DE2224240C3

DE2224240C3 - Verfahren zur Herstellung von 1 eckige Klammer auf p-(beta-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl eckige Klammer zu-1,2-diphenyl-2-chloräthylen beziehungsweise dessen therapeutisch brauchbaren Salzen

Info

Publication number: DE2224240C3
Application number: DE19722224240
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date: 1971-05-18
Filing date: 1972-05-18
Publication date: 1975-05-28
Also published as: DK132319B; JPS5515467B1; HU162398B; DE2224240A1; CS167348B2; NL178417C; DD99355A5; DK132319C; ATA432272A; DE2224240B2; AT331785B; NL7206681A; PL88995B1; NL178417B

Description

25 Säurehalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart einer

säurebindenden Base, umgesetzt wird, wobei der Gehalt des entstandenen Produktes an eis- und trans-Isomeren durch die Gegenwart oder Abwesenheit einer

Nach einem zur Synthese dieser Verbindung ver- säurebindenden Base und deren molaren Mengenanöff entlich ten Verfahren (USA.-Patentschrift 2 914 563; 30 teil, das Einstellen der Reaktionstemperaturen zwideutsche Patentschrift i 155 436: J. Med. Chem. 10 sehen 0 bis 80 C beziehungsweise die Reihenfolge der (I] 84 [1967]) wird aus Benzylchiorid mittels Magne- Zugabe der Reaktionsteilnehmer, gesteuert wird, und sium eine Grignardverbindung hergestellt, die durch dann das ]-[p-(/*-Diäthvlaminoätho\y)-phcnyl]-l,2-di-Umsetzen mit 4-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon phenyl-2-chloräthylen abgetrennt wird, welches gcgein l-[p-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl- 35 benenfalls mit einer Mineralsäure oder organischen äthanol überführt wird. Nach der unter geeigneten Be- Säure in ein therapeutisch brauchbares Salz überführt dingungen durchgeführten Dehydratisierung dieser wird.

Verbindung und Halogenierung des in dieser Weise Als säurebindende Base wird vorzugsweise eine ter-

erhaltenen Triaryläthylcnes erhält man das gewünschte tiäre Base, insbesondere Triälhylamin oderPyridin, verProdukt. Die Halogenierung erfolgt entweder durch 40 wendet.

unmittelbare Chlorierung oder Chlorierung mit Als anorganisches Säurehalogenid wird zweckmäßi-

N-Chlorsuccinimid. Die unmittelbare Chlorierung ist gerweise Thionylchlorid verwendet, oder es wird die infolge der Möglichkeit des Chlorierens im Kern mit Umsetzung mit Phosphorpenlachlorid als anorganieiner bedeutenden Schwankung der Ausbeute und da- schein Säurehalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart lier auch mit einer Unsicherheit hinsichtlich der Quali- 45 von Phosphortrichlorid, durchgeführt,
tat verbunden (Ausbeute: 41 bis 93"i,; J. Med. Chem Die erfindungsgemäße Steuerung der Zusammen-

10 [1] 84 [1967]), während die Chlorierung mittels N- setzung des Produktes kann wie folgt erfolgen.
Chlorsuccinimid infolge der langen Reaktionsdaucr Fs kann als eine Möglichkeit das dl-Erythro-1.2-di-

und der verhältnismäßig niedrigen Ausbeute ungünstig phcnyl-l-tp-f/i-diäthylaminoäthoxvj-phenylj-äthylcnist (Ausbeute: 26"_O; deutsche Patentschrift 1 155 436). 50 glykol-(l,2) in Gegenwart einer äquimolaren Menge Die oben geschilderte P.eaktionsfolge führt zu einem einer tertiären Base mit Thionylchlorid umgesetzt wcr-Gemisch von eis- und trans-Isomeren, aus welchem die den. So kann ein mindestens 60"_o, gegebenenfalls über einzelnen Isomere abgetrennt werden können (britische 80ⁿ„, des cis-Isomeres enthaltendes Produkt her-Patentschrift 1099 093; J. Med. Chem. 10 [I], 84 gestellt werden.

[1967]). Es ist noch zu erwähnen, daß das therapeu- 55 Als andere Möglichkeit kann das cll-Erythri>-i,2-ditische Verhalten der aus dem bei der Synthese gebilde- phenyl-1-[p-(/i-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenten Gemisch der eis- und trans-Isomeren abgetrennten glykol-(l,2) in Gegenwart einer von der äquimolaren eis- und trans-lsomere neuerdings untersucht wurde Menge abweichenden Menge einer tertiären Base mit (Nature 218 [5137] 181 [1968]; Fedn. Proc. Fcdn. Am. Thionylchlorid umgesetzt werden, wobei eine von der Socs. Epx. Hiol., 26. 534 [1967]; Endocrinology 84 [6], So äquimolaren Menge um so mehr abweichende Menge 1404 [1969]). Das trans-lsomere hat auf unentwickelte der tertiären Base verwendet wird, ein je niedrigeres weibliche Ratten eine stärke östrogene Wirkung als das Verhältnis des cis-lsomcren zum trau;-Isomeren im cis-lsomere, während das cis-lsomere bei der Behänd- Produkt zu erzielen ist. So kann ein die eis- und lung von Ovulationsstörungcn, so auch von Sterilität, trans-Isomeren im prozentualen Verhältnis von 90: 10 wirkungsvoller ist (Reprints from Reports on the Pro 65 bis 40: 60, vorzugsweise von 75 : 25 bis 45 : 55, enthalgress of Applied Chemistry, 1968, Vol. 53; Year Book tendes Produkt hergestellt werden. Außerdem kann of Endocrinology 1967undl968,S. 14;J.Obstct.Gynaec. auch in diesem Fall wie bei Milderen in Gegenwart einer ΗιΛ. Commonwealth, 1969, Vol. 76, S. 1100 bis tertiären Base durchgeführten erfindungs^cmäßcn LIm-

Setzungen zur Förderungen eines höher Verhältnisses des cis-Isomeren zum trans-Isomeren im Produkt das dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(y9-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) zum Säurehalogenid zugegeben werden. Weiterhin kann das Verhältnis des cis-Isomeren zum trans-Isomeren durch das Einstellen der Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 80°C beziehungsweise die Erwärmungsgeschwindigkeit gesteuert, und zwar mit deren Erhöhen vergrößert werden.

Als weitere Möglichkeit kann das dl-Erythro 1,2-diphenyl-l-[p-(/?-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) ohne Zugabe einer säurebindenden tertiären Base mit Thionylchlorid oder mit Phosphorpentachlorid, im letzteren Fall vorzugsweise in Gegenwart von PhosphortrichSurid, umgesetzt werden. So kann ein mindestens 40 ?_o, vorzugsweise mindestens 50%, des trans-Isomeren enthaltendes Produkt hergestellt werden.

Die Zusammenhänge werden durch die folgenden Versuchsangaben veranschaulicht (die Temperatur während der Zugabe ist durchwegs etwa 0⁰C):

des Tri-

äthyl-

amincs

Ausbeute in %

eis I trans

72,0

55,0
48,2
57,6

28,0

45,0
51,8
42,4

Bemerkungen

Das dI-Erythro-i,2-diphenyl-l-[p-(/?-diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - äthylenglykol-(1,2) wurde zugesetzt. Rasche Erwärmung
Langsame Erwärmung Langsame Erwärmung Langsame Erwärmung

Die hervorragenden Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens im Gegensatz zu den bekannten Verfahren sind wie folgt:

a) Infolge der Anwendung von weniger Reaktionsstufen ist die Verfahrenstechnik einfacher.

b) Die Halogenierung kann leichter und sicherer durchgeführt werden.

c) Es kommen keine unerwünschten Nebenreaktionen (beispielsweise Chlorierung im Kern) vor.

d) Falls gewünscht, führt das Verfahren zu einem an cis-Isomeren oder an trans-Isomeren reicheren Produkt, wobei besonders vorteilhaft Isomerengemische mit der Zusammensetzung zwischen 25 bis 60% trans-Isomer beziehungsweise entsprechend 75 bis 40"„ cis-Isomer hergestellt werden können.

Das dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(/?-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) kann durch Umsetzen des Grignardkomplexes des p-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-brombenzoles in einem wasserfreien Medium, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit Benzoin und Zersetzen des erhaltenen Komplexes in an sich bekannter Weise, zweckmäßigerweise mit ammoniumchloridhaltigem Wasser, und Abtrennen des erhaltenen Produktes in an sich bekannter Weise erhalten worden sein. Der Grignardkomplex des p-(/9-Diäthylaminoäthoxy)-brombenzoles kann in bekannter Weise (Ind. J. Chem. 2 [4], 162 |1964]) hergestellt worden sein.

Beispiel 1

Es wurden 12,8 g Magneaiumspäne in 40 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 3 bis 4 Tropfen Methyljodid zum Sieden erhitzt und dann mit einer Lösung von 136,4 g p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-brombenzol in 160 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran beim Siedepunkt des tetrahydrofuranhaltigen Reaktionsgemisches umgesetzt. Nach dem Lösen der Späne wurde

ίο das Reaktionsgemisch auf 35 bis 40⁰C abgekühlt,und bei dieser Temperatur wurden innerhalb etwa 1 Stunde 42,4 g Benzoin dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Gegebenenfalls wurde bei der Zugabe ein Spülen mit Stickstoffgas durchgeführt. Nach der Zugabe des Benzoins wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann auf eine Lösung von 160 g Ammoniumchlorid in 1500 cm³ Wasser gegossen und mit 300cm³ Benzin (Siedepunkt: 65 bis 90¹C) versetzt. Nach 2 bis 3 Stunden langem Stehenlassen unter zeitweiligem Rühren wurde das Gemisch filtriert, und das ausgeschiedene Produkt wurde mit ammoniumchloridhaltigem Wasser, reichlich mit Wasser und dann mit 60 cm³ Äther gewaschen und zuletzt getrocknet. Es entstanden 61,1 g weißes dl- Erythro-1,2-diphenyl-1- [-p(/?-diäthylam>noäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122⁰C. Ausbeute (auf Benzoin bezogen): 75,6 % der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus dem 2,5- bis 3-fachen Volumen Äthanol:

127 bis 129 C. Durch Aufarbeilen der Mutterlauge wurden weitere 4 bis 6 g Produkt erhalten. Gesamtausbeutc: 80,5 bis 83,0°₀ der Theorie.

10 g des erhaltenen dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(/fdiäthylaminoäthoxy) - phenyl] - äthylenglykol - (1,?.) - es wurden unter Kühlen und Rühren einem Gemisch von 80 cm³ absolutem Benzol, 3,6 cm³ Triäthylamin und 10 cm³ destilliertem Thionylchlorid zugesetzt, daraufhin wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt, und

to es wurden lüO cm³ Chloroform und vorsichtig 100 cm³ Wasser zugegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Trockenrückstand wurde in Äther suspendiert und dann in

150 cm³ Wasser gelöst. F.s wurden 100 cm³ Äther auf die wäßrige Lösung geschichtet, und es wurde mit 15 cm³ einer 10"_oigen Natronlauge alkalisch gemacht. Nach Abtrennen der ätherischen Phase wurde die wäßrige Phase mit 50 cm³ Äther erneut extrahiert, dann wurden die vereinigten ätherischen Auszüge mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Knochenkohle geklärt. Nach Einengen der ätherischen Lösung wurden 9,3 g rohes \-[p-(ß-Diäthylaminoäthnxy)-phenyl] -1,2-diphenyl - 2 -chlorälhylen erhalten. Diese Base wurde in 25 cm³ Butanon gelöst und mit einer warmen Lösung von 5 g Citronensäure in 8 cm³ Methanol versetzt. Die Lösung wurde heiß mit Knochenkohle geklärt, dann auf OC abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Das kristalline Produkt wurde abfiltrierl, in 10 cm³ gekühltem absolutem Äthanol suspendiert, filtriert und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wog 9,4 g; Schmelzpunkt: 109 bis 112" C. Ausbeute :63.6°_O der Theorie. Nachdem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Butanon und Methanol im Verhältnis von 3 : 1 erhöhte sich der Schmelzpunkt des Produktes auf 112 bis 114^CC.

Das Produkt war l-[p-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-2-chloräthylendihydrogencitrat. Auf

Grund des Gaschroniatogramms enthielt es 72 % cis-Isomeres und 28% trans-Isomeres.

Beispiel 2

Es wurden 10 g nach Beispiel 1 hergestelltes dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(/?-diätliylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) in Gegenwart von 80 cm³ absolutem Benzol und 3 cm³ Triäthylaresn mit 10 cm'¹ destilliertem Thionylchlorid unter Kühlen und Rühren vermischt. Im übrigen erfolgte die Durchführung der Umsetzung und das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Ausbeute: 8,9 g (60,2% der Theorie); Schmelzpunkt: 111 bis 112°C. Urr.kristallisiertes Produkt: 5,9 g (40% der Theorie); Schmelzpunkt: 113 bis 115°C. Auf Grund des Gaschromatogramms enthielt es 55,0% cis-Isomeres und 45,0% trans-lsomeres.

Beispiel 3

Es wurden 10 g nach Beispiel 1 hergestelltes dl-Ery- ao thro-l,2-diphenyl-l-[p-(/J-diäthylaminoä!hoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) in Gegenwart von 80 cm³ absolutem Benzol und 7 cm³ Triäthylamin mit 15 cm³ destilliertem Thionylchlorid unter Kühlen und Rühren vermischt. Im übrigen erfolgte die Durchführung der »5 Umsetzung und das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Ausbeute: 4,8 g (32,6% der Theorie); Schmelzpunkt: 110 bis 114°C. Umkristallisieiies Produkt: 2,7 g; Schmelzpunkt: 114 bis 116^CC. Auf Grund des Gaschromatogramms enthielt es 57,6% cis-lsomeres und 42,4% trans-Isomeres.

Beispiel 4

Es wurden 15 g nach Beispiel 1 hergestelltes dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-fp-(/S-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) in kleinen Anteilen in etwa V₂ Stunde bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches (76 bis 78^CC) einem Gemisch von 30 cm³ destilliertem Thionylchlorid und 30 cm³absolutem Benzol zugesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch noch 6 Stunden unter Rückfluß am Sieden gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid und Benzol wurden unter Vakuum abdestilliert. Dem Destillationsrückstand wurden 100 cm³ Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde auf 200 cm³ Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt (17,2 g). Das erhaltene Hydrochlorid wurde in 60 cm³ Bulanon gelöst beziehungsweise suspendiert und 3 bis 4 Stunden lang kalt stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, in 15 cm³ Butanon suspendiert beziehungsweise gewaschen und getrocknet. Nebenprodukt: 7,0 g; Schmelzpunkt: 186 bis 188°C. Das in Butanon lösliche Produkt wurde nach Abdestillieren des Butanons in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise in das Citrat überführt. Ausbeute: 5,4 g; Schmelzpunkt: 108 bis 110 C; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren: 114 bis 116°C. Auf Grund des Gaschromatogramms enthielt das Produkt 44,0% cis-Isomeres und 56,0% trans-lsomeres.

Beispiel 5

Es wurden 4 g nach Beispiel 1 hergestelltes dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(/S-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) in Gegenwart von 40 cm³ Benzol mit 2 cm³ Phosphortrichlorid versetzt, '/2 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt und mit 6 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Destillationsrückstand wurde nach Beispiel 1 weiterverarbeitet. Ausbeute: 2 g; Schmelzpunkt: 112 bis 114°C. Umkristallisiertes Produkt: 1,6 g; Schmelzpunkt: 116 bis 118°C. Auf Grund des Gaschromatogramms enthielt das Produkt 42,0% cis-Isomeres und 58,0% trans-Isomeres.

Claims

1 2

1110). Das trans-l-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-

Patentanspruch· l,2-diphenyl-2-chloräthylenhydrochlorid hat einen

Schmelzpunkt von 156,6 bis 158,0 C und

Verfahren zur Herstellung von l-[p-(ß-Diäthyl-

CH₃OH = 230 m|x (= 20 500); 291 ηιμ (= 12 700)

aminoäthoxy)-phenyl]-l,2- diphenyl-2-chloräthylen 5
beziehungsweise dessen therapeutisch brauchbaren
Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß während das cis-l-[p-(J?-Diäthylaminoäihoxy)-phenyl]-man dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(/J-diäthylamino- 1,2 - diphenyl - 2 - chloräthylenhydrochlorid einen äthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) in einem iner- Schmelzpunkt von 149,0 bis 150,5¹¹C und
ten Medium mit einem anorganischen Säurehalo- xo _29?

genid, gegebenenfalls in Gegenwart einer saurebm- < ™ ¹¹¹^v , ;

denden Base, umsetzt, wobei man den Gehalt des '
entstandenen Produktes an eis- und trans-Isomeren aufweist.

durch die Gegenwart oder Abwesenheit einer säure- Auf Grund einer Analyse der U. V.-Spektren analo-

bindenden Base und deren molaren Mengenanieil, 15 ger Stilbenverbindungen wurden auch Folgerungen das Einstellen der Reaktionstemperaturen zwischen über die Struktur der beiden Isomere gezogen (J. Med. 0 bis 8O⁰C, beziehungsweise die Reihenfolse der Chem. 10 [1], 84 [1967]).

Zugabe der Reaktionsteilnehmer, steuert, und dann Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her-

das Hp-i/S-DiäthylaminoäthoxyJ-phenytH^-di- stellung von l-[p-(^-Diäthylaminoäthoxy)-phenyI]-l,2-phenyl-2-chloräihylen abtrennt, welches man gece- 20 dipheny!-2-chloräthylen beziehungsweise dessen therabenenfalls mit einer Mineralsäure oder organischen peutisch brauchbaren Salzen, welches dadurch gekenn-Säure in ein therapeutisch brauchbares SaI/ über- zeichnet ist, daß dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(ß-diführt. äthylaminoäthoxy) - phenyl] -äthylenglykol - (1,2) in

einem inerten Medium mit einem anorganischen