DE2209312A1

DE2209312A1 - Neue pregnansaeure-derivate

Info

Publication number: DE2209312A1
Application number: DE2209312A
Authority: DE
Inventors: Erich Dr Gerhards; Helmut Dr Hofmeister; Karl Heinz Dr Kolb; Henry Dr Laurent; Klaus Dr Mengel; Klaus Dr Prezewowsky; Rudolf Prof Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-02-22
Filing date: 1972-02-22
Publication date: 1973-09-06
Also published as: PL86936B1

Description

Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I mit αF- oder ßF-ständigem Substituenten OR2, worin -A-B- die Gruppierungen -0112-0H2-, -CH-CH- oder -CC1=CH-, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Acylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, oder R2 undR3 gemeinsam eine Dialkylmethylen- oder Cycloalkylidengruppe, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleineren Atomgewicht als Y bedeuten unE worin mindestens eine der Gruppen X, Y oder Rl einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt.
Unter einem Halogenatom X oder Z soll vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, unter einem Halogenatom Y soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden werden.
Als Acylgruppen R2 kommen solche Säurereste infrage, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten. Geeignete Säuren sind beispielsweise organische Carbonsäuren mit bis Zll 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaiiphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können.
Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigs;aure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure.
Besonders bevorzugte Acylgruppen R2 sind Alkancarbonsäurereste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und der Benzoylrest.
Unter einem gegebenenfalls sublituierben Kohlenwasserstoffrest R3 soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.
Als mögliche Substituenten für die Gruppe R3 seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Nethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenyl-, a-Naphthyl-oder ß-Naphthylgruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxy gruppe, Carboxylgruppen und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.
Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
Als Gruppen R3 seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, Pentyl-(2)-, dyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Decyl-, 3-Pher.yl-propyl-, 3-Phenyl prop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe.
Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
Unter Dialkylmethylengruppen R2 und R3 sollen solche Gruppen verstanden werden, in denen die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen. Als Dialkylmethylengruppen seien beispielsweise genannt: die 2,2- Propylidengruppem die 2,2-Butylidengruppe, die 2,2-Pentylidengruppe, die 3,3-Pentylidengruppe oder die 2,2-Hexylidengruppe.
Unter Cycloalkylidengruppen R2 und R3 sollen vorzugsweise der Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidenrest verstanden werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise die freie 20-Hydroxygruppe und/oder 21-Säuregruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und R2' und R3 ein Wasserstoffatom oder R2' ein Wasserstoffatom und R3 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, oder R21 einen Acylrest und R3 1 ein Wasserstoffatom bedeuten, verestert oder mit Ketonen kondensiert.
Die Veresterung der freien Säuren erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzer und erhält die entsprechenden Methyi- oder Athylester.
Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkyl acetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.
Die Veresterung der 20-IIydroxysteroide der allgemeinen Formel II erfolgt ebenfalls nach bekannten Verfahren. So kann man die 20-Hydroxysteroide beispielsweise mit den Carbonsäuren in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclo hexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid verestern. Ferner kann man die 21-Hydroxysteroide mit den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart basischer Katalysatoren, wie zum Beispiel Kaliumhydrogencarbonat, Pyridin, Lutidin oder Collidin umsetzen.
Die Kondensation der 20-Hydroxy-21-säuren der allgemeinen Formel II mit Ketonen, erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden, zum Beispiel in der Weise, daß man diese Verbindungen mit einem Uberschuß an Keton in Gegenwart stark saurer Katalysatoren umsetzt. Bei dieser Reaktion dienen die Ketone im allgemeinen sowohl als Reaktionspartner, als auch als Lösungsmittel. Dies schließt jedoch nicht aus, daß man die Reaktion auch in Gegenwart zusätzlicher Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethyläther durchführen kann.
Als verfahrensgemäß anwendbare Ketone kommen insbesondere infrage: Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylbutylketon, Äthyl-butylketon, Dipropylketon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon.
Für diese Kondensation verwendet man als saure Katalysatoren vorzugsweise Mineralsäuren oder Lewissäuren, wie zum Beispiel: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Bortrifluorid.
Diese Kondensation kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhter Temperatur bis etwa 150 °C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittel, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber überraschenderweise völlig unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.
Die bisher zur Behandlung von HautentzUndungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen -Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikolde können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzUndete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktion beeinflussen.
Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzttndungen wesentlich geeigneter als die bekannten Xortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie beispleisweise bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.
Die neuen Vcrbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von ifontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Licnen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzniemittelspezialitäten erfolgt in Ublicherweise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.
Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Substanzen können nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern eignen sich in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur Herstellung kosmetischer Präparate.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht bekannt, sie lassen sich aber in einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema wobei -A-B-, X, Z, .Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen und R4 einen Alkylrest darstellt, leicht herstellen. Diese Reaktion kann rolgt dargestellt werden: Man löst die Verbindung III in dem Alkohol R R"2OH, versetzt die Lösung mit Kuprer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20aF- und 20ßF-Hydroxysteroide besteht. Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.
Die Ester der allgemeinen Formel III können mit methanolischer Natronlauge zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift und anschließend in ansich bekannter Weise mit dem letztlich gewUnschten Alkohol verestert werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Bcirrpicl 1 a) Eine Lösung von 11,3 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml absoluten Methanol versetzt man mit 3,0 G Kupfer(II)-acetat in 500 ml absoluten Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend fIltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, Uber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographiert.
Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dea Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,40 g 6a-Pluorliß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadion-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 191-192 °C.
[α]D25 = 0° (Chloroform). Mit 8-10% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,9 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 128-130 00. [α]D25 = + 22° (Chloroform).
b) Man löst 1,0 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 15 ml Pyridin und versetzt die Lösung mit 3 ml Acetanhydrid, Man läßt über Nacht, bei Raumtemperatur reagieren und fällt mit 500 nil Wasser, das 50 G Natriumchlorid enthält. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleiben 1,12 g Rohprodukt, das an 250 g Kieselgel chromatographiet wird. 6-9 % Aceton-Hexan eluieren 580 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-acetoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 185 0C ( aus Aceton - Hexan).
z05 = 310 (Chloroform ) B e i s p i e l 2 250 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 3 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Man, arbeitet weiter wie im Beispiel 1a beschrieben. Nach der Umkristallisation des chromatographisch gereinigten Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 143 mg 6a-Fluorllß-hydroxy-20a.-acetoxy-3-oxo~lGa-methyl-1,4-pregnadicn-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 167,6 °C.
[α]D25 = +53° (Chloroform).
B e i s p i e l 3 1,32 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadicn-21-säurc-ethylcscr, gelöst in 50 ml Methanol, werden bei Raumtemperatur mit 5 ml ln-Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach 20 Stunden wird mit 200 ml Wasser verdünnt und wiederholt mit Methylenchlorid extraliiert. Die wässrige Phase wird daraufhin mit 10 ml ln-Schwefelsäure angesäuert und wiederholt mit Methylenchlorid ausgezogen. Man trocknet das Methylenchlorid über Natriumsulfat und dampft es im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit wenig Essigester verrieben. Nach längerem Stehen saugt man das entstandene Kristallisat ab. Man erhält 225 mg 6a-Fluor-llß,20«Z-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure vom Schmelzpunkt 252,3 oC unter Zersetzung. [α]D25 = +15,80 (Chloroform).
Beispiel 4 4,1 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 5 ml ln-NatriuShydroxydlö5ung bei Raumtemperatur versetzt. Man arbeitet auf, wie im Beispiel 3 beschrieben. Man erhält 3,10 G 6a-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-nethyl-1,4-pregnadien-21-säurc als zähes öl. [α]D25 = +230 (Dioxan).
B e i s p i e l 5 2,15 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl 1,4-pregnadien-21-säure werden in 100 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 1 mi 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 5 Tagen wird mit 2 Liter natriumchlorhaltigem Wasser gefällt und vom Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird in Ilethylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen.
Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird zur Reinigung an 250 g Kieselgel chromatographiert. 7-10 % Aceton-Hexan eluieren 960 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF,21-isopropylidendioxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,21-dion. Man erhält aus Aceton-Hexan umkristallisiert 412 mg Kristalle, die bei 276,5 °C unter Zersetzung schmelzen. B25 =+7,8° (Chloroform).
B e i s p i e l 6 490 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure werden in l0ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 2 Tropfen 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach 22 Stunden arbeitot man auf und reinigt, wie im Beispiel 5 angegeben. Nach dem Umkristallisieren des chromatographierten Produktes crhält man 152 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20αF,21-isopropylidendioxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,21-dion vom Schmelzpunkt 192,1 °C unter Zersetzung »a72»5 = +14° (Chloroform).
B e i s p i e l 7 a) 10,5 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Cyclohexanol umgesetzt und man erhält 2,29 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester vom Schmelzpunkt 120 0C und 3,85 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester vom Schmelzpunkt 228 °C.
b) 500 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester werden mit den im Beispiel lb angegebenen Reagenzien umgesetzt und unter den gleichen Bedingungen aufgearbeitet. Nach der Chromatographie und Umkristallisation des Rohproduktes erhält man 202 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-acetoxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester vom Schmelzpunkt 228,8 °C. [α]D25 = 422° (Chloroform).
B e i s p i e l 8 a) Unter den in Beispiel labeschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus 16,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 3,88 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester vom Schmelzpunkt 74-78 °C (aus Hexan-Aceton). [α]D25 = +4,4o (Chloroform) und 1,47 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester vom Schmelzpunkt 188 °C (aus Hexan-Aceton) [α]D25 = +12°(Chloroform b) 900 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester werden in 12 ml Pyridin gelöst und mit 3 ml Propionsäureanhydrid versetzt. Man läßt 3 Tage reagieren und fällt mit 300 ml Eiswasser, das Natriumchlorid enthält. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen und gewaschen. Man trocknet über.wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umIrista1lisiert. Man erhält 578 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20αF-propionyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester vom Schmelzpunkt 148,2 00. tl25 = +52° (Chloroform).
B e i s p i e l 9 Wie im Beispiel la angegeben, setzt man 600 mg 6a-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester in Pyridin gelöst, mit 3 ml Buttersäureanhydrid um. Man arbeitet, wie beschrieben, auf und erhält nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan 526 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester vom Schmelzpunkt 194,6 °C. [α]D25 = +26° (Chloroform).
B e i 5 p i e 1 10 a) 12,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Dekanol umgesetzt und man erhält 1,8 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester als zähes Öl, [α]D25 = +8° (Chloroform) und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester vom Schmelzpunkt 123-125 °C a 7D25 = +13° (Chloroform).
b) 250 mg 6«-Fluor-llß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 3 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Man arbeitet auf wie im Beispiel lb beschrieben. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Acet-on-liexan erhält man Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-acetoxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure- decylester vom Schmelzpunkt 129-13100.
[α]D25 = +24° (Chloroform).
B e i s p i e l 11 a) 16,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit IXexanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester und 6α-Fluor-llß,20ßB-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester.
b) Wie in Beispiel lib beschrieben werden 1,10 g 6a-Pluorllß,20«i-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester in 10 ml Pyridin mit 2 ml Acetanhydrid zur Reaktion gebracht und anschließend, wie beschrieben, aufgearbeitet. Nach der chromatographischen Reinigung und Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 846 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-20a-acetox-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester vom Sciimelzpunkt 159,9 00.
[α]D25 = +50° (Chloroform).
n c i s r i c 1 12 a) 16,0 g 6α,9α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 8 g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Mcthanol werden, wie in Beispiella beschrieben,, zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 6-8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 1,1 g 6α,9α-Difluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 174 °C. [α]D25 5 +210 (Dioxan).
Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan, 5>3 g g 6a,9a-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 236 °C. [α]D25 = +17° (Dioxan).
b) 600 mg 6a,9a-Difluor-llß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 20 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Butter saure anhydrid versetzt. Man arbeitet auf, wie im Beispiel lt beschrieben, und reinigt das Rohprodukt durch Kristallisation aus Aceton-Hexan. Man erhält 381 mg 6α,9α-Difluor-11ßhydroxy-20aF-butyryloxy-3-oxo-16a-met-hyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylestcr vom Schmelzpunkt 188,4 °C.
[α]D25 = +49° (Chloroform).
B e i s p i e l 13 650 mg 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 15 ml Pyridin gelöst und mit 3 ml Capronsaureanhydrid versetzt. Nach 6 Tagen Reaktion bei Raumtemperatur arbeitet man auf, wie im Beispiel beschrieben. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 710 mg 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-20ßB-hexanoyloxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-2S-säure-methylester vom Schmelzpunkt 83,6 °C.
[α]D25 = +17,2 °C (Chloroform).
B e i s p i e l 14 a) Unter den im Beispiel 1a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Athanol als Lösungsmittel, erhält man aus 8,6 g 6α,9α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 6,1 g eines Gemisches aus 6α,9α-Difluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester und 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester und 3,1 g 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 215-216 °C. [α]D25 = +16° (Dioxan).
b) 700 mg 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester in 15 ml Pyridin und 3 ml Caprylsäureanhydrid läßt man 6 Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet auf, wie im Beispiel lb beschrieben. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-IIexan erhält man 561 mg 6u,9a-Difluor-11ß-hydroxy-20ßF-octanoyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 163,0 °C. [α]D25 = +29° (Chloroform).
B e 1 s p i e 1 15 -.
a) Unter den im Beispiel 1abeschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 19,8 g 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-21-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 12,3 g 6α-Fluor-9α,11ßdichlor-20BF-hydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 217-219 oO (aus Aceton-Hexan). [α]D25 = +82° (Dioxan).
b) 700 mg 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester, gelöst in 15 ml Pyridin und 2 ml Valeriansäureanhydrid, werden zur Reaktion gebracht und, wie im Beispiel 1b bebeschrieben, aufgearbeitet. Nach der Umkristallisation des Rohproduktes aus Aceton-lIexan erhält man 780 mg 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-20ßF-pentanoyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 217,1 0C (unter Zersetztung). [α]D25 = +73° (Chloroform).
B e i 5 p i e 1 16 16,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Hexanol umgesetzt und man erhält 2,32 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α methyl-l ,4-pregnadien-21-säure-hexylester vom Schmelzpunkt 99 °C; [α]D25 = +3,2° (Chloroform) und 4,89 g 6a-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester vom Schmelzpunkt 162-164 0C [α]D25 = +110 (Chloroform).
700 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester werden in 15 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Propionsäureanhydrid umgesetzt.
Man arbeitet auf und reinigt durch Chromatographie, wie im Beispiel lb beschrieben. Man erhält 570 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-propionyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester vom Schmelzpunkt 124,5 00. [α]D25 = +230 (Chloroform).
B e i s p i e l 17 a) 6,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kupfer(II)-acetat stehengelassen. Die Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel durchgeführt. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel chromatographiert.
Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-ilexan, 960 ,g 6a-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 144-145 °C.
[α]D25 = + 3,4° (Chloroform).
Mit 11-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-saurebutylester. Mit 13-15% erhalt man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-ilexa,n, 1,71 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 176-177 °C. [α]D25 = +12° (Chloroform).
b) Man läßt, wie im Beispiel Ib beschrieben, 1,03 g 6α-Fluorllß,20nle-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,F-preSnadien-21-säure-butylester, gelöst in 8 ml Pyridin, mit 2 ml Buttersäureanhydrid reagieren. Nach dem Aufarbeiten und der Kristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 784 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 183 °C.
[α]D25 = +28,5° (Chloroform).
B e i s p i e l 18 Unter den in Beispiel 1a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit text.-Butanol als Lösungsmittel, erhält man aus 20,0 g 6a-Fluor-llß,21-dihydrovy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 9,8 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester und Ga-Fluor-llß, 20Rp-ihydroxy-3-oxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure--tert.-but=ylester, sowie 1,08 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester vom Schmelzpunkt 182 °C (aus Hexan-Aceton). [α]D25 = +16° (Chloroform).
700 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester werden mit 10 ml Pyridin und 3 ml Buttersäureanhydrid versetzt.
Nach 5 Tagen arbeitet man auf, wie es im Beispiel beschrieben wird. Nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton-Hexan erhält man 104 mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester vom Schmelzpunkt 202,2 °C. [α]D25 = +23° (Chloroform).
B e i s n i e 1 19 a) 107,0 g 9α-Fluor-11ß,17α,21-trihydroxy-16α-methyll,4-pregnadien-3,20-dion werden in 2 Liter Eisessig gelöst und mit 10,0 g kristallwasserhaltigem Zinkacetat versetzt. Man halt das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluß und fallt anschließend mit 10 Liter Eiswasser.
Der Niederschlag wird abfiltriert und in Methylen chlorid aufgenommen, das daraufhin mit Wasser neutral gewaschen wird. Man trocknet das Lösungsmittcl über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft es im Vakuum.
Man erhält 112,0 g eines Gemisches aus 9a-Fluor-llß,20-dihydroxy-5-oxo-16«-methyl-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al und 9α-Fluor-11ß-hydroxy-20-acetoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al als zähes 01.
b) 108,0 G des obigen Gemisches werden in 3 Liter Methanol gelöst und mit einer Lösung von 15,0 g Kaliumhydroxyd in 30 nil Wasser versetzt. Man erhitzt unter Argon 1 1/2 Stunden zum Rückfluß und destilliert anschlicßend das Methanol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 2 Liter Wasser und 2 Liter Methylenchlorid aufgenommen und zur weiteren Reinigung wird die wässrige Phase wiederholt mit Methylenchlorid ausgezogen. Man säuert die wässrige Lösung mit 4n-Schwefelsäure an und extrahiert wiederum mehrmals mit Methylenchlorid, das darauf über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 52,0 g eines Gemisches aus 9a-Fluorllß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure und 9α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure als festen Kristallkuchen.
c) 36,0 g des eben beschriebenen Säuregemisches werden mit 200 ml Methanol versetzt und auf OOC gekühlt. Man fügt portionsweise eine ätherische. Lösung aus Diazomethan in einem Liter Äther hinzu, die aus 30 g Nitrosomathylharnstoff durch Zersetzung mit 40%iger Kaliumhydroxydlösung gewonnen wurde. Die Mischung wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man saugt die Lösungsmittel im Vakuum ab, nachdem der Uberschuß an Diazomethan mit 5 ml Eisessig vorsichtig vernichtet wurde. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wiederholt mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Wasser freiem Natriumsulfat und chromatographiert das Rohprodukt an 750 g Kieselgel.
6-9% Methylenchlorid-Aceton eluieren 2,1 g 9a-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
Aus Acetom-Hexan umkristallisiert erhält man 1,22 g vom Schmelzpunkt 199,3 00.
[α]D25 = +2,80 (Chloroform).
10-12% Methylenchlorid-Aceton eluieren 23,8 g eines Gemisches der 20a- und 20ß-Verbindung.
13-14% Methylenchlorid-Aceton eluieren 1,19 g 9a-Pluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 794 mg vom Schmelzpunkt 206,5 °C. [α]D25 ~ +230 (Chloroform).
B c i s p i e 1 20 900 mg 9α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Buttersäureanhydrid versetzt. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur arbeitet man, wie im Beispiel lb angegeben, auf und reinigt durch einmalige Kristallisation des Rohproduktes. Man erhält 588 mg 9a-Fluor-11ß-hydroxy-20αF-butyryloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 18?,4 00.
[α]D25 = +54° (Chloroform).
B e i s p i e l 21 400 mg 9α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Buttersäureanhydrid versetzt. Man läßt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet, wie im Beispiel lb- angegeben, auf. Durch einmaliges Umkristallisieren des Rohproduktes erhält man 378 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxo-16a-methyl-l ,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 182,9 °C. [α]D25 = +36° (Chloroform).
B e i s p i e l 22 15,1 g eines Gemisches aus 9α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure und 9α-Fluorllß,20ßZ-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-prcgnadienX 21-saure werden in 750 ml Aceton gelöst.und bei Raumtemperatur mit 1 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt.
Nach 5 Tagen arbeitet man, wie im Beispiel lb angegeben, auf. Das Rohprodukt (12,1 g) wird an 750 g Kieselgel chromatographiert. 6-8% Aceton-Mcthylenchlorid eluieren 1,74 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF,21-isopropylidendioxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,21-dion, das aus Aceton-Hexan kristallisiert, bei 276,3 °C schmilzt.
[α]D25 = +6,4 (Chloroform).
Mit 8-10% Aceton-Methylenchlörid erhält man 9,3 g eines Gemisches der 20αF-und 20ßF-Verbindung.
11-13% Aceton-Methylenchlorid eluieren 1,3 g 9a-Fluor-112-hydroxy-20aF,21-isopropylidendioxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,21-dion, das aus Aceton-IIexan kristallisiert, bei 257,0 °C unter Zersetzung schmilzt. [α]D25 = +290 (Chloroform).

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. ) Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I mit αF- oder ßF-ständigen Substituenten -OR2, worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCl=CH-, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, eine Acylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, oder R2 und R3 gemeinsam eine Dialkylmethylengruppe oder Cycloalkylidengruppe, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleineren Atomgewicht als Y bedeuten und worin mindestens eine der Gruppen X, Y oder R1 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt.

2.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-acethoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester.

3.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-acethoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.

4.) 6a-Fluor-llB-hydroxy-20aF-acetoxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

2.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-acethoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

6.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-20ßP-butyryloxy-3-oxo-16a-Jnethyl-1,4-pregnadien-21-säure-buthylester.

7 6a-Fluor-llß-hydroxy-20ßP-butyryloxy-3-oxo-16a- -butyryloxy-3-oxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester.

8.) 9α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

9.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF,21-isopropylidendioxy-16α-1,4-pregnadien-3,21-dion.

10.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20αF,21-isopropylidendioxy-16α-1,4-pregnadien-3,21-dion.

11.) 9α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF,21-isopropylidendioxy-16α-1,4-pregnadien-3,21-dion.

21 12.) 9α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF,21-isopropylidendioxy-16α methyl-1,4-pregnadien-3,21-dion.

13.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20αF-propionyloxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadicn-21-säure-isopentylester.

14.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxomethyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-isopentylester.

15.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-20az-acetoxy-3-oxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester.

16.) 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-20ßF-hexanoyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-20ßF-octanoyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.

19.) 6α-Fluor-,9α,11ß-dichlor-20ßF-pentanoyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

6α-Fluor-hydroxy-20ßF-propionyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester.

21.)9α-Fluor-11ß-hydroxy-20αF-butyryloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

22.) Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I mit a- oder ß-ständigem Substituenten OR2, worin -A-B- die Gruppierungen -ClI2-CH2-, -jOH=CH- oder -CC1=CH-, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Acylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, oder R2 und R3 gemeinsam eine Dialkylmethylen- oder Cycloalkylidengruppe, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleineren Atomgewicht als Y bedeuten und worin mindestens eine der Gruppen X, Y oder R1 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die freie 20-Hydroxygruppe und/oder 21-Säuregruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und R21 und R31 ein Wasserstoffatom oder R2' ein Wasserstoffatom und R3' einen gegebenenfalls substituierten Xohlenwasserstoffrest, , oder R21 einen Acylrest und R3' ein Wasserstoffatom bedeuten, verestert oder mit Ketonen kondensiert.

27.) Pharmazeutische Präparate enthaltend Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I mit a- oder ß-ständigem Substituenten OR2, worin -A-B-die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CC1=CH-, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Acylgruppe R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, oder R2 und R3 gemeinsam eine Dialkylmethylen- oder Cycloalkylidengruppe, X ein Wasserstoffatom, ein IIalogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleineren Atomgewicht als - bedeuten und worin mindestens eine der Gruppen X, Y odcr R1 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt.

24.) .) Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 23, enthaltend eine der in den Ansprüchen 2 bis 21 genannten Verbindungen