hg der größte Teil des nicht umgesetzten
Orthoameisensäuretriäthylesters abgedampft. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde der auskristallisierte
Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester abfiltriert
und mehrmals mit Alkohol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und
nach der destillativen Aufarbeitung wie in Beispiel 1 dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Die Ausbeute
an obengenanntem Produkt betrug 96% d. Th., bezogen auf 2- Aminopyridin. Der Schmelzpunkt betrug 70° C.
Herstellung von e-Methylpyridyl^-aminomethylenmalonsäuredimethylester
648 Teile 2-Amino-6-methylpyridin, 810 Teile Malonsäuredimethylester
und 2500 Teile Orthoameisensäuretrimethylester wurden unter Rühren 6 Stunden auf 130
bis 140° C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
in einem Eisbad abgekühlt, und der auskristallisierte Ester abfiltriert. Der Filierkuchen wurde aus
Methanol-Trimethylorthofomiiat umkristallisiert und anschließend mit Äthanol gewaschen.
Die Aufarbeitung der vereinigten Lösungen erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die Aufarbeitung der vereinigten Lösungen erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.
Auf die genannte Weise wurden 5 Ansätze hintereinander durchgeführt. Die Ausbeute betrug im Durchschnitt
je Ansatz 1360 Teile 6-Methylpyridyl-2-aminomethylenmalonsäuredimethylester; das entsprach einer
Ausbeute von ca. 91% d.Th., bezogen auf 6-Methyl-2-aminopyridin und 89% d. Th., bezogen auf Malonsäuredimethylester.
Herstellung von ö-n-Propylpyridyl^-aminomethylenmalonsäurediäthylester
Das Reaktionsgefäß wurde mit 680 Teilen 2-Amino-6-n-propylpyridin,
800 Teilen Malonsäurediäthylester und 2500 Teilen Orihoameisensäuretriäthylester beschickt
und un'er Rühren auf 130 bis 140° C erhitzt. Während
des Verlaufs der Reaktion wurde innerhalb von 4 bis 5 Stunden das bei der Umsetzung entstandene Äthanol
aus dem Reaktionsgemisch über eine kurze Kolonne abdestilliert. Anschließend wurde aus der Lösung
zunächst bei Atmosphärendruck und dann bei 40 mm Hg der größte Teil des nicht umgesetzten
Orthoameisensäuretriäthylesters abgedampft. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde der auskristallisierte
e-n-Propylpyridyl^-aminomethylenmalonsäurediäthylester
abfiltriert und mehrmals mit Alkohol gewaschen. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt
von 56°C.
Claims (1)
- Patentai Spruch:Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten der allgemeinen FormellNH-CH = CCOOR'
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