DE2150270C3

DE2150270C3 - Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2150270C3
Application number: DE2150270A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. Hofmeister; Henry Dr. Laurent; Klaus Dr. Prezewowowsky; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1971-10-04
Publication date: 1980-12-04
Also published as: ZA727102B; SU439974A3; AU4732972A; BR7206888D0; DE2150270B2; DE2150270A1; PL83593B1

Description

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40 eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen und worin die 20-Hydroxygruppe «- oder ^-ständig ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II

(II)

worin A, X, Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Gegenwart von Kupfer(II)-salzen mit einem Reagens R2OH, worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt,
die gegebenenfalls gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III)

worin A ein Wasserstoffatom oder Chloratom, X ein « Wasserstoffalom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, Ri ein Wasserstoffatom oder worin A, X, Y, Z₁ Ri und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit Alkalihydroxyden umlagert,

die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.

Die Erfindung betrifft neue Pregnan-Derivate der ω allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.

In der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1 soll unter Alkylgruppe R2 vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 16 Kohlenstoff atome besitzt; diese Gruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein und gegebenenfalls einen cycloaliphatischen oder einen Phenylsubstituenten besitzen. Insbesondere soll unter der Alkylgruppe R2 eine Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Reste R2 seien beispielsweise genannt: Der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, tert.-Amyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclopropyl-methyl-, Heptyl-, Cyclohexylmethyl-, Benzyl-, Octyl-, Decyl-, Duodecyl-.Tetradecyl- und der Hexadecylrest.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Pregnan-Derivate der allgemeinen

Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II

(Π)

worin A, X, Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Gegenwart von Kupfer([I)-salzen mit einem Reagens R2OH, worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt, die gegebenenfalls gebildeten Verbindungen der allgemeinen Teilformel III

(III)

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worin A, X, Y, Z, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit Alkaiihydroxiden umlagert, die Ester der allgemeinen Formel 1 gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.

Für das erfindungsgemäße Verfahren werden als Kupfer(II)-salze vorzugsweise die Salze niederer Carbonsäuren verwendet, was aber nicht ausschließt, daß auch Kupfer(II)-salze anorganischer Säuren angewendet werden können. Als Kupfer(II)-salze seien beispielsweise genannt: Kupfer(II)-formiat, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-propionat oder Kupfer(II)-isobutyrat.

Verwendet man als Reagenzien R₂OH-Alkohole, so kann man diese auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwenden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere Lösungsmittel, die gegenüber den angewendeten Reaktionsbedingungen inert sind, zuzusetzen. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder Äther wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Verwendet man als Reagens R₂OH-WaS-ser, so ist es zweckmäßig, dem Reaktionsgemisch noch zusätzliche Lösungsmittel zuzusetzen, um die Löslichkeit der Ausgangssubstanzen im Reaktionsgemisch zu erhöhen. In diesem Fall verwendet man als Lösungsmittel beispielsweise niedere Alkohole wie: Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder wasserlösliche Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glysolldimethyläther.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 150⁰C durchgeführt Wird das erfindungsgemäße Verfahren mindestens 2 Tage lang bei Raumtemperatur oder miindesteiis 2 Stunden lang bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt so erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Bei dieser bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens findet reaktionsmechanistisch eine recht komplexe Reaktionsfolge statt Trotz des komplexen Reaktionsablaufs ist diese Reaktion überraschenderweise allgemein anwendbar und kann zur Synthese von Estern der allgemeinen Formel I mit primären, sekundären oder tertiären Alkylresten im Esterrest verwendet werden.

Wenn bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nur relativ kurze Reaktionszeiten verwendet werden, so ist es möglich, die als Zwischenstufen auftretenden Verbindungen der allgemeinen Formel III herzustellen. Man kann diese Verbindungen isolieren und anschließend durch Behandeln mit Alkalihydroxyden in wäßrig alkoholischer Lösung in die Carbonsäuren der Formel I umlagern. Diese Reaktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden, es ist aber auch möglich, diese Umsetzung bei erhöhter Temperatur vorzunehmen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen Gemische der 2OaF- und 20/?F-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I. Diese Gemische können durch Chromatographie und/oder Kristallisation in ihre Komponenten zerlegt werden.

Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan umsetzen und erhält die entsprechenden Methylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol. Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.

Nach dem erfindungsgemäDen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende 20«- oder 20j3-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I herstellen: Die Säuren
H/yO-Dihydroxy-S-oxo-M-pregnadien-

21-säure,

6«-Fluor-1 l/J^O-dihydroxy-S-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure,

1,4-pregnadien-21 -säure·,
6a,9«-Difluor-1 lj3,20-dihydroxy-3-oxo-

16a-methyl-l,4-pregnadlien-21-säure,
6«- Fluor^-chlor-11 j3,20-dihydroxy-3-oxo-

16«-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure,
^i

16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure,
6a-Fluor-9a,l 1 |?-dichIor-20-hydroxy-3-oxo-16oc-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure und

6α,11 jJ-

16a-methyl-1,4-pregnadisn-21 -säure sowie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, selc-Butyl-, tert-Butyl-, Amyl-, lsoamyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Substanzen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, die vorzugsweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

-R₁

(IV)

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in der A, X, Y, Z, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, verwendet werden. Dies kann beispielsweise in der Weise geschehen, daß man die Verbindungen der Formel I in Methylenchlorid löst und dann mittels aktivem Mangan(IV)-oxids oxydiert.

Auf diese Weise lassen sich beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel IV herstellen: Die Säuren

ll/J-HydroxyO^O-dioxo-M-pregnadien-

21-säure,
6<x-Fluor-l ljS-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyl-

l,4-pregnadien-21-säure,
11j3-Hydroxy-3,20-dioxo-6«,16«-dimethyl-

1,4-pregnadien-21 -säure,
6«,9a-Dlfluor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure, 6<x- Fluor^a-chlor-11 /?-hydroxy-3,20-dioxo-

1 öa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure, 6a- Fluor-2-chlor-11 ]3-hydroxy-3,20-dioxo-

1öot-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure, 6<x-Fluor-9«,l l^-dichlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure und ldi

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16«-methyI-1,4-pregnadien-21 -säure sowie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV besitzen bei lokaler Anwendung eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen 21-Hydroxysteroide oder 21-Acyloxysteroide.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird wie folgt bestimmt:

Auf den Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum Ίυ Ί zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestrippten Bereiches wird auf 4 cm² große, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1 % bzw. 0,01 % der zu testenden Substanz oder 0,1% der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage enthält. 2, 4 und 8 Stunden nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstriktion ermittelt Bei diesem Test werden als Vergleichssubstanzen das
6oc-Fluor-l 1 j3-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-

16a-methyl-1,4-pregnadien-3^0-dion und das
6«-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16a-methyI-

1,4-pregnadien- 3,20-dion

benutzt Diese Substanzen -gehören bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die gegenwärtig handelsüblich sind.

In diesem Test sind 0,1% 6«-FIuor-l lß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester fast ebensogut wirksam wie 0,1% der Vergleichssubstanzen. 0,1% und 0,01% des 6«-FIuor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylesters sind signifikant wirksamer als 0,1% der Vergleichssubstanzen.

Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit des 6a-Fluor-l Ij3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylesters und -butylesters nach der Methode von Tonelli am Rattenohr testet.

Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel IV überraschenderweise Eigenschaften, die nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals beobachtet wurden.

Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen:

SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.

Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.

Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet.

Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte 6«-Fluor-l 1/?,21 -dihydroxy- 16λ-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung. Führt man diese Versuche beispielsweise mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6«-Fluor-l Ij3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanz ist also systemisch nicht antiinflammatorisch wirksam.

Zur Bestimmung des thymolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis HOg unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl — subcutan injiziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen

Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.

Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6a-FIuorlijWl-dihydroxy-t&Tt-methyl-M-pregnadien-S^O-dion, welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thymolyse bewirkt.

Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6«-Fluor-llj?-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wirkung. Wegen des fehlenden thymolytischen Effekts kann diese Verbindung folglich auch keine Glycogenwirkung oder mineralkorticoide Wirksamkeit besitzen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.

Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.

Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel IV besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 11,3 g 6«-FIuor-l 1/?,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml absoluten Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absolutem Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum emgeengL Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographierL Mit 6 bis 7% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,40 g

6«-Fluor-ll^,20iXF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 191 -192° C. [λ] S⁵ = 0° (Chloroform). UV: ε₂43 = 15 700 (Methanol). Mit 8 bis 10% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,9 g 6«-Fluor-llj3,20j?F-dihydroxy-3-cxo-16oc-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 128-130°C [λ]? = +22° (Chloroform). UV:e₂42 = 15 200(Methanol).

b) 2,1 g eines Gemisches aus
öoc-FIuor-lljS^OiXF-dihydroxy-S-oxo-löa-methyl-

l,4-pregnadien-21-säure-methylester und
6a-Fluor-1li3,20^_F-dihydroxy-3-oxo-l6«-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester

werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 450 mg 6«-FIuor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21 -säuremethylester vom Schmelzpunkt l'82-184°C. [*]? = + 144°C (Chloroform). UV: ε₂₄₂ = 17 000 (Methanol).

c) Die Lösung von 250 mg öa-Fluor-1 l|3,20*f-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester in 3 ml Methylenchlorid versetzt man mit 2,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Das Mangan(IV)-oxid wird durch Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 145 mg 6a-Fluor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 188°C. [α]ΐ = + 147° (Chloroform). UV: ε₂₄1 = 16 900 (Methanol).

d) 4,3 g 6a-Fluor-llj?,20^r-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden unter Zugabe von 50 g aktivem Mangan(IV)-oxid in 50 ml Isopropanol gelöst. Man rührt 25 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Mangan(IV)-oxid ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g ea-Fluor-ll/S-hydroxy-S^O-dioxo-löa-

methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom

Schmelzpunkt 189-191⁰C. [a]J' = +145° (Chloroform). UV:6₂4i = 17 000(Methanol).

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0 g 6«-Fluor-llj3,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 250 ml absolutem Methanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(Il)-acetat in 750 ml absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand an 250 g Kieselgel Chromatographien. Mit 6 bis 8% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,47 g 6«-Fluor-lljJ-hydroxy-3,20-dioxo-1 bix-methyi- i ,4-pregnadien-2 i -säure-methyiester vom Schmelzpunkt 190-191⁰C. [«]>·= +145"C (Chloroform). UV: E₂₄₂ = 16 600 (Methanol).

Beispiel 3

Die Lösung von 950 mg 6a-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2 n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehengelassen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Die wäßrige Phase bringt man mit 1 n-HCl auf pH 3 bis 4 und extrahiert nochmals mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20⁰C eingeengt Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei — 30⁰C zur Kristallisation gebracht Ausbeute: 238 mg 6λ-Fluor-ll/3-hydroxy-3,20-

l,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 206-208⁰C. [a]S⁵ = +149° (Dioxan). UV: 8237 = 16 800 (Methanol).

Beispiel 6

dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure vom Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert. Nach

Schmelzpunkt 228 —230°C (unter Zersetzung). dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem [tx]g = + 195° (Pyridin). UV:e₂₄₂ = 16 400(Methanol). Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 2,14 g

Beispiel 4

a) 6,0 g 6a-Fluor-110,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kupfer(II)-acetat stehengelassen. Die Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel la durchgeführt. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel chromatographiert. Mit 9 bis 11% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 960 mg 6a- Fluor-110,2OaF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester vom Schmelzpunkt 144-145° C. [a]? = +3,4° (Chloroform. UV: 6241 = 15 700 (Methanol). Mit 11 bis 13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus

6a-Fluor-110,2OaF-dihydroxy-3-oxo-16oc-methyl-

1,4-pregnadien-21 -säure-butylester und
6a-Fluor-l^^OjSF-dihydroxy-S-oxo-löa-methyl-

1,4-pregnadien-21 -säure-butylester.
Mit 13 bis 15% erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,71 g 6a-Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 176— 177⁰C. [oc"|i,⁵ = +^"(Chloroform). UV: ε₂42 = 15 800.

b) 3,0 g eines Gemisches aus

6a-Fluor-110,2Oar-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säure-butylester und

6a- Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-

1,4-pregnadien-21 -säure-butylester
werden i-nter den in Beispiel Ib angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel chromatographiert. Mit 8 bis 10% Aceton-Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,02 g 6a-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-butylester vom Schmelzpunkt 187-188⁰C. [«]? = +141° (Chloroform). UV: E₂₄₂ = 17 100 (Methanol).

Beispiel 5

a) Ein Gemisch aus 8,2 g 6a-Fluor-9oc-chIor-l Ij3,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, 200 ml sekundärem Butanol und 4,1 g Kupfer(ll)-acetat wird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel chromatographiert. Mit 6 bis 7% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,00 g 6a-Fluor-9a-chlor-11 j3,20ÄF-dihydroxy-3-oxo-l 6a-methyl-1,4-pregnadien-2i-säure-sek.-bmyiester vom Schmelzpunkt 189°C. [a]» = +48° (Dioxan). UV: ε₂₃₈ = 15 000 (Methanol). Mit 8 bis 10% Methylenchlorid-Aceton erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,1 g 6a-Fluor-9a-chlor-l lj5,2O0F-dihydroxy-3-oxo-l 6a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-sek.-butylester vom

Schmelzpunkt 215-216°C. [α]£ = +39° (Dioxan). UV: 8238 = 14 800 (Methanol).

b) 4,25 g eines Gemisches aus
6ix-FIuor-9a-ch]or-ll^,20aF-dihydroxy-3-oxo-

16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-

sek_-butylester und
6a- Fluor^a-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-

16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-

sek.-butylester

werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt Nach 6stündigem

a) 16,0 g 6a,9a-Dif luor-110,21 -dihydroxy-16a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion, 8 g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie in Beispiel 5a beschrieben, zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 6 bis 8% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton 1,1 g 6a,9a-Difluor-llj3,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 174°C.[a]i;^! = +21° (Dioxan). UV:

£238 = 16 400 (Methanol). Mit 9 bis 11% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan 5,3 g 6a,9a-Difluor-llj3,20j3_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester vom Schmelzpunkt 236°C. [α]? = +17° (Dioxan). UV: E236 = 16 900 (Methanol).

b) 12,1 g eines Gemisches aus
6a,9a-Difluor-llJ?,20aF-dihydroxy-3-oxo-

16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester und

6a,9a-Difluor-11 0,200 F-dihydroxy-3-oxo-

16a-methyl-l,4-pregnadien-21 -säuremethylester

werden mit 200 ml Aceton, 200 ml Methylenchlorid und 350 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 3stündigern Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5,1 g ea^a-Difluor-llß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom

Schmelzpunkt 207-208°C. [a]S⁵ = +128° (Dioxan). U V: 6236= 17 100 (Methanol).

Beispiel 7

45

a) 16,0 g 6a-Fluor-2-chlor-110,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 8,0 g Kupfer(II)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel Chromatographien. Mit 8 bis 9% Aceton-Methylcnchiorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 550 mg

gnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 230-232⁰C. [α]Γ = 1,4° (Chloroform). UV: B₂₅₀ = 14 800 (Methanol). Mit 10 bis 13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 10,5 g eines Gemisches aus
6a-Fluor-2-chlor-110,2OiXF-dihydroxy-3-oxol,4-pregnadien-21-säure-methylesterund
6«-Fluor-2-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-

l,4-pregnadien-21-säure-methylester
als zähes, farbloses öl. Mit 13 bis 14% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,12g 6a- Fluor-2-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt211 -212°C.[a]J⁵ = -13° (Chloroform). UV: 6250= 14 800 (Methanol).

60

(,5

b) 10,5 g eines Gemisches aus

16ct-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säuremethylesterund

16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-

methylester

werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150 g aktivem Mangan(lV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert. Nach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,08 g öa-FIuor^-chlor-l l|3-hydroxy-3,20-dioxo-16<xmethyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom

Schmelzpunkt 208⁰C. [οφ^! = +108⁰C (Dioxan). UV: B250 = 15 300 (Methanol).

Beispiel 8

a) 5,0g 6a-Fluor-tl|3,21-dihydroxy-16i%-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 250 ml Isopropanol und 2,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel Chromatographien. Mit 7 bis 9% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 309 mg

δα-Fluor-11 ß^OaF-dihydroxy-S-oxo-16<x-met".iyl-l,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom

Schmelzpunkt 183-184° C. [«]? = +8,5° (Chloroform). UV: 6242 = 15 400 (Methanol). Mit 10 bis 12% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton 459 mg 6a-Fluor-11 jJ^OßF-diliydroxy-S-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt

182 -183° C. [«]? =+19° (Chloroform). UV: 6243 = 15 500 (Methanol).

b) Ein Gemisch aus
6<x-Fluor-lljS,20«F-dihydroxy-3-oxo-16<x-methyl-

l,4-pregnadien-21 -säure-isopropylester und
6«-FIuor-l l^,20]3F-dihydroxy-3-oxo- ΙδΛ-methyl-

l,4-pregnadien-21-säure-isopropylester
wird unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen oxydiert. Man erhält 6a-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säureisopropyles ter.

Beispiel 9

a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus 6<x-Fluor-l Ij3,21 -dihydroxy-16«- methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

6a-Fluor-l lj9,20aF-diyhdroxy-3-oxo-l 6a-methyll,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester und

6«-Fluor-llj3,20/Vdihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen in 6a-Fluor-ll/?- hydroxy-3,20-dioxo-l 6«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester überführt

Beispiel 10

a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit tert-Butanol als Lösungsmittel, erhält man aus 6«-Fluor-l 10,21 -dihydroxy- 16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

b) Das so erhaltene Gemisch wird wie im Beispiel Ib beschrieben in 6a-Fluor-ll]S-hydroxy-3,20-dioxo-16«- methyl-l,4-pregnadien-21-säure-tert-butylester überführt.

Beispiel 11

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel, erhält man aus ooc^A-Difluor-llji^l-dihydroxy-ieamethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus
i

1,4-pregnadien-21 -säure- tert-butylester und
6«-Fluor-l l/?,20]3F-dihydroxy-3-oxo-l 6a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-tert-butylester.

l,4-pregnadien-21-säure-äthylesterund
6a,9«-Difluor-11 j3,20J?_F-dihydroxy-3-oxo-

l,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6α,9α-DiHuOr-H/Miydroxy-a^O-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-äthylester überführt.

Beispiel 12

a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6a,9a-Difluor-llj3,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

6a,9«-Difluor-ll^,20aF-dihydroxy-3-oxo-

l,4-pregnadien-21-säure-butylesterund

6a,9«-Difluor-110,2Oj3F-dihydroxy-3-oxo-

l,4-pregnadien-21-säure-butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in ect^a-Difluor-UjJ-hydroxy-S^O-dioxo-16a-methy!-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.

Beispiel 13

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6a-Fluor-9a-chlor-llj3,21-dihydroxy-16Ä-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

16a-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säuremethylester und

6«-Fluor-9«-chlor-11 jS,20/?F-dihydroxy-3-oxoi DÄ-methyl- i ,4-pregnadien-21 -säuremethylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in öot-Fluor-ga-chlor-ll/J-hydroxy-S^O-dioxo-16ot-methyl-l,4-pregnadien-2l-säure-methylester überführt.

Beispiel 14

a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingijngen erhält man aus edc-FIuor^-chlor-l lß.21-dihydroxy-16<x-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

lÖÄ-methyl-l^-pregnadien^l-säurebutylester und

6«-Fluor-9-chlor-l 1 ß,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21 -säurebutylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in eac-Fluor^a-chlor-lljS-hydroxy-S^O-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt

Beispiel 15

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmit-

■ r· i

tel, erhält man aus 11)3,21 -Dihydroxy-6oc,l6a-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

11 j3,20iXF-Dihydroxy-3-oxo-6«,l 6oc-dimethyl-

l^-pregnadien^l-säure-cyclohexylesterund
llj3,20]5F-Dihydroxy-3-oxo-6«,16a-dimethyl-M-pregnadien^l-säure-cyclohexylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in llß-Hydroxy-S^O-dioxo-ea.löa-dimethyl-l,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester überführt.

Beispiel 16

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6<x-Fluor-9a,llj?-dichlor-21 -hydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

6a-Fluor-9ct-l 1 Ö-dichlor^Ozxp-hydroxy-S-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester und

1,4-pregnadien-21 -säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6Ä-Fluor-9«,ll)3-dichlor-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21 -säure-methylester überführt.

Beispiel 17

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6oc,1 l/?-Difluor-9a-chIor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

16«-methyl-l,4-pregnadien-21 -säuremethylester und

6«,llj3-Difluor-9a-chlor-20j?F-hydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21 -säuremethylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6«,1 ljS-Difluor-gÄ-chlor-S^O-dioxo-löamethyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt

Beispiel 18

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Benzylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus ll/?,21-Dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

11 j3,20i*F-Dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-

21-säure-benzylester und
11 ^Oj^F-Dihydroxy-S-oxo-1,4-pregnadien-

21 -säure-benzylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in ll/?-Hydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-benzylester überführt.

Beispiel 19

a) 4,12g 6a-FIuor-llj3,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 1,49 g Kupfer(Il)-acetat versetzt. Man leitet 15 Minuten Luft durch das Reaktionsgemisch und läßt 45 Minuten stehen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das Rohprodukt in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 6oc-Fluor-ll]3,21-dihydroxy-21 -methoxy-16oc-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, wird in 18 ml Methanol gelöst und zu einem Gemisch aus 1,1 1 Wasser und 20 ml 1 n-NaOH gegeben. Die Suspension wird 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 n-HCl angesäuert und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,03 g 6a-Fluor-llj8,20«F-dihydroxy-3-oxo-16<x-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure vom Schmelzpunkt 250-25TC (unter Zersetzung). [«]!,' = +16° (Dioxan).UV:6₂43 = 15 300 (Methanol).

b) 1,0 g 6-Fluor-11 j3,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16Ä-methyl-l,4-pregnadien-21-säure werden in 200 ml absolutem Äther gelöst, mit 14 ml Butanol und 3,0 ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur saugt man vom abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel Chromatographien. Mit 8 bis 10% Aceton-Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 680 mg 6α- Fluor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16&-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmp. 187 -188° C.

Claims

Patentansprüche: 1. Pregnan-Derivate der allgemeinen Formel I

COOR₂ CH—OH

(D

worin A ein Wasserstoffatom oder Chloratom, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen und worin die 20-Hydroxygruppe <x- oder j3-ständig ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel I

IO