DE2265399C2 - Antioxidativ und/oder tumorhemmend wirksames Mittel - Google Patents

Description

m 0, 1 oder 2 bedeutet

mit der Maßgabe, daß

m In mindestens 50% der Kondensatlonsprodukte 0 beträgt und

die gestrichelte Linie angibt, daß die weitere Verknüpfung, Im Falle, daß m 2 ist, von der achtstellung weggeht.

μ Die Erfindung betrifft neue nicht toxische antloxydativ und/oder tumorhemmend wirksame Mittel, geeignet für die Human- und Veterinärtherapie, mit einem Gehalt an mehreren i^-Trimethyi-i^-dihydrochinolin/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten. Sie können Insbesondere bei vererbungsdcgeneratlven beziehungsweise heredodegeneratlven Krankheitsbildern, Alterserscheinungen, Arteriosklerose, Leberzirrhose, durch Arzneimittel verursachten Schädigungen und bösartigen Vorgängen, wie Tumoren, verwendet werden. Die Verwendung von Antioxydationsmitteln erlangte in den letzten Jahren nicht nur In der Industrie, sondern auch in der Landwirtschaft sowie in der Human- und Veterlnärtheraplc Immer mehr zunehmende Bedeutung. Die zu human- und veterinärtherapeuilschen Zwecken sowie die zum Stabilisieren von Lebensmitteln und Futtermitteln gegenüber Schädigungen durch Oxydation zu verwendenden Antioxydationsmittel müssen neben der guten Wirksamkeit auch noch mannigfachen weiteren, oft sogar einander widersprechenden bezlehungs-M weise miteinander schwer zu vereinbarenden Anforderungen entsprechen. Die wichtigste solcher Anforderung Ist die Unschädlichkeit oder zumindest geringe Toxlzität gegenüber dem lebenden Organismus, ein breites Wirkungsspektrum und eine vielseitige, sich auf zahlreiche verschiedene Substrate beziehungsweise Materialien -irstreckende Anwendbarkelt. So Ist ein besonders wichtiges Anwendungsgebiet für solche Antioxydationsmittel die Stabilisierung von Futtermitteln und Futtermlttelgemlschen, In welchen neben den oxydatlonsempflndllchen Fetten und Ölen sowie anderen leicht zersetzllchen organischen Stoffen auch die Oxydationsvorgängen katalysierende Metallsalze, Spurenelemente und ähnliche Substanzen vorliegen, sowie ferner die Stabilisierung von Fleisch- und Fischmehl, von verschiedenen Produkten der Lebensmittelindustrie, von Fette und öle enthaltenden Arznelmlttelpräparalen und von besonders oxydatlonsempflndllchen Vitaminpräparaten. Die für solche Zwecke geeigneten Antioxydationsmittel müssen Ihre Schutzwirkung In den verschiedensten Substraten bezlehungswelse Substanzen unter schweren und Ihre Wirksamkeit In mannigfacher Welse beeinflussenden Bedin gungen beibehalten.

In den letzten Jahren wurde die Nachfrage nach speziellen antloxydativ wirksamen Mitteln auch dadurch gesteigert, daß In der Veterinärtherapie die wichtige Rolle von Oxydationsvorgängen beziehungsweise die schädlichen Wirkungen der durch solche Vorgänge entstehenden Peroxyde erkannt wurde; solche Peroxyde spielen J5 nämlich eine wichtige Rolle bei verschiedenen Erkrankungen der Tiere, beispielsweise bei der exsudatlven DIathese und deren Entartungen sowie der Enzephalomalazlc beziehungsweise Gehirnerweichung bei Geflügel, bei Lebererkrankungen, bei Zcllmembransehadlgungen, bei der Vergilbung der Fettgewebe von Schweinen und bei der Hemmung der Entwicklung bestimmter Nematodenlarven. Auf Grund dieser Feststellungen wurden bereits Antioxydationsmittel erfolgreich /ur Beeinflussung solcher pathologischen Zustände verwendet. £s wurden auch - ><> genaue Kausalzusammenhange zwischen den Wirkungen von antloxydativ wirksamen Mitteln und von bestimmten Vitamlen. besonders Vitamin E, festgestellt und Antioxydationsmittel mit gutem Erfolg zur Behandlung der Enzephalomalazle beziehungsweise Gehirnerweichung eel Geflügel verwendet. Nach neueren Forschungsergebnissen können durch antloxydativ wirksame Mittel auch diejenigen In den lebenden Geweben und anderen biologischen Systemen sich abspielenden verschiedenen Reaktionen freier Radikale beeinflußt 5^l werden, welche eine wichtige Rolle bei den Vorgängen des Alterns, beim vorzeitigen Altern einzelner Organe, beim Abbau von biologischen Makromolekülen, bei den mit psrenchymalöser Degeneration auftretenden Krankheltsblldern, bei vererbungsdegcneratlven und autoimmunen Erkrankungen, bei Strahlungsschädigungen und bei der Carclnogenese beziehungsweise Krebsentstehung spielen. Diese neueren biologischen und biochemischen Feststellungen zeigen ebenfalls, daß neben der schon früher erkannten Bedeutung der Antioxydationsmittel In mi der Industrie, In der Ernährung und Tierfütterung auch die Verwendung solcher MIttel In der Therapie und Prophylaxe immer mehr In den Vordergrund tritt.

Als Ergebnis der nach auch In biologischen Systemen verwendbaren, also beispielsweise /ur Stabilisierung von Futtermlttelgemlschen geeigneten, aniloxydailv wirksamen Mitteln weltweit geführten Forschungsarbeit wurde In den 50er Jahren das N.N'-Dlphcnyl-p-phcnylcndliitnln für solche /wecke vorgeschlagen; diese Verbindung I^ hat sich aber Infolge Ihrer Toxlzlläi. Ihrer krebserzeugenden beziehungsweise carclnogcncn Wirkung und verhältnismäßig geringen Wirksamkeit als für diese Zwecke ungeeignet erwiesen, ferner wurden das 2,6-ditert. Butyl4-hydro\\toluol, das Gemisch der Isomeren 2-teri. Buiyl-4-hydroxyanlsol und 3-tcrt. Buiyl-4-hydroxyanlsol. das Mercaptoilthyliimin. das Polyhydroxydlphenyl. die Alkylesier der Gallussäure sowie das 6-Äihoxy-2,2.4-

trimeihyl-l^-dlhydrochlnolln als Mluel für solche Zwecke vorgeschlagen. Unter diesen Verbindungen wurden hauptsächlich das 2,6-ditert. Buiyl-4-hydroxytoluol und das o-Äihoxy^^-trimethyl-l^-dihydrochinolln für die Stabilisierung von Futtermluelgemlschen, von Fleisch- und Fischmehl sowie für human- und veterinärtherapeutische Zwecke verbreitet verwendet, aber den an die Toxlzität bestehenden strengen Anforderungen konnte auch durch diese Verbindungen nicht entsprochen werden. Nach den Empfehlungen der WHO/FAO Nutrition s Meetings Report Series No. 40 A, B, C, WH0/FA0DAU 67.29 wären für die erwähnten Zwecke nur soiche antloxydativ wirksame Mittel, welche LD₅o-Werte über 5 g/kg Körpergewicht haben, geeignet Demgegenüber zeigen die Verbindungen 2,6-dltert. Butyl-4-hydroxytoluol und 6-Äthoxy-2,2,4-trimethyl-l,2-dlhydroch:noltn nach der von Cornfield modifizierten Methode von Körber die folgenden LD₅₀-Werte:

2,6-dltert. Buiyl-4-hydroxytoluol 0,892 ±0,12 g/kg

6-Äthoxy-2,2,4-trlmethy!-l,2-d!hydrochlnolln 2,23 ±0,30g/kg

Neben der die zulässigen Grenzen überschreitenden akuten Toxlzltät zeigten auch die Untersuchungen der chronischen Toxlzliät ein ungünstiges Bild: Dosen von 0,56 g/kg von o-Äthoxy^^-trlmethyl-l^-dlhydrochinolln können bei langdauernder Verabreichung bei Tieren Appetitlosigkeit verursachen und die Gewichtszunahme herabsetzen (nach den Untersuchungsergebnissen des ungarischen Landesinstitutes für Pharmazie). Ähnlich ungünstige Erfahrungen wurden auch bei 14 Tage langer Verabreichung von Dosen von 0,50 g/kg 2,6-dltert. Butyl-4-hydroxytoluol bei Ratten gemacht: Der Appetit der Tiere verminderte sich und eine Vergrößerung der Leber isurde beobachtet (siehe I. F. Gaunt und Mitarbeiter, Food and Cosmetic Tox., 3, 445 bis 446, [1965]). Dabei hat es sich herausgestellt, daß durch die Verabreichung von 2,6-ditert. Butyl-4-hydroxytoluol die Cholesterlnsynthese In der Leber sowie die endogene Epoxydatlon gesteigert wurden, die endogene Fettsäureerzp"gung und die ^-Oxydation angeregt wurden und die Gestations- beziehungsweise Trächiigkeltsdauer verlängert wurden, und es wurde unter den Nachkommen das Auftreten von Anophthalmie beziehungsweise das Fehlen der Augäpfel beobachtet, was auf eine teratogene Wirkung deutet (siehe G. Pascal und Mitarbeiter, Ann. ^2S Nutr. Alim. 23, 15 bis 62 [1969]).

Eine weitere wichtige Anforderung an antloxydativ wirksame Mittel, die in den menschlichen oder tierischen Körper gelangen, besteht darin, daß sie nicht krebserzeugend sein dürfen. 2,6-dltert. Buiyl-4-hydroxytoluol betreffend wurde von Clapp und Mitarbeitern (Food Cosmet. Toxlcol. 1973, 11, 847 bis 848) nachgewiesen, daß die Verbindung hei männlichen Mäusen der Art BALB/c beim Zumischen zu Futtermitteln in einem Anteil ^M von 0,75% In den Innerhalb der Leber gelegenen beziehungsweise Inirahepatären Gallengängen eine signifikante Hyperplasle herbeiführte, was κ.ιΐ einer subakuten Gallengangentzündung beziehungsweise Cholangltis, Lymphozyten- und LeukozyUnplasmaeewebelnflltratlon sowie einer frühen Kollagenbildung verbunden war. Die vorstehenden Erscheinungen sind ν n einer Schädigung des Leberparenschyms begleitet, was durch eine Vakuollslerung der Hepatozyten bewiesen wird. Die Wirkung des 2,6-dltert. Butyl-4-hydroxytoluoles wurde auch mit ^is dem bekannten krebserzeugenden MIttel der Umgebung Dläthylnltrosoamln untersucht (Clapp N. K., Tyndall R. L., Cummlng R. B. und Otten J. A., Food Cosmet.Toxlcol. 1974, 12, 367 bis 371), wobei festgestellt wurde, daß das 2,6-dltert. Buiyl-4-hydroxyloluol die krebserzeugende Wirkung des Dläthylnltrosoamines steigert. Nach dem Töten Im Alter von 12 Monaten trat bei den mit 2,6-dltert. Buiyl-4-hydrocxytoluol und Diäthyinltrosoamin behandelten Tieren In 52,6% der Fälle ein Karzinom rnlt Netzgewebe auf, während bei den Blindversuchtieren *° nur 22,7% die gleiche Erkrankung hatten. Bei den Im Alter von 18 Monaten getöteten Mäusen war die Häufigkeit der Tumore Im Vormagen bei den mit 2,6-dltert. brutyl-4-hydroxytoIuol und Diäthyinltrosoamin behandelten Tieren größer als bei den Bllndversuchstleren. 6-Äthoxy-2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln betreffend wurde festgestellt (Wilson F. H. und Mitarbeiter, Agricultural and Food Chemistry, Vol. 7, No. 3, März 1959, 203 bis 205), daß Im Falle der Verabreichung einer 0,\% dieser Verbindung enthaltenden Kost nach 200 Tagen bei den männlichen Tieren eine Nierenschädigung zu beobachten war und außerdem auch das Lebergewicht größer wurde. Nach einer 700täg!gen Verabreichung erhöhte sich die Häufigkeit der Tumore bei den Tieren, welche 6-Äthoxy-2,2,4-trlmethy!-l,2-dlhydrochlnolln verabreicht erhielten, Im Vergleich zu den Blindversuchstieren signifikant.

Ein weiterer Nachteil von 6-Äthoxy-2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln Ist, daß diese Verbindung ein flüsslger Stoff Ist, wodurch seine Verwendung In heterogener Phase erschwert und aufwendiger Ist. Das 2,6-dltert. Butyl-4-hydroxy-toluol hat wiederum den Nachteil, daß es sich auf bestimmten Anwendungsgebieten, beispielsweise bei der Prophylaxe und Therapie der Enzephalomalazle bei Geflügel, als wesentlich weniger wirksam als das o-Äthoxy^^-trlmethyl-l^-dlhydrochlnolln erwies.

Alle diese Tatsachen zeigen eindeutig, daß auch die gegenwärtig als beste antloxydativ wirksame MIttel angesehenen und meistens verwendeten 2,6-dltert. Butyl-4-hydroxytoluol und ö-Äthoxy^^^-trlmethyl-l^-dlhydrochlnolln hinsichtlich der Toxlzltät und der krebserzeugenden Wirkung die auf den Gebieten der Ernährung und Fütterung sowie Human- und Veterinärtherapie zu Recht gestellten Anforderungen bei weitem nicht befriedigen und daher ein Bedarf an die obigen Anforderungen befriedigenden guten antloxydativ wirksamen Mitteln besteht. ^w

Die Hypoxie Ist einer der wichtigsten Gründe der Sirahlenunempfindllchkeli der bösartigen Geschwülste. Die chemische Strahlensenslblllslerung trachtet nach der Behebung dieses Hindernisses. Auch die versuchte Erklärung der Strahlensenslblllslerung von Hypoxie aufweisenden Geweben auf Zellenbasis liegt In dieser Richtung. (Hall E. J. und Mitarbeiter, Radiology, 1975, 117, 453).

Auf Grund der Schrifttumsangaben aus dem Jahre 1976 1st festzustellen, daß nur die der Gruppe der elektroaffinen Verbindungen angehörenden Verbindungen Nltrolmldazol und ein an dessen In der :welstellung befindlichen Kohlenstoffatom substituiertes Derivat (mit der Bezeichnung Ro-070582), das sich vom l-(2-Hydroxvälhvl)-5-nttro-2-methyllmldazol [Melronldazol] lediglich In der Stellung der Nltrogruppe unterscheidet, als für

die klinische Erprobung geeignet gehalten wurden. Über onkoradiologlsche therapeutische Ergebnisse mit diesen beiden Verbindungen wurde nicht berichtet, jedoch die Notwendigkeit der Entwicklung von In geringerer Dcsls wirksamen und weniger toxischen Derivaten aufgeworfen (Redaktlonsberlchl in Cancer 1976, 37, 2 062).

Das genannte Nltroimldazolderlvat führte bei seiner Anwendung bei der Hälfte von 28 Patienten In einer Kurdose von 30 g während 9 Wochen eine periphere Neuropathie herbei (Shipper H. und Mitarbeiter, New. Engl. J. Me. !976, 295, 901) und es wurde auch nicht geklärt, ob die genannten Verbindungen die Strahlenwirkung durch eine zyiotoxlsche Wirkung unterstützen oder echte Senslblllslerungsmlttel sind (Tanock, J. und Mitarbeiter, New. Engl. J. Med. 1976, 295, 901).

Mit den genannten Verbindungen wurde in Tierversuchen auch nur ein Verstärkungsverhältnis von 1,3 beziehungsweise 1,6 erzielt und bei einer Dosis von 0,3 mg/kg wurde ausschließlich nur Im Falle von Schuppengewebekrebs ein Verstärkungsverhältnis von 1,0 erreicht (Fowler J. J. Im. J. Radlol. Oncol. 1976, 1, 579).

Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, überlegen anticxydatlv und/oder tumorhemmend wirksame Mittel, deren ToxizUät gering ist und die nicht krebserzeugend wirken, vorzusehen.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Kondensationsprodukte von 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dihydrochlnolln oder deren Salze mit Formaldehyd von den erwähnten Nachtellen freie, nicht toxische, äußerst gut antloxydatlv und/oder tumorhemmend wirksame und zur Verabreichung von Menschen und Tiere vorzüglich geeignete Mittel sind.

Gegenstand der Erfindung Ist daher ein antloxydatlv und/oder lumorhemmend wirksames Mittel in Form von oral oder parenteral verabreichbaren Präparaten mit einem Gehalt an einem Dlhydrochlnollnderlvat, welches dadurch gekennzeichnet !st, da3 es als Dlhydrochinollnderlvatwirkstoffe mehrere Bls-(2,l^^;-trlmethyl-l,2-dlhydroch!nolyl-6)methan-Formaldehyd-Kord.-Prod. der allgemeinen Formel

CH₃

CH₃

·"> beziehungsweise deren Säureaddltlonssalze enthält,

wobei
m

0, 1 oder 2 bedeutet

mit der Maßgabe, daß

die gestrichelte Linie

In mindestens 50% der Kondensatlonsproduktc 0 beträgt und angibt, daß die weliere Verknüpfung, Im Falle, daß m 2 Ist, von der Achtstellung weggeht.

Die erfindungsgemäßen Mittel können vortellhafterwelse In Form von Tabletten, Dragees oder wäßrigen oder öllten Lösungen beziehungsweise Suspensionen vorliegen.

Bei den Wirkstoffen der Formel I der erfindungsgemäßen Mittel handelt es sich also um Bls-(2,2,4-trlmethyll,2-dlhydrochlnolyl-6)methan-Formaldehyd-Kond.-Prod. iKüi'zer ausgedrückt 2,2,4-Tr'melhyl-l ,2-dlhydrochlnolin/Formaidehyd-Kondensatlonprodukte] mit 2 bis 4 Dlhydrochlnollneinheiten, welche durch Vethylenbrücken In den Sechsstellungen und gegebenenfalls Achtstellung(en) miteinander verbunden sind.

Ganz besonders bevorzugt sind MIttel mit einem Gehalt an etwa 60% Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan mit /u = 0) und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaidehyd-Kondensatlonsprodukten (mit m = 1 und 2) als Wirkstoffen.

Im Gegensatz zur monomeren Verbindung 2,2,4-Trlmethyl-l ,2-dlhydrochlnoIln und dessen 6-Äthoxydcrlvat zeigen die 2,2,4-Trlmeihyl-l,2-dlhydrochinolin/Formaldehyd-K,ondensaUonsprodukte der Formell enthaltenden erfindungsgemäßen Mittel keine nachweisbare akute beziehungsweise chronische Toxlzltät. wobei sie die gute antloxydatlve Wirksamkell der monomeren Dlhydrochlnollnderlvat. wie o-Äthoxy^J^-trimcthyl-l^-dlhydrochlnolln, nicht nur erreichen, sondern sogar noch übertreffen.

Im einzelnen ergab sich hinsichtlich der ToxlzUät folgendes:

Die Wirkstoffe der Formel I der erflndungsger.iäßen Mittel sind, wie es die Ergebnisse der sowohl bezüglich der akuten als a^jh der subakuten und chronischen Toxlzltat durchgeführten Untersuchungen zeigten, vollkommen frei von den erwähnten nachteiligen Eigenschaften, vor allem den KCsundhellsschädllchen Wirkungen, der bekannten unilowdiiilv wirksamen Mittel So zeigen Gemische aus Bls-(2,2,4-irlmclhyl-l ,2-dlhydrochlno-

lyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/l^:ormaldchyd-Kondensatlonsprodukien. beispielsweise solche aus etwa 60% FJIs-12,2.4-trlmethyl-l,2-<Jlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trimethyl-l^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten, an Ratten selbst bei Dosen von 5 g/kg Körpergewicht überhaupt keine toxischen Wirkungen und auch nach Verabreichung von täglichen Dosen von 0,25 mg/kg durch 3 Wochen hindurch konnten keine gewebe- oder zellschädlgenden Wirkungen festgestellt werden. Selbst die Verabreichung von solchen täglichen Dosen durch 90 Tage hindurch hat an Ratten keine schädlichen Wirkungen verursacht; es konnten weder in der Gewichtszunahme noch Im Blutbild der Tiere oder In den Gewichten der einzelnen Organe nachteilige Wirkungen gegenüber den In gleicher Welse, aber ohne Verabreichung von Gemischen aus Bls-<2,2,4-irlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und 2,2,4-Trlmethyl-l,2-di'iiydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten gefütterten Tieren festgestellt werden.

Durch das von Cornfield modifizierte Verfahren von Körber (dieses Ist ein strengeres, aber realeres und moderneres Verfahren) wurden die folgenden LDjo-Werte ermittelt:

2,6-dliert. Bulyl-4-hydroxytoluol LD<„ = 0,892 t 0.12 g/kg peroral

(Verglelchsverblndung):

o-Äthoxy^^-trlmcthyl-l.i-dlhydrochlnolln LD₁₀ = 2,23 ±0,30 g/kg peroral

(Verglelchsverblndung):

Gemisch aus etwa 60% Bls-(2,2,4-irlmeihyi- Lü™ = 5,ö g/kg perorai sind nicht toxisch

1,2-dlhydrochlnolyl-6(methan und etwa 40%

höheren 2,2,4 Trlmeihyl-1,2-dlhydrochlnolln/
Formaldehyd-Kondensatlonsprodukien
(nach Beispiel I):

Gemisch aus etwa 60% Bls-(2,2,4-trlmethyl- LD₅₀= 5.0 g/kg parenteral (subkutan)

l,2-dlhydrochlnolyl-6)melhan und etwa sind nicht toxisch

40% höheren 2,2,4-Trlmelhyl-l,2-dlhydrochlnolln/ Formaldehyd-Kondcnsatlonsprodukten
(nach Beispiel I):
bei Anwendung In Lösung In Öl an Ratten und Mäusen

Die Untersuchung der chronischen Toxlzltät wurde an männlichen und weiblichen Ratten des Stammes CFY in der Welse durchgeführt, daß die von den Tieren verzehrte Kost 0,012 beziehungsweise 0,12 Gew.-% der Wirkstoffgemische der erfindungsgemäßen MIttel enthielt. Während der Untersuchung wurden die Tiere täglich überwacht und die Gewichte alle 2 Wochen gemessen. Nach dem Töten der Tiere wurden die Organe makroskopisch untersucht und für hlstologlsche Untersuchungen wurden In 8%lgem Formalin Gewebeproben gesammelt. Gleichzeitig wurden außer den hlstologlschen Untersuchungen hämaiologlsche Untersuchungen sowie Blutserum- und Urinuntersuchungen durchgeführt. Die an Ratten durchgeführten Untersuchungen der chronischen Toxlzitäi ergaben, daß die Wirkstoffgemische dar erflndungsgcmäßen Mittel In Futtermitteln weder Im für die praktische Anwendung empfohlenen Anteil von 0,012 Gew.-% noch In einem Anteil von 0,12 Gew.-% Irgendwelche toxische Symptome oder Veränderungen herbeiführten. Auch wurde festgestellt, daß eine während *o einer Dauer von 1 Jahr an Nagetiere verabreichte 0,12 Gew.-% der Wirkstoffgemische der erfindungsgemäßen MIttel enthaltende Kost weder die Struktur der parenchymatösen Organe noch die Funktion der lebenswichtigen Organe beeinflußte. Ähnliche Ergebnisse wurden an Hasen, Schweinen und Hühnern erhalten.

Ferner ergaben die klinlsch-pharmakologlschcn Beobachtungen der an Menschen durchgeführten Toxlzltätsuntersuchungen, daß eine während eines Zeltraumes von 100 Tagen peroral verabreichte Dosis von 1320 -«5 mg/Tag eines Gemisches aus etwa 60% Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trimethy!-l.2-dlhydrochlnolln/Forrnaldehyd-Kondensailonsprodukten (nach Beispiel 1) keine toxische Wirkung herbeiführte.

Die erfindungsgemäßen Mittel haben den weiteren Vorteil, daß sie keine teratologlschen beziehungsweise Mißgeburten herbe!^fahrenden Wirkungen haben. Die teratologlschen beziehungsweise Mißgeburten betreffenden Untersuchungen wurden durch 3 Generationen hindurch an Ratten, Mäusen und Hühnern durchgeführt. Die Blindversuchsgruppe erhielt kein Wirkstoffgemisch der erfindungsgemäßen Mittel, das Futter der zweiten Gruppe enthielt 0,012 Gew.-% (normale Menge) eines Gemisches aus etwa 60% Bls-(2,2,4-trlmethyI-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydr«:hlnolln/Forrnaldehyd-Kondensatlonsprodukten (nach Beispiel 1) und das der dritten Gruppe 0,12Gew.-% (lOfache Menge) eines Gemisches aus etwa ?' 60% Bis-(2,2,4-tr!methyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlno-Hn/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten (nach Beispiel 1). Die Ergebnisse waren wie folgt. In den Gruppen, welche das anttoxydativ wirksame Mittel erhielten, war die Befruchtung der Tiere, die Zahl der Nachkommen und Ihre Lebensfähigkeit ähnlich wie In der Bllndversuchsgruppe. Es wurden keine Mißbildungen bei den Nachkommen der Versuchsgruppen beobachtet. Die Lebensfähigkeit war ähnlich wie in der Bllndversuchsgruppe. ^ω Auf Grund der Versuchsergebnisse Ist festzustellen, daß das erfindungsgemaße antloxydatlv wirksame Mittel keine störende Wirkung auf die Funktion der Fortpflanzungsorgan und die Entwicklung der Frucht hat. Zu den Chromosomenuntersuchungen wurden 8 Monate lang mit einer 0,012 Gew.% beziehungsweise 0,12 Gew.-% erfindungsgemäße Mittel enthaltenden Kost gefütterte Ratten herangezogen. Die Knochenmarkgewebe und Hodengewebe der Tiere zeigten keine Chromosomenschädigung. Auch die Mitosen- und Melosenuntersuchungen zeigten keine Abweichung oder Schädigung.

Ein sehr wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Mittel ist, daß sie nicht krebserzeugend wirken.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Mittel 1st, daß sie auch die Eigenschaft der Chelatblldung, also

Li 03

der Bindung von Schwermcialllonen haben und dadurch In den gegen die Oxydation zu schützenden Systemen die die Oxydationsvorgange katalysierenden Schwermetalllonen. Insbesondere Kuplcrloncn, binden können. Ferner sind sie auch ähnlich wie die monomeren antloxydatlv wirksamen MIttel vom Amlniyp zum Zersetzen der (Jurch die Oxydation sich bildenden Hydroperoxyde und zum Binden der entstehenden freien Radikale

Die Vorteile der erflndungsgcmälien Mittel rühren aber nicht nur davon her, daß sie überhaupt nicht toxisch sind und so Ihre therapeutische Anwendung völlig unschädlich Ist. Es 1st nämlich nocht wichtiger, daß die «li'lndungsgemaßen Mittel auch vom Gesichtspunkt Ihrer therapeutischen Wirkung und Ihrer Anwendungsmöglichkelten die für die therapeutische Anwendung bekannten antloxydatlv beziehungsweise tuniorhemmend wlrk-

i» samen Mittel bei weitem Ubetreffen. Die Wirkstoffe der erflndungsgcmäßen Mittel zeigen Im allgemeinen besonders bei denjenigen ätiologisch noch nicht aufgeklarten und nach den gegenwärtigen Kenntnissen kausal noch nicht zu behandelnden Krankheltsblldern sehr vorteilhafte therapeutische Wirkungen, bei welchen auf Grund einer Erhöhung der Kupferionenkonzentration oder anderer Symptome die Bildung von freien Radikalen angenommen werden kann und so die therapeutische Anwendung von antloxydatlv und/oder tumorhemmend

ι* wirksamen Mitteln angebracht Ist, wie bei Alterserscheinungen und vorzeitigen Abnutzungsvorgängen, beispielsweise bei Arlcrlosklerose, bei durch endogene oder exogene Toxlne beziehungsweise Giftstoffe verursachten parenchymatöscn Degenerationsvorgängen, beispielsweise bei Leberzirrhose, Amyloldosc und vererbungsdegeneratlven Krankheltsblldern, sowie ferner In Fällen von Schädigungen durch Arzneimittel und zum Hemmen von Metastasen beziehungsweise Tochtergeschwülsten bei bösartigen I umoren.

-" Beispielsweise wurde die Wirkung auf die Gehirnerweichung untersucht. Es wurden Vergleichsversuche hinsichtlich der therapeutischen Wirkung eines Gemisches aus etwa 60% Bls-(2,2.4-trimethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2.2,4-Trtmethyl-].2-dthydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten (nach Beispiel 1) einerseits und von 6-Äihoxy-2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln [Verglelchssubstanz] andererseits auf die Gehirnerweichung beziehungsweise Enccphalomalazle bei Hühnern durchgelUhrt. Dabei wurde

-"> lolgendes ermittelt.

Bei der In der Praxis angewandten Dosis von 4.30 mg sind die Werte der prozentualen Heilung wie folgt:

Blindversuch 6-Athoxy-2,2,4-trlmethyl- Gemisch aus etwa 60% Bls-(2.2,4-trlmethyl-l,2-

1.2-dlhydrochlnolln dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren

."' 2,2.4-TrlmethyM,2-dlhydrochlnolln/Formalde-

hyd-Kondensatlonsproduktcn (nach Beispiel 1)

12,5% 75% 81.7%

Die EDio-Werte sind wie folgt:

6-Äthoxy-2.2.4-trlmeihy!-l ,2-dlhydrochlnolln: 4,50 = 2(K) mg/kg

Gemisch aus etwa 60% Bls-(2,2,4-trlmeihyl- 4,60 = 240 mg/kg.

l,2-d!hydrochlnolyl-6 (methan
und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmeihyl-1,2-dlhydrochlnolln/ Formaldehyd-Kondensationsprodukten (nach Beispiel 1):

Die LD,o-Werte (nach dem Verfahren von Cornlleld-Körber) sind wie folgt:

⁴⁵ 6-Äthoxy-2.2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln: 2.23 g/kg

Gemisch aus etwa 60% Bls-(2,2,4-'.rlmethyl- 5 g/kg sind nicht toxisch.

1,2-dlhydrochlnolyl-6)methan

und etwa 40% höheren 2,2.4-Trlmethyl-₅₀ 1.2-dlhydrochlnolln/Formal-

dehyd-Kondensatlonsprodukten

(nach Beispiel 1):

Daher sind die therapeutischen Indices wie folgt:

ö-Älhoxy^^-trlmethyl-l^-dihydrochlnolln: 2 230

= 11,15

200

⁶⁰ Gemisch aus etwa 609b Bls-(2,2,4-irimethyl-

l,2-dlhydrochinolyl-6)methan 5 000

und etwa 40% höheren 2,2.4-Trtmelhyl-l.2-dlhydro- ~~240~ " chinolln/Formaldehyd-Kondensaiionsprodukten (nach Beispiel 1):

Die Ermittlung des LD_J0-Wenes erfolgte wie bereits erwähnt nach dem moderneren Verfahren nach Cornfleld-Körber. Das Gemisch aus etwa 60% Bls-(2.2,4-trlmethyl-1,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlh>·drochlnolln/Formaldehyd-Kondensationsproduklcn (nach Beispiel 1) war weder bei

peroraler noch bei parenteraler (subkutan als Lösung In öl) Verabreichung an Mäuse und Rauen In einer Dosis von 5 g/kg toxisch. So Ist der therapeutische Index des Gemisches aus etwa 60% Öls-<2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten (nach Beispiel 1) In Wirklichkeit größer als der oben angegebene, well eben die 5 g/kg (= 5000 mg/kg), die lediglich der Vereinfachung halber als LD_J0-Weri zugrundegelegt wurden, nicht den L.Dso-Wert darstellen, also der Zähler größer lsi.

Ferner wurde festgestellt, daß Im Hüiinerfutier 0,012 Gew.-% und 0,025 Gew.-% eines Gemisches aus etwa 60'*, Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlno-Hn/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukien (nach Beispiel 1) nicht nur antloxydatlv wirksam waren, sondern auch eine 5%lge beziehungsweise 9%lge Nährwirkung sicherstellten. Dies erhöht durch Erhöhung der Wirt-Schädlichkeit der Viehhaltung die Vorteile der Wirkstoffgemische der erfindungsgemäßen Mittel.

Vom Gesichtspunkt der therapeutischen Anwendung Ist es äußerst wichtig, daß die erfindungsgemäßen Mittel auch eine den Serumcholesterlngehalt herabsetzende Wirkung haben. Auf Grund dieser Wirkung können diese Verbindungen auch zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der Arterlosklerose verwendet werden. Diese Wirkung wurde an mit Cholesterin gefütterten Hasen nachgewiesen.

Es wurden auch Versuche die entgiftende Wirkung und Leberschutzwirkung von Gemischen aus Bls-(2,2,4-trlmethyl-1,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l ^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensallonsprodukten betreffend durchgeführt. Bei parenteraler Verabreichung von Dlmethylsulfoxyd war eine Dosts von 0,4 cmVMaus der LDioo-Wert. im Faiie der Verabreichung eines ein Gemisch aus Etwa tO% B!s-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlno- Iln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten (nach Beispiel 1) enthaltenden Mittels In einer Dosts von 0,15 g/Maus zusammen mit dem Dlmethylsulfoxyd In einer Dosts von 0,4 cm'/Maus erwies sich diese Dosis nicht mehr als toxisch. Bei Verabreichung von Bls-(2,2,4-irlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan der Reinheit pa In einer Menge von 0,15 g/Maus war dagegen die Dosts von 0,4 cm'/Maus Dlmethylsulfoxyd der LD₎₀-Wert. Die Behandlung erfolgte In der Welse, daß das antioxydatlv wirkende Gemisch beziehungsweise die antloxydatlv wirksame Verbindung In der genannten Menge In 0,4 cm'/Maus Dlmethylsulfoxyd gelöst wurde. Die Wirkstoffgemische der erfindungsgemäßen Mittel sind also noch weniger toxisch als das an sich schon eine sehr geringe Toxizltät aufweisende reine Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan.

Ferner haben die erfindungsgemäßen MIttel eine sehr gute Schutzwirkung gegen die durch Tetrachlorkohlenstoff verursachte Leberzirrhose gezeigt. ^M

Eine weitere beachtenswerte und überraschende Eigenschaft der erfindungsgemäßen Mittel Ist Ihre tumorhemmende Wirkung, wobei sie sich besonders gut zur strahlensenslblllslerenden Tumorbehandlung eignen. Mäuse, die mit Dosen von 0,03 bis 0,1 g/kg der Wirkstoffgemische der erfindungsgemäßen MIttel enthaltender Nahrung gefüttert wurden, haben gegen eine Bestrahlung mit Dosen von 700 rad eine signifikant höhere Empfindlichkeit gezeigt als die In gleicher Welse, aber ohne Wirkstoffgemisch gefütterten Blindversuchstiere. Auf Grund dieser Eigenschaft können die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Steigerung der Wirkung der Bestrahlungstherapie verwendet werden.

Die bekannten tumorhemmenden MIttel (Antllumormlttel) beziehungsweise Zytostatlka haben einen LD₅₀-Wert von unter etwa 100 mg/kg ( =0,1 g/kg), sie sind daher toxisch, hemmen die Immunreaktionen des Organismus und schädigen das Knochenmark. Ihre therapeutische Breite Ist gering und sie schädigen die normalen Lebensfunktionen und Gewebe. Die gegenwärtig angewandten tumorhemmenden Mittel wirken meistens nur Insofern, als sie allgemeine Zellengifte sind und eine Stoffwechselvermlnderung herbeiführen. Sie sind nicht selektiv. Als prophylaktische Mittel sind sie nicht anwendbar, und zwar nicht nur deswegen, well sie die Immunabwehrreaktionen des Organismus vermindern, sondern auch deswegen, well sie bei Ihrer Verabreichung als prophylaktische Mittel das Metastatlsleren beziehungsweise die Bildung von Tochtergeschwülsten fördern und -»5 die Lebensdauer vermindern. Die Verabreichung der bekannten tumorhemmenden Arzneimittel als prophylaktische Mittel Ist kontraindiziert.

Die Gemische aus Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlrsolyl-6)methan und höheren 2,2,4-Tflmethyl-l,2-dlhydrocrunolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten sind nicht toxisch und vermindern nicht die lmmunreaktlonen des Organismus. Durch die mit durch ¹⁴C (an der Methylengruppe) markierten Gemischen aus Bls-(2,2,4- so trlmethyl-1.2-dlhydrochtnolyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochtnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten erfolgten Autoradlographleuntersuchungen wurde bewiesen, daß sich diese In den Tumorzellen ansammeln. In den umliegenden Zellen jedoch nicht. Dabei zeigten diese Untersuchungen auch, daß bei peroraler Verabreichung dieser Gemische die Absorption mit maximaler Serumkonzentration am Tag der Verabreichung erfolgt. Als biologische Halbwertszeit im Serum wurden 24 Stunden ermittelt. Die Gemische aus Bts-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dihydrochinolyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trtmethyl-!,2-dlhydrochtnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten haben von den bisherigen Antioxydationsmitteln abweichend keine radiopräventive, sondern radiosenslblllslerende Wirkung. So ergibt sich, daß die Gemische aus Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochinolyl)-6)methan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnotln/FormaIdehyd-Kondensatlonsprodukten die Strahlenempflndliehksii der Tumorzellen erhöhen und die erfolgreiche synchronisierte Behandlung «> ermöglichen.

Zunächst selen die günstigsten, das heißt maximalen LDm-Werte der gegenwärtig angewandten beziehungsweise erprobten tumorhemmenden Verbindungen (E. R. Homan, Cancer Chemotherapy Rep. Part 3, Vol. 3, No-1. My 13 bis 18. 1972) sowie die Toxizltät eines Gemisches aus etwa 60% Bls-{2,2,4-trlmethyl-l₁2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l.2-dihydrochinoiin/Formaldehyd-iCondensatlonsproduic- ~ ten angegeben:

Alkyllerungsmiucl 100 mg/kg

Antlmetabollte 100 mg/kg

Andere Mittel etwa 105 mg/kg

ς Gemisch aus etwa 60% Bls-(2,2,4-trlmethyl-1,2-dlhy-SOOO mg/kg sind nicht toxisch (kein ^verfinden)

drochlnolyl-6)niethan und etwa 40% höheren 2,2.4-Trimelhyl-l,2-dlhydrr>chlnolln/Formaldchyd-Kondensatlonsprodukten (nach Beispiel 1): Cyclophosphamld hat einen LlXi-Wcrt von 90 mg/kg η

Im Gegensatz zu den bisherigen Mitteln haben die Gemische aus Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-

6)meihan und höheren 2.2.4-Trlmelhyl-l,2-dΓnydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten keine Nebenwirkungen und sie vermindern nicht die Immunreaktloncn. Dabei sind sie unschädlich (hinsichtlich der chronischen Toxlzität) und sie beeinflussen die Zahl und Bildung der mononuklearen beziehungsweise poly-

^ morphnuklearcn weißen Blutkörperchen beziehungsweise Leukozytc nlch'.

Für den Vergleich wurde das weitverbreitete angewandte und eine geringere Toxlzllät als die anderen Arzneimittel aufweisende Cyclophosphamld (cyclischer N-Lost-Phosphamldester N.N-bls-i/J-ChloräthyD-N'-o-propylennhosphorsa'TecsiCi'iamirl) gewählt (d. Brülle. S. J. F.ckhard und Mitarbeiter: WHO. Drug Therapy of Cancer, 1973, Seite 40 bis 41).

-" Aus ,'sr Veröffentlichung N. Brok u.id H. Wllmanns, Dtsch. med. Wschr. 1958, 12, Seite 453 bis 458 geht die Wirkung der cyclischen N-Lost-Phosphamldester bei experimentellen Tumoren hervor, wobei auch ein Vergleich mit den Arzneimitteln TSPA und B 518 gemacht wird. Die Ergebnisse sind wie folgt:

Bei Cyclophosphamld:

Bel TSPA:
Bei B 518

Wie bereits erwähnt wurde. Ist der LDso-Wert von Cyclophosphamld 90 mg/kg, während die Gemische aus BM2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyt-6)methan und höheren 2.2,4-Trlmethyl-1.2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten Oberhaupt keinen LD_i0-Wert haben. Indem selbs¹ 5 g/kg (weder peroral noch paranteral) toxisch sind.

^4U Nun ergab sich, daß bei subkutaner Verabreichung von 100 mg eines Gemisches aus etwa 60% Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2.2,4-Trlmethyl-l,2-dlhycirochinolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten (nach Beispiel U/kg das Gewicht von Yoshlda solid tumor 2,08 g war, während es beim Blindversuch 4,82 betrug, dies Ist etwas mehr als 50%, es sei aber der Vereinfachung halbe, als 50% genommen, so daß der ED_!0-Wert 100 mg/kg Ist.

■>> Selbst wenn der LD,o-Wert des Gemisches aus etwa 60% Bls-(2,2.4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondcnsallonsprodukten als 5 g/kg (= 5000 mg/kg) genommen wird, ist der

therapeutische Index = ⁵⁰⁰° = 50
5« 100

das heißt mehr als 2mal so groß wie der des Cyclophosphamides (22) und im Vergleich zu den anderen Verglelchssubstanzen noch mehr vervielfacht, wobei noch dazu keine Nebenwirkungen auftreten. -"> Im Falle von Yoshida ascites wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Im Falle der Lymphome Nemeth-Kellner (NKLy) solid und ascites sind die Wirkungen des Gemisches aus etwa 60% Bls-(2,2.4-trimethyl-1.2-dlhydrochinolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2.2.4-TrlmethyI-l,2-dlhydrochtnolin/Formaldehyd-Kondensationsprodukten (nach Beispiel 1) wie folgt:

⁶¹¹ Lymphom Nemeih-Kellner solid:

Lymphom Ner-eth-Kellner ascites: therapeutischer Index =

LD,,,	22
ED<„	4.3
LD,» ED,7	21
LD10^ ED50

50 100 (bei subkutaner Verabreichung

Es wurden auch statistische Untersuchungen der tumorhemmenden Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels mit einem Gehalt an einem Wirkstoffgemisch aus etwa 60% Bis-(2.2.4-trimethyl-1.2-dihydrochlnolyl-6)methan

und etwa 40% höheren 2,2,4-Trimethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Forma!dehyd-Kondensatlonsprodukten (nach Beispiel 1) an Nagetieren und Menschen durchgeführt.

Im In der folgenden Tabelle angegebenen Zeltraum wurden 17 Patienten klinisch mit einer kombinierten Slrahlcn- und Medlkamenitheraple behandelt. Bei der Indikation handed es sich kurz ausgedrückt um als sirahlcnunempflndllcb erkannte Geschwüre. Von den 17 Patienten waren 9 männlich und 8 weiblich. Mit der Verabreichung des Arzneimittels, das helUt von 0,25g eines Gemisches aus etwa 60% Bls-(2,2.4-irlmethyi-I.2-dthydrochtnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-TΓlmethyl-1.2-dlhydrochlnolin/Formaldehyd-Kondensationsprodukten (nach Beispiel I) enthallenden Tabletten (nach Beispiel 8), wurde möglichst 8 bis 10 Tage vor dem Beginn der Bestrahlung begonnen, wobei täglich durchschnittlich 3x2 Tabletten verabreicht wurden, worauf mit den Bestrahlungen begonnen und mit diesen parallel die Arzneimlttelverabrelchung fortgesetzt und ·<> nach Beendigung der Bestrahlungen wochenlang und in manchen Fällen monatelang, als Aufrechterhaltungsdosen täglich 3 χ 1 Tablette verabreicht wurden. An den Patienten wurden vor dem Beginn der Behandlung die üblichen Routineuntersuchungen vorgenommen, es wurde also der Zustand der Patienten durch physikalischklinische Untersuchungen festgehalten, die Veränderung des Patienten photographisch registriert und qualitative und quantitative Blutbilder und Leberfunktionsuntersuchungen durchgeführt. Bestimmte Untersuchungen wurden erforderlichenfalls während der Behandlung und dann am Ende der Behandlung wiederholt. Bei der Behandlung wurden keine Nebenwirkungen des verabreichten Arzneimittels festgestellt.

Von den 9 männlichen Patienten wurden bei 7 Kopf- und Halstumore, bei 1 ein Nierentumor und bei 1 ein Lungentumor behandelt.

Von den 8 weiblichen Patienten wurden bei 3 Kopf- und Halstumore, bei 2 Rumpftumore und bei 3 Lebertumormetasureri behandeil. Besonders sei auf die 3 weiblichen Faiienien, bei weichen Leberiurncrrnetastascn vorlagen, hingewiesen. In diesen Fällen wurde die kombinierte Strahlen- und Medikamenttherapie durch gleichzeitige Alkoholverabreichung ergänzt. Die Versuche wurden in der Welse durchgeführt, daß den Patientinnen vorher 8 Tage lang täglich 3x2 Tabletten verabreicht wurden, worauf die vom Tumor befallene Leber durch ein S0%iges Gitter mit einem Röntgengerät von 200 kV an 3 aufeinanderfolgenden Tagen mit Fraktionen von 600 rad bestrahlt wurde. Gleichzeitig wurde den Patientinnen die Weisung gegeben, daß sie parallel mit der Behandlung mäßige Weinmengen verzehren. Nach den Bestrahlungen wurde die Arzneimittelverabreichung noch einige Worten fortgesetzt und gleichzeitig wurde auch der Alkoholverzehr empfohlen.

Die Ergebnisse der Versuche sind In der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle

Behandlung vom I Juli 1976 bis 31. Dezember 1976 mit 0,25 g eines Gemisches aus etwa 60% Bis-(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2.4-Trimethyl-l,2-dihydrochinolin/Formaldehyd-Kondensationsprodukten (nach Beispiel 1) enthaltenden Tabletten (nach Beispiel 8)

Sz. P. Gy. J. Sz. S. T. I.

Dr. W. Gy

Geschlecht Alter Diagnose

Uestrahlte Körpergegend

männlich 52 Carcinoma maxillae I. d.

mannlich 6 Sarcoma reg. zygom. I. d. (Haemangiosarcoma)

männlich 70 Carcinoma renis c. met.

männlich 67 MbI. gingivae mannlich 66 Carcinoma sublingualis

männlich 34 Carcinoma

hypopharyngalis

männlich 51 Carcinoma colli I. d. männlich 39 Tumor pulmonis I. d. mannlich 74 Tumor retrobulbaris I. d.

weiblich 29 Lymphogranuloma mediastini

weiblich 58 Neurofibrosarcoma reg. scapulae sin.

weiblich 55 Tumor mammae post. op. weiblich 78 Tumor parolidis 1. d.

Rechte Kieferhöhle Rechte Schläfengegend

Linke über dem Schlüsselbein gelegene (supraklavikulare) Drüsen (Adenopathie)

Zahnfleischtumor rechts Metastasen in der rechten Halsgegend

Hypopharnyx (untere Schlundgegend)

Metastase in der rechten

Halsgegend

Tumor an der rechten

Lunge

Rechts hinter dem Augapfel liegendes
(retrobulbäres) Feld Mediastinum (Mittelfell)

Linkes Schulterblatt

Haeparmetasiase

Linke Parotis
(Ohrspeicheldrüse) + Zungenwurzel

Dosis	rad	Strahlenquelle	Telekobalt	Zahl der Ergebnis Bemerkung
	rad		Betatron	Tabletten
5600	rad	Fraktioniertes	Telekobalt	360 + +
2000	rad	Fraktioniertes	Telekobalt	90 + +
1600	Fraktioniertes
4300	Fraktioniertes	228 +

7500 rad 5100 rad

2400 rad 4000 rad 7000 rad 6900 rad

600
rad/Tag 4800 rad 300
rad/Tag

1000 rad 200
rad/Tag

Fraktioniertes Telekobalt 252 ++

Fraktioniertes Telekobalt 108 + +

Fraktioniertes Telekobalt 102

Fraktioniertes Telekobalt 20 +

Fraktioniertes Röntgengitter 294 obs.

Fraktioniertes Telekobalt 309 ++

Fraktioniertes Gitter 48 +

Telekobalt 1328 +

Röntgengitter 92 ++

Fraktioniertes Telekobalt Ί26 ++

Seit August 1976 2 x 1 Tablette täglich Alkohol

Fortsetzung

Geschlecht Alter Diagnose

Bestrahlte Körpetgegend

j weiblich 33 Sarcoma linguae inop. Zungenseite

Sch. M. weiblich 26 Melanoma dorsi

Lebermetastase (Metast, haepatis)

wei

blich 76 Tumor mammae post. op. Lebermetastase (Metast

haepaiis)

R. Gv. weiblich 76 Tumor linguae inop.

Zunge

Zeichenerklärung φ - keine Wirkung + = mittlere Wirkung

+ + = starke Wirkung

obs. = noch unier Beobachtung

Strahlenquelle

4800 rad/f Telekobalt in mehreren 300 Feldern

rad/Tag

2 x 600 Röntgengitter rad +

1 X 300
rad

3 x 600 Röntengitter

5100 rad Telekobalt in mehreren 200 Feldern

rad/Tag

Zahl der Ergebnis Bemerkung Tabletten

120 ++ Alkohol

102 ++ Alkohol

70 ++ Alkohol

60 ++

Es sei betont, daß für diese Versuche eine »negative Auswahl« getroffen wurde, also ausschließlieh solche Fälle, welche an strahlen- und arznelmlttelresistenten Tumorerkrankungen In späten Phasen litten, untersucht wurden. Dabei handelt es sich um Patienten, deren Tumore auf übliche Strahlungsquellen (Röntgenapparat von 200 kV, Kobaltgitter) und Strahlungsdosen nicht ansprachen.

Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß von den 9 männlichen Patienten bei 5 eine starke und bei 2 eine mittlere Besserung erzielt wurde. Ferner geht aus der obigen Tabelle hervor, daß von den 8 weiblichen Patienten bei 6 eine starke und bei 2 eine mittlere Besserung erzielt wurde. Durch die Behandlung der 3 Fälle mit Lebertumormetastasen wurde bei allen 3 Patienten eine ausgeprägte starke subjektive und objektive Besserung erzleit.

Zusammenfassend ergibt sich aus den an den Insgesamt 17 Patienten (männlich und weiblich) durchgeführten Versuchen, daß bei 11 Fällen, also rund 65% der Fälle eine starke Besserung und bei 3 Fällen, also 18% der Fälle, eine mittlere Besserung eintrat. Bei den Fälien mit starker Besserung wurde eine ausgeprägte Rückbildung der Tumore beziehungsweise eine bedeutende Verminderung des Gewichtes und der Ausdehnung der Tumore beobachtet. Dabei handelt es sich selbst bei den Fällen mit mittlerer Besserung um herausragende Ergebnisse. Zudem lsi wegen der Schwere der behandelten Fälle sowieso auch eine mittlere Besserung als überragende Wirkung zu werten. Natürlich wäre Im Falle einer synchronisierten Behandlung von strahlenempfindlichen Tumorerkrankungen In frühen Phasen der Prozentsatz der Fälle mit Besserung noch wesentlich besser. Hauptzweck Ist jedoch die Behandlung von bisher hoffnungslosen Fällen.

Bei den obigen Versuchen wurden die Verfahren von G. E. Adams, »Chemical radlosensitUatlon of hypoxlc cells«, BrIt. med. Bull. 29 (1973), 48 und H. R. Nltze, »Die synchronisierte Strahlentherapie maligner Tumore«, HNO (Berlin), 21 (1973), 201 In Betracht gezogen.

Ferner wurden die folgenden Versuche durchgeführt.

Es wurde Intraperltoneal P 388 Lymphozytenleukämle (iö* Zeilen in 0,i cm') Mäusen emgipfianzi. Den Mäusen wurden auch Gemische aus 60% Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dihydrochlnolyl-6)methan und 40% höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochinolln/Formaldehys-Kondensatlonsprodukten beziehungsweise 85% Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dihydrochinolyl-6)methan und 15% höheren 2,2,4-TΓlmethyl-l,2-dlhydrochlnαlln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten in Lösung In Sonnenblumenöl intraperlioneal an 1 Tag einmal ais einzige Dosis verabreicht. Als Bestrahlungsbehandlung wurde eine Ganzkörper-y-Bestrahlung angewandt. Dabei handelt es sich um das an 2-Nltroimldazol entwickelte Strahlensenslblllslerungsuntersuchungsmodell.

Die Versuchsergebnisse sind In der folgenden Tabelle 2 als Erhöhung der Lebensspanne in % zusammengestellt.

Tabelle 2

Erhöhung der Lebensspannc in % mit Bestrahlungs- keinem Gemisch aus 60% Bis-(2.2.4-

intensitäl Arzneimiitel trimethyl-l^-dihydrochinolyl-

(Blindver- 6)methan und 40% höheren such) 2,2.4-Trimethyl-l,2-dihydro-

chinolin/Formaldehyd-Kondensationsprodukten

1920 mg/kg 2400 mg/kg

Gemisch aus 85% Bis-(2,2,4-

Inmethyl-l^-ulhydrochinoryl-

6)methan und 15% höheren

2,2,4-Trimelhyl-l.2-dihydro-

chinolin/Formaldehyd-ICon-

densationsprodukten 1920 mg/kg 2400 mg/kg

0	0
50 rad	-6
100 rad	10
200 rad	11
400 rad	20

30 34 42 80

34 42 48 86 97

27 39 42 80 93

Die obigen Gemische sind selbst bei 5 g/kg noch nicht toxisch.

Die Anforderungen an die In der klinischen Praxis verwendbaren strahtensenslblllslerenden Mittel sind wie iolgt (Adams G. E., BrIt. med. Bull. 1973, 29, 48):

a) Die therapeutische Dosis soll nicht toxisch sein.

Wie bereits oben nachgewiesen wurde, entsprechen die Gemische von Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l ^-dlhydrochtnolln/Formaldehyd-Kondensallonsprodukten eindeutig dieser Anforderung.

b) Das Mittel soll sich In den Hypoxie aufweisenden Tumorgeweben selektiv ansammeln.

Die mit durch ¹⁴C markierten Gemischen aus Bls-<2,2,4-trlmethyl-i,'^>dlhydrochlnclyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l ^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten durchgeführten Versuche zeigten eindeutig, daß sich diese In den Tumörgeweben konzentrierten. Indem In der Leber und In den Tumorgeweben praktisch dieselbe Konzentration gemessen wurde. In diesem Zusammenhang Ist es besonders bemerkenswert, daß der In einer 26 Stunden nach der Zufuhr gewonnenen Tumorprobe gemessene "C-Splegel mehr als das Dreifache des Plasmaspiegels war.

c) Der Umsatz beziehungsweise der Metabolismus des Mittels soll nicht s.hnell sein.

Nach den Untersuchungen gemäß dem vorstehsnden Punkt b) war die Halbwertzelt der Gemische aus BIs-(;!.2,4-trlmeth/V-i.2-dlhydrochlnolyl-6)methan und höheren 2,2.4-^^11^1 hvd-Kondensatlonsproduklen In Tierversuchen 24 Stunden und bei Menschen 48 Stunden.

d) Das Mlllel soll möglichst In jeder Phase des Gewebe/yklus wirken, jedoch hauptsächlich In der GrS-Phase, da die meisten Hypoxie aulweisenden Zellen In dieser steckenbleiben.

Da nach den Untersuchungen die Gemische aus Bls-<2,2,4-irlmethyI-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten als Radikale abfangende Antioxydationsmittel wirken. Ist auch diese Bedingung erfüllt. In der S-Phase Ist nämlich die Menge < der freien Radikale am größten und der Mangel an einem Bloantloxydatlonsmltiel ebenfalls am größten.

e) Das MIttel soll für eine stetige und wiederholte Verabreichung während einer beliebigen Zelt geeignet sein, worin auch die Anwendung nach der Bestrahlung Inbegriffen Ist.

Daß diese Bedingung bei den Gemischen aus BM2,2,4-irlmeihyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und höheren Z^-Trlmethyl-l^-dihydrochlnnlln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten erfüllt Ist, wurde durch ic ausgedehnte Untersuchungen wahrend 100 Tage, 6 bis 12 Wochen und 2 Jahre an Menschen nachgewiesen.

f) Das Mittel soll mit der Bestrahlung kombiniert auch auf strahlenunempfindliche Tumore wirken.

Durch die obigen Versuche wurde dies für die Gemische aus Bls-<2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trlrnethyl-1,2-dlhydrochlnolln/FoΓmaldehyd-Kondensatlonsprodukten eindeutig nachgewiesen.

g) Das Mittel soll bei strahlenempfindlichen Tumoren die Verminderung der Strahlendose um mindestens 50% ermöglichen.

Es wurden strahlenempfindliche Basalzellenkrebse In einer ambulanten radiologischen Abteilung bei zufallsmäßigen beziehungsweise randomisierien uiiicisücivüngen behandelt. Die eins Gruppe erhielt keine Vorbehandlung mit einem erfindungsgemäßen Mittel, sondern nur mit einer Gesamtstrahlcndose von 4000 rad auf Grund der Internationalen Erfahrung. Die andere Gruppe erhielt 8 bis 10 Tage lang eine Vorbehandlung mit 1,5 g eines erfindungsgemäßen Mittels aus einem Gemisch aus etwa 60% Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren Σ^-ΤΓΐηηβιΙψΙ-Ι,Ζ-αΙΙ^κχτΙιΙηοΙΙη/ΡοπτίΒίαβΙ^-Κοηαβ^β-tlonsprodukten (nach Beispiel 1) pro Tag peroral, worauf eine Gesamtstrahlendose von 2000 rad angewandt wurde. Jede Gruppe bestand aus je 20 Patienten. Bei der mit dem erfindungsgemäßen Mittel vorbehandel- J* ten Gruppe ergaben 50% der üblichen Strahlendose eine vollwertige therapeutische Wirkung In jedem untersuchten Fall. Es wurde auch beobachtet, daß auf die Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels hin schon vor der Strahlenbehandlung die Ausdehnung des Basalzellent'-ibses sich verringerte und die subjektiven örtlichen Symptome und Beschwerden sich besserten. Die Patienten berichteten einhellig, daß sie die Beruhigung Ihrer Krankheit und die Verringerung Ihres Tumores fühlten.

h) Das Mittel soll auch In die schlecht vaskularlslerten Tumore eindringen und von der nächsten Kapillare eine Entfernung von mindestens 150 bis 200 μιτι diffundieren.

Die mit durch '⁴C markierten Gemischen aus Bls-<2,2,4-trlmethyl-1.2-<llhydrochlnolyl-6)methan und höheren 2,2.4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-KondensatlonspΓodukten erfolgten Autoradlographleuntersuchungen zeigten im Tumorgewebe keine spezifische Lokalisation, das MIttel gelangte also auch an weit von den Kapillaren befindliche Stellen.

Es sei auch darauf hingewiesen, daß es Beobachtungen gibt, aus denen gefolgert werden kann, daß die tumorhemmende beziehungsweise strahlensenslbllislerende Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zumindest teilweise vielfach von Ihrer Antloxydatlonswlrkung herrührt. So sind In den verwendeten Konzentrationen die -w Gemische von Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dihydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten, wie oben eindeutig nachgewiesen wurde, überlegen strahlensenslblllslerend, die Vergleichssubstanzen 6-Äthoxy-2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln und 2,6-<llter.Butyl-4-4hydroxytoluol dagegen nicht, sondern haben gerade umgekehrt eine Strahlenschutzwlrkung beziehungsweise radiopräventive Wirkung. Bls-(2,2,4-trimethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und die höheren 2,2,4-Trlmethyl- *' l^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukte unterscheiden sich von ö-Äthoxy-l^-trlmethyl-l^- dlhydrochlnolln und 2,6-dltert-Butyl4-hydroxytoluol einerseits darin, daß sie polyfunktlonell sind und andererseits darin, daß Ihre Methylengruppe(n) auf Oxydationswirkungen hin so umgewandelt wird beziehungsweise werden, daß ein Hydrolderlvat entsteht. Die die Dlhydrochlnollnelnhelten verblndende(n) Methylenbrücke(n) wirkt beziehungsweise wirken also als Peroxydzersetzer. !n vitro bildet sich beziehungsweise bilden sich diese so Methylenbrücke(n) auf die Einwirkung von Bleidioxyd hin zu einer Intensiv blauen Hydrolgruppe beziehungsweise Intensiv blauen Hydrolgruppen um. Auch wurde das Hydrolderlvat erhalten, wenn mit einer l%lgen Chloroformlösung von ß!s-(2,2,4-trlrnethyl-l,2-dlhydroch!nolyl-6)methan 70% des Volumens eines Reagenzglases ausgefüllt wurde und dieses mit einem Stopfen verschlossen und von einer Aluminiumfolie umhüllt sowie mit einer Röntgenstrahlendosls von 3000 rad bestrahlt wurde, während unter denselben Bedingungen die Vergleichssubstanzen o-Äthoxy^^-trlmeihyl-l^-dihydrochlnolin und 2,6-d!tert.Butyl-4-hydroxytoiuol unverändert blieben. Auf Grund weiterer Untersuchungen In vitro konnte festgestellt werden, daß die Röntgenbestrahlung die Hydrolblldung aus Bis-(2,2,4-trlmethy!-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und den höheren 2,2,4-Tr1methal-l,2-dlhydrochinolin/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten erhöht. Die Versuche wurden mit einem Gemisch aus etwa 60% Bls-(2,2,4-tr!methyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trimethyl-l,2-dlhydro- «> chlnolin/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten (nach Beispiel Π tells In Lösungen In Chloroform mit Konzentrationen von 0,01% beziehungsweise 0,001% und teils in Dispersionen In 5% Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Tween-80) enthaltendem destilliertem Wasser ebenfalls mit Konzentrationen von 0,01% beziehungsweise 0,001% durchgeführt, wobei der pH-Wert mittels Milchsäure auf 2,41 beziehungsweise 4,08 eingestellt wurde. Die die Proben enthaltenden Reagenzgläser wurden wiederum verschlossen und zum Schutz vor einem Llchteffekt in Aluminlumfollen eingewickelt. Die Hälfte der Proben wurde mit einer Gesamtdosis von 3000 rad bestrahlt, die übrigen dienten als Bllndversuchsproben. Die Lichtextinktionsmessungen ergaben, daß In den Chloroformlösungen des genannten Gemisches eine Intensive Hydrolblldung aus dem genannten Gemisch

direkt proportional der Acldltät des Mediums an. (Die Beobachtungen bei Gegenwart der Milchsaure sind Insofern wichtig, als die Milchsäure sich In den Tumorzellen anhäuft, bisher aber Peroxydzcrsetzungen ohne Radikalbildung nur In Fällen, in welchen Milchsäure vorhanden war, bekannt waren.)

Noch wichtiger kann es für die Entstehung der tumorhemmenden beziehungsweise strahlensenslblllslerenden Wirkung sein, daß aus Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und den höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlh^Jrochlnolln/Formaldchyd-Kondensailonsprodukten auf die Röntgenbestrahlung hin Verbindungen mit freien Radikalen entstehen (auf Grund von beweglichen Wasserstoffatomen), wofür die Gegenwart der polyfunktlonellen Gruppen wesentlich Ist. Die beweglichen Wasserstoff atome beziehungsweise die Radlkalblldung aus dem Bls-<2,2.4-trlmethyl-l,2-dlhydr~hlnolyl-6)methan und den höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnoi" lin/Formaldehyd-Kundensatlonsprodukten, was die Bindung von reaktionsfähigen Radikalen ermöglicht, ergibt sich Im Grunde genommen aus Ihren freie Radikale abfangenden Anlloxydatlonselgenschal'ten. In diesem Zusammenhang sei bemerkt, daß gerade In der Wachstumsperlode von Tumoren durch Bestimmung der Elektronenspinresonanz (physikalisches Meßverfahren zur Bestimmung von freien Radikalen) die Erhöhung der Konzentration von freien Radikalen nachweisbar Ist. Gemäß den Elcktronensplnresonanzuntersuchungen gibt i< das genannte Gemisch aus Bls-<2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)mcthan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten nicht nur Im gelösten, sondern auch im festen Zustand paramagnetisch^ Rescrssp.zzelchen. Die Versuche ^pr8^ahen sämtlich, daß die Radlkalblldung auf Einwirkung der Ionisierenden Strahlen erhöht wird, wobei gemäß den Elektronensplnresonanzuntersuchungen hochreaktlonsfählge Radikale mit den Gruppen NO- beziehungsweise N- [aus den Gruppen -NH des Bls-(2,2,4-ulmethyl-l,2- -" dlhydrochlnolyl-6)methanes beziehungsweise der höheren Σ^^-ΤΓίπιείΓψΙ-Ι^-αΙΙψύΓοοΙιΙηοΙΙη/ΡοΓίηΒΜεΙψα-Kondensatlonsprodukte durch Oxidation] entstehen. So verlaufen In vivo ganz bestimmte verschiedene Radikalreaktionen gleichzeitig nebeneinander. Die auf die Einwirkung der Bestrahlung aus dem Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-d!hydroch!noly!-6)methan und den höheren 2_ι2,4-TrlITιethyl-1.2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten entstehenden exogenen Radikale reagieren nun mit den Tumorgeweberadikalen. Die In den »Zlel- -¹S Zellen« entstehenden reaktionsfähigen Radikale verbinden sich miteinander und bilden weniger reaktionsfähige oder gar Inaktive Zwischenstoffe und somit werden die wichtigsten Bausteine der Tumorzellen geschädigt. Ferner Ist anzunehmen, daß diese Reaktionen vor allem an den phosphollpldrelchen Zeil- und Zytoplasma-Organellenmembranen verlaufen. Das Bls-<2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und die höheren 2,2,4-Tilmethyl-l^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensallonsprodukte setzen aus Peroxyden In situ Sauerstoff i» frei. Auf Grund dieser Eigenschaft entsprechen diese Verbindungen jener alten, bisher jedoch nicht verwirklichten Anforderung der Onkoradlologle, daß der senslblllslercndc Sauerstoff ohne Schädigung der umgebenden Gewebe In die Tumorzeile eingeführt wird. Wie es durch autoratlographlsche Untersuchungen mit durch '⁴C markierten Gemischen aus Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensailonsprodukten beispielsweise Im Falle des Tumors Ehrlich solid ermit- » te!·, wurde, dringen das Bis-(2..2..4-irlmethyl-1.2-dlhydrochlnolyl-6)methan und die höheren 2,2,4-trtmethyl-l.2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukte auch In den Zellkern ein. Dabei verbinden sich die aus diesen Gemischen auf die ionisierenden Strahlen hin entstandenen exogenen freien Radikale mit den ebenfalls auf die Ionisierenden Strahlen hin vor allem aus den Thymln- und d-Desoxyrlbosemolekülen der Zellkerne entstandenen freien Radikalen unter Bildung von Inaktiven, repllkatlonsunfählgen Produkten.
Das hohe Molekulargewicht der Wirkstoffe der erflndungsgemäßen Mittel Ist als toxlzltätsvermlndemder Faktor anzusehen. Der basische Charakter stellt einen der Faktoren von deren selektiven Tumorzellenaffinität dar.

Gemische aus etwa 60% Bls-(2,2.4-irlrnethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)rnethan und etwa 4(K höheren 2,2,4-Trimeihyl-U-dlhydrochlnolln/Forrnaldehyd-Kondensatlonsprodukten sind vor allem deswegen bevorzugt, weil ■ι? Ihre Toxlzltät besonders gering Ist und sie auf Grund Ihrer Lösllchkeltseigenschafien die Erzielung eines beständigen Blutplasmasplegels ermöglichen.

Auch haben die erflndungsgemäßen Mittel eine antioxydatlve stabilisierende Wirkung auf an Menschen und Tiere zu verabreichende Materialien, wie Arzneimittel und Futtermittel, beziehungsweise Bestandteile derselben. So wurde durch Versuche festgestellt, daß die prozentuale Veränderung des Gehaltes an Vitamin A von Leberträn und fetthaltigen Futtermitteln für die Geflügelzucht bei Zusätzen der erflndungsgemäßen Mittel bei unvergleichlich geringerer Toxlzltät wesentlich geringer als bei Zusätzen von bekannten antloxydativ wirksamen Mitteln Ist.

Aus dem obigen geht also eindeutig hervor, daß die erflndungsgemäßen Mittel eine überlegene antioxydatlve

beziehungsweise tumorhemmende Wirksamkeit haben, ihr LD₅₀-Wert höher als 5 g/kg Ist und sie keine teratogenen, mutagenen und krebserzeugenden Wirkungen haben. Daher können sie für therapeutische Zwecke In sehr breitem Umfang und mit guten Ergebnissen angewandt werden; dabei Ist durch den nicht toxischen Charakter Ihrer Wirkstoffe auch die gefahrlose Anwendung von verhältnismäßig großen Dosen ermöglicht.

Die Wirkstoffe Trlmethyl-l^-dlhydrochlnolin/Formaledhyd-Kondensatlonsprodukte der Formel 1 der erflndungsgemäßen Mittel sind feste, kristalline Stoffe. Ihre physikalischen Eigenschaften sind vom Gesichtspunkt μ der praktischen Anwendung In jeder Hinsicht vorteilhaft. Sie sind In zahlreichen organischen Lösungsmitteln, wie Benzol und anderen Kohlenwasserstoffen, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Aceton, Eisessig und Dioxan, gut löslich und je nach dem Polymerisationsgrad können einige sogar In Methanol oder Äthanol gelöst werden. In Wasser and In verdünnten Alkalien sind sie unlöslich und mit verdünnten Säuren bilden sie Additionssalze. Sie sind geschmack- und geruchlos, wirken nicht korrodierend, greifen die organischen Stoffe nicht an und sind μ in bezug auf den lebenden Organismus völlig unschädlich.

Die Bls-i2.2,4-trlmethyi-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan-Formaldehyd-Kond.-Prod. [kürzer ausgedrückt 2,2,4-Trimelhyl-l^-dlhydrochlnolln.'Formaldehyd-Kondcnsationsproduktcl der Formel I können in der Welse hergestellt werden, daß ein Dlhydrochinollndcrival der allgemeinen Formel

ClI₁

mit Formaldehyd In einer Menge von 0,5 bis 1,0 Mol je Mol Dlhydrochlnolinderlvai In einem Lösungsmittel In Gegenwart eines sauren Katalysators bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktlons- ίί gemisches umgesetzt wird, und das Reaktionsprodukt dann mit lesi.cn oder flüssigen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln oder anderen Hlllssiuffen versetzt wird. Gegebenenfalls kann das In Form der Base erhaltene Reaktionsprodukt In ein Säureadditionssalz beziehungsweise das In Form eines Salzes erhaltene Produkt In die freie Base überführt worden sein. Auch können gegebenenfalls einzelne Kondensatlonsprodukie beziehungsweise Kondensatlonsproduktgemlschc Isoliert und miteinander Im gewünschten Verhältnis vermischt werden.

Der Polykondensatlonsgrad der Trlmethyl-l^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukte der Formel ' der erflndungsgemäßen Mittel, das heißt die Anzahl der Im Produkt vorliegenden Dlhydrochlnollnelnhelten 1st von den bei der Durchführung der Kondensation angewandten Reaktionsbedingungen und von den Mengenverhältnissen dei Ausgangsstoffe abhängig. Unter der. cbigen keaktiop.sbedinoi.inijen wird Im allgemeinen ein Gemisch von 2 bis 4 Dlhydrochlnollnelnhelten aufweisenden Kondensailonsprodukimolekülen erhalten. :*'

2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlllydrochlnolln/Forιnaldehyd-Kondensatlonprodukte der Formel I beziehungsweise ähnliche Kondensallonsprodukte enthaltende antloxydatlv beziehungsweise tumorhemmend wirksame MIttel waren bisher nicht bekannt.

Das zur Herstellung der 2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonprodukte der Formel 1 der erfindungsgemäßen Mittel als Ausgangsstoff verwendbare Monomer 2.2,4-Trlmethyl-l .2-dihydrochlnolln ist :< eine bekannte Verbindung (Ihre Herstellung und Eigenschaften wurden beispielsweise von Bayer, J. praki. Chem. 2, 33, 401 (18861 und Combes, Bull. Soc. ChIm. Fr., 49, 89 [1888] beschrieben).

Von W. H. Cllffe (J. Chem. Soc. London, 1933, 1329) wurden auch Kondensationsreaktionen der Verbindung 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln mit Formaldehyd beziehungsweise einigen aromatischen Aminen beschrieben. Diese Reaktionen wurden aber Im Falle von Formaldehyd mit etwa 4 Mol Formaldehyd je Mol Dihydro- '·'> chinollnderlvat bei 20° C mit einer Reaktionsdauer von mindestens 2 Stunden durchgeführt, so daß als Reaktionsprodukte Im Gegensatz zu den 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Fortnaldehyd-Kondensatlonsprodukten der Formel 1 mit sekundärer Amlnstruklur der erflndungsgemäßen Mittel keine eine sekundäre Aminstruktur aufweisenden Kondensationsprodukte, sondern solche Verbindungen, bei denen die Bindung der Dlhydrochlnollnelnhelien durch das heterocyclische Stickstoffatom des Dlhydrochlnollnrlnges erfolgt, also Produkte vom .·^; tertiären Amlntyp erhalten wurden.

Wcltc-c Kondensationsprodukte wurden !n J. Am. Chem Soc 60 (1938). 1458 bis 1465 von Craig beschrieben. Auch demgegenüber sind Bls-(2,2,4-trlmcihyl-l ,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und die höheren 2.2.4-Trimethyl-l^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukie neu. Nach der genannten Druckschrift wurde nämlich nicht Bls-(2,2,4-trlmcthyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)mcthan hergestellt. Es wurde nämlich 0,25 Mol -»n Formaldehyd je Mol »behauptetes Anti«, von dem In der genannten Druckschrift nicht einmal mit Sicherheit gesagt werden konnte, konkret um welche Verbindung es sich handelte, verwendet. Der Formaldehyd wurde also In einem Unterschuß verwendet. Demgegenüber wird zur Herstellung der 2,2,4-Trlmethyl-1.2-dlhydrochlnolln/Foimaldehyd-Kondensationsprodukte der erftndungsgemäßen MIttel 0,5 bis 1,0 Mol Formaldehyd je Mol 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolin (falls dieses als Dlhydrochlnollnderivat eingesetzt wird) verwendet, wobei 0,5 Mol Formaldehyd schon dem stöchlometrischen Verhältnis entspricht und die größeren. Mengen bis 1,0 Mol Formaldehyd schon einen Überschuß darstellen.

Daß durch den obigen Unterschied die erhaltenen Produkte ganz verschieden sind, wurde auch experimentell nachgewiesen. Es wurde das Verfahren nach J. Am. Chem. Soc. 60 (1938), Seile K58 bis 1465 genau wiederholt, das erhaltene Produkt wurde durch Vakuumdestillation und Umkristallisieren gereinigt (dieses Produkt ?n wird nachstehend als »Cralg-Produkl« bezeichnet) und mit dem unter Beachtung der obigen Festlegungen hergestellten und durch Umkristallisieren gereinigten Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan (dieses gereinigte Produkt wird nachstehend als »BM2,2.4-trlmethy!-1.2-dihydrochlnolyl-6)methan p. a.« bezeichnet) verglichen. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.

a) Ultrarotspektren
Bis-(2,2,4-lrimethyl-1,2-diyhdrochinolyl-6)methan p. a.: Die Valen/schwingungsbanden von NII erscheinen bei 3380 und 3350 cm"¹ in

der für sekundäre Amine charakteristischen Weise. Die Skeleltschwingungen <o

der Gruppe HiC — C — CH₃erscheinen bei 1200 cnr'.

Cra'ig-Prouuki: Die Schwingungen bc! 3380 uno 3350 cm ' sind mindestens um 50* geringer, es t>>

besteht also ein ügnlflkantcr Unterschied bezüglich des sekundären Amines. Derselbe Unterschied erscheint auch bei 1200 cm"¹, es besteht also auch ein signifikanter Unterschied bezüglich der Methylgruppe.

b) Ultraviolette Absorption

BIs-12,2.4-irlmcihyl- Maxima bei 253 jnd 337 ηιμ 1.2-dlhydrochlnolyl-

6)melhan ρ ί..:

Cralg-Produki Maxima bei 243 und 342 mn

c) Molekulargewicht

Bls-(2.2,4-irimeihyl- 358
1,2-dihydrochinoiyl-6)methan p. a.:
Cralg-Produki: 320

J) Löslichkeit

Cralg-Produkl BIs-12.2.4-trlmcihyl-

1 ^-rilhyelrochlnolvl-6)methan p. a.

5 η HCl gut löslich, farblos, wird spater gelb gut löslich, bläulich

η HCI gul löslich, farblos, wird spiller gelb gut löslich, bläulich

Aceton gul löslich, farblos gul löslich, gelb

Die obigen Daten zeigen, dall das Produkt von J. Am. Cheml Soc. 60 (1938), Seite 1458 bis 1465 vom unter Beachtung der obigen Festlegungen hergestellten Bls-(2,2.4-irimcthyl-l,2-dlhydrochinolyl-6)methan ganz verschieden Ist. Sie haben auch ein voneinander völlig verschiedenes chromatographisches Verhallen. Ferner sei bemerkt, daß selbst wenn nach der genannten Druckschrift als Ausgangsmaterial 2,2.4-Trlmethyl-1.2-dlhydrochinolln verwendet wurde, durch Verwendung nur der halben Menge des /ur Reaktion erforderlichen Formaldehydes das so In großem Überschuß vorliegende 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolln In der Sechsstellung sehr reaktionsfähig wäre, wodurch andere Reaktionen und somit andere Produkte als bei Beachtung der obigen Festlegungen entstehen würden. Auch fehlt den genannten bekannten Produkten die anlloxydallve und tumorhemmende Wirksamkeit der 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydrochinolln/Forma!dchyd-Konder,satlonsprodukte der Formel I der erfindungsgemäßen Mittel.

Die 2,2,4-Trimeihyl-l,2-dlhydrochlnolin/Formaldehyd-Kondensationsprodukie der crflndungsgeinäßen Mittel sind also einschließlich Bls-(2,2.4-irlmethyl-l,2-dlhydrochinoly!-6)methan auch an sich neue Produkte.

Da unter den oben festgelegten Reaktionsbcdlngungen die 2.2,4-Trimcthyl-l,2-dlhydrochlnoiinmoicküii: sich durch die Kohlenstoffatome In der Sechsstellung mit den vom Formaldehyd gebildeten Methylenbrücken verknüpfen, wird als Reaktionsprodukt Bls-(2,2,4-trlmethyl-1.2-dihydrochinolyl-6)metnan, vielfach Im Gemisch mil dessen höher kondensierten Derivaten, erhalten. Bei diesen höher kondensierten Derivaten erfolgt die weitere Bindung am Kohlenstoffatom in der 8-Stcllung des Dlhydrochinollnrlnges. Vorzugswelse wird 0.5 bis 0,6 Mol Formaldehyd je Mol Dlhydrochlnolinderlvat eingesetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerwclsc bei Temperaturen unter 50° C durchgeführt und gegei'-'nenfalls durch Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden vervollständigt. Es ist vorteilhaft, vor dem Erhitzen des Reaktionsgemische zum Sieden eine zum Binden des bis dahin nicht umgesetzten Dlhydrochlnolinderivaies ausreichende weitere Menge des Formaldehydes dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.

Als Lösungsmittel bei der Herstellung der erl'indungsgemäßen Mittel können vorteilhaft Wasser oder organische Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugswelse werden Wasser, niedere allphatlsche Alkohole, Ketone. Carbonsäuren oder nicht polare organische Lösungsmittel, insbesondere aliphatlschc oder aromatische Kohlenwasserstoffe, beziehungsweise deren Gemische verwendet. Als saurer Katalysator werden vor allem anorganische, eine Sulfonsäure oder Aluminium- oder Zinkchlorid eingesetzt. Bei Verwendung von Metallhalogenlden als Katalysatoren werden diese voriellhafterwelse auf einem Träger mit hoher spezifischer Oberfläche eingesetzt. Nach Beendigung der Kondensationsreaktion können nicht umgesetzte Ausgangsstoffe, vor allem der nicht umgesetzte monomere Dlhydrochinolinausgangsstofl, aus dem Reaktionsgemische entfernt werden. Dies kann durch Wasserdampfdestillation (zweckmäßig mit überhitztem Wasserdampf) oder durch azeotrope Destillation (beispielsweise unter Zugabe von Toluol oder einem Gemisch von Aceton und Äthanol) oder durch Vakuumdestillation oder durch Extraktion aus einem wäßrigen Medium mit einem pH-Wert von 3 bis 4,5 (bei diesem pH-Wert wird nur der nicht umgesetzte Ausgangsstoff gelöst) mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzoi. oder einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Nach dieser Reinigung, durch welche nicht umgesetzte Ausgangsstoffe entfernt werden, kann das Reaktionsprodukt bisweilen schon unmittelbar als anttoxydativ wirksames Mittel verwendet werden. Wenn aber ein höherer Reinheitsgrad gefordert wird, dann kann es durch Umkristallisieren seines Mono- oder Disalzes oder auch der freien Base selbst aus wäßrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln oder durch Fällen der in organischen Lösungsmitteln gelösten Base in Form eines Salzes, beispielsweise mit konzentrierter Salzsäure, weiter gereinigt werden. Es können dann die in Form von Säureadditlonssalzcn gefällten 2,2,4-Trlmeihyl-l,2-dlhydr< >chlnolin/Formaldehyd-Kondensatlonsproduklc der Formel 1 mit saurem Wasser gewaschen und die Base mit Alkalien freigesetzt werden.

Die physikalisch-chemischen F.lgenschallcn, uelsplelswel.se das Molekulargewicht und der Schmelzpunkt, der Trimethyl-l^-dlhydrochlnolln/Formaldchyd-Kondcnsaiionsproduktc der Formel I der crfindungsganalien

lfl

Mlucl sind in erster Linie vom PolymerisaUonsgrad, also vom Wen von /ι In der allgemeinen Formell I abhängig, die antloxydative und tumorhemmende Wirksamkeit der Produkte wird aber vom Polymerisationsgrad überhaupt nicht beeinflußt. Deshalb 1st es bei der Herstellung von für praktische Zwecke dienenden Produkten nicht notig. Im Kondcnsailonsprodukl. welches neben der aus 2 Dlhydrochlnollnelnhelien bestehenden Verbindung His-'2,2,4-trlrnrthyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)mcthan Im allgemeinen auch aus 3 und 4 solchen Einheiten bestehende Verbindungen enthält, das Bls-(2,2.4-lrlmeihyl-l,2-dlhyilrochlnolyl-6!methan von den höheren 2,2.4-Trimeihyl-l^-dlhydrochlnoHn/Formaldehyd-K.ondensatlunsprodukien /u trennen und zu Isolieren. Für analytische und sonstige spezielle Zwecke, auch für die Therapie, kann aber diese Trennung durch mehrmaliges Umkristallisieren, zweckmäßigerweise beim Vorliegen in Form von Basen aus organischen Lösungsmitteln und beim Vorliegen in Form von Salzen aus Wasser, durch absatzweise oder kontinuierlich durchgeführte Vakuumdestillation, insbesondere Zentrlfugalmolekulardesüllation, oder durch Chromatographie erfolgen, wodurch reine Produkte erhalten werden können. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel erfolgt dann noch ein Vermischen des Bis-(2,2,4-trimelhyl-l,2-dthydrochlnolyl-6)methanes mit den höheren 2,2,4-Trlmeihyl-l,2-dlhydrochlnoap/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukien Im gewünschten Verhältnis und das Versetzen mit festen oder flüssigen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln oder anderen Hilfsstoffcn.

Die Enindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden In ein mit einem Heiz- beziehungsweise Kühlmantel versehenes Reaktionsgefäß 346 Gew.-Teile 2,2,4-Trimcthyl-!,2-dlhydrochinoiin, 500 Gew.-Teiie Meinanoi und 95 Gew.-Teile 35%iger Formaldehyd eingebracht. Dann wurde dieses Gemisch unter ständigem Rühren langsam mit 250 Gew.-Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 40° C nicht überstieg. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur (30 bis 40° C) noch 4 Stunden fortgesetzt. Das erhaltene rohe Reaktionsgemisch, welches noch etwa 8 bis 15% nicht umgesetztes 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dihydrochinolin enthielt, wurde dann mit der 2fachen Menge Wasser verdünnt, filtriert und das Reaktionsprodukt wurde durch Zugabe von Natrlumhydroxyd gefällt. Das abgetrennte feste Produkt wurde in Toluol gelöst, dann wurden das Lösungsmittel und der noch vorhandene nicht umgesetzte Ausgangsstoff durch Destillation mit überhitztem Wasserdampf entfernt und das als Rückstand verbliebene Produkt wurde aus Heptan umkristalllsiert. So wurden 290 Gew.-Teile eines hauptsächlich aus Bis-(2.2,4-irlmeihyl-l,2-dlhydrochlnoIyl-6)methan und aus kleineren M Mengen von Derivaten mit höherem Polymerisationsgrad bestehenden Reaktionsproduktes mti einem Schmelzpunkt von 83 bis 86° C erhalten.

Analyse:

FUrC₂₅H₁₀N₂ a

berechnet: C = 83,80%, H = 8,38%, N = 7.82%;

gefunden: C = 81,65%, H = 8.34%, N = 10,27%.

Das auf Grund der Siedepunktserhöhung ermittelte Molekulargewicht des Produktes war 385 (berechneter Wert auf Grund der obigen Summenformel: 358); die Abweichung vom berechneten Wert kann der Gegenwart ■*< > von Verbindungen mit höherem Polymerisationsgrad zugeschrieben werden.

Dieses Produkt war bereits als Wirkstoffgemisch therapeutisch anwendbar.

Es konnte aber auch nach einer der folgenden Alternativen vorgegangen werden:

Das obige Produkt wurde einer technischen Vakuumdestillation unterworfen und bei 250'' C/l mm Hg ging das reine Bls-(2,2,4-trlmelhyl-l,2-dihydrochlnolyl-6)methan als Destillat über. Schmelzpunkt: 158 bis 159° C. -»5 Der Destillationsrückstand wurde In Salzsäure gelöst, mit Knochenkohle geklärt und filtriert, und dann wurde mit Lauge gefällt und zentrifugiert. Nach dem Trocknen wurde ein Gemisch aus höheren 2.2,4-Trlmeihyl-Trimethyl-l^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten erhalten. Diese wurden mit dem Bls-(2,2,4-trimethyl-l,2-dlhydrochinolyl-6)methanlm Verhältnis von etwa 40% der ersten zu etwa 60% des letzteren vermischt und dieses Gemisch war ebenfalls als Wirkstoffgemisch therapeutisch anwendbar. .">

Als weitere Alternative wurde eine 20%lge benzol Ische Lösung des obigen Produktes mit dem Molekulargewicht von 385 bereitet und diese wurde durch eine Alumlnlumoxldsäule geleitet. Zunächst wurde mit Benzol, Tcluol oder Xylol das Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und dann getrennt mit einer Mischung von Benzol und n-Butylalkohol im Verhältnis von 90: 10 bis 95 : 5 ein Gemisch aus höheren 2.2,4-Trlmcthyll^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondcnsallonsproduklen elulcrt. Durch Eindampfen der Eluate wurden Bis- *5 (2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)mcthan und höhere 2,2,4-Trimethyl-1.2-<llhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensallonsproduktc erhalten. Das erstcre wurde mit den letzteren Im Verhältnis von etwa 60% des ersteren zu etwa 40% der letzteren vermischt und dieses Gemisch war ebenfalls als Wirkstoffgemisch therapeutisch anwendbar.

Die obigen Gemische aus etwa 60¹S. Bis-(2.2_<4-trlme':hyl-1.2-dlhydrochlnolyl-6)meihan und etwa 40% höheren w> 2,2,4-Trlmethyl-l^-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondcnsatlonsprodukten hatten folgende Daten:

Erweichungspunkt: 64 bis 67 C

2,2,2-Trlmethyl-l,2-dlhydrochlnollngchalt

(nach der DUnnschlchlchromalographlc): Ih,

Wirkstoffgehalt

(nach der potcnllomctrlschen Titration): 95.6% ± 2%

	22 65	Erweichungspunkt:	399
	2,2,2-Trimethyl-l,2-dlhydrochlnollngehalt	64 bis 6T C
	(nach der Dünnschlchtchromalographie):	1%
	WlrkstofTgehalt
C	(nach der potentlometrischen Titration):	95,6% ± 2%
J	Löslichkeit
	In Benzol und Aceton:
	in Alkohol, Splelseölen und η Salzsaure:	sehr gut löslich
	Gehalt an Bls-<2,2,4-trlmethyl-l,2-d!hydrochlno-	löslich
10	lyl-6)methan (nach dem kombinierten	60% ± 3%
	säulen- und dünnschichtchromatographischen
	Verfahren):
	Gehalt an höheren 2,2,4-Trlmethyl-l,2-dlhydro-
	chlnolin/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten	39% = 3%
	[m = 1 und 2] (nach dem kombinierten
	säulen- und dünnschlchtchromalographlschen
	Verfahren):

Molekulargewicht 440 ± 5^C*.

(nach dem modifizierten Barger-Verfahren):

Beispiel 2

" Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß das mit Natriumhydroxyd gefällte Rohprodukt In Benzol gelöst und die Benzollösung zur Entfernung des vorhandenen nicht umgesetzten Ausgangsstoffes mit einer wäßrigen Salzsaure mit einem pH-Wert von 4 wiederholt gewaschen wurde. Das nach dem Abdestillleren des Benzoles als Rückstand verbliebene Produkt wurde dann aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert. Die Menge und die Qualität des erhaltenen Produkts waren denen des

y> Produktes des Beispiels 1 gleich. Es war bereits als Wirkstoffgemisch therapeutisch anwendbar, konnte aber i'.uch nach beiden der In den letzten beiden Absätzen des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrenswelsen welterverarbeliet werden.

Beispiel 3

Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit dem Unierschled, daß der pH-Wert des mit der 2fachen Menge Wasser verdünnten Reaktionsgemisches durch Zugabe von Natronlauge auf 3 bis 5 eingestellt wurde. Dadurch wurde das gewünschte Reaktlonsprodukt gefällt, wobei der nicht umgesetzte Ausgangsstoff In Lösung blieb. Das gefällte Produkt wurde nach seiner Abtrennung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhal-■w tene Rohprodukt wurde In der Im Beispiel 2 beschriebenen Welse umkrlstalllslert. Es war bereits als Wirkstoffgemisch therapeutisch anwendbar, konnte aber auch nach beiden der In den letzten beiden Absätzen des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweisen weiterverarbeitet werden.

Beispiel 4

Es wurde In der Im Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung ein Gemisch von 346 Gew.-Tellen 2,2,4-Trlmethyl-1,2-dlhydrochlnolln, 346 Gew.-Tellen Methanol und 346 Gew.-Tellen Wasser mil 95 Gew.-TeI^n einer 35%igen Formaldehydlösung oder mit der äquivalenten Menge Paraformaldehyd versetzt und diesem Gemisch wurden unter kraftigem Rohren 180 Gew.-Teile konzentrierte Salzjlure langsam zugesetzt, wobei durch Kühlen dafür

5" gesorgt wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches während der Zugabe 50⁰C nicht überstieg. Nach 16 Stunden dauernder Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 1000 Gew.-Tellen Aceton versetzt und dann wurde der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe einer 50*lgen wäßrigen Natronlauge auf etwa 10 eingestellt. Die wäDrlg-alkallsche Phase und das nicht gelöste Natriumchlorid wurden abgetrennt und aus der Lösungsmittelphase wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das als Rückstand verbliebene Antioxydationsmittel wurde In

■*s Wasser In einem geschlossenen Druckgefäß auf 15O⁰C erhitzt und nach dem Abkühlen wurde das erstarrte Produkt gepulvert. So wurden 340 Gew.-Tolle eines Produktes, dessen Qualität derjenigen des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes entsprach, erhalten. Es war bereits als Wirkstoffgemisch therapeutisch anwendbar, konnte aber auch nach beiden der In den letzten beiden Absatzen des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrenswelsen welterverarbeltei werden.

Beispiel 5 Es wurde In der Im Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung ein dnc Emulsion bildendes Gemisch von 346

<·* Gew.-Tellen i^-Trlmethyl-lJ-dlhydrochlnolln. 115 Gew.-Tellen Lackbenzin und 95 Gew.-Tellen einer 35%lgen Formaldehydlösung unier kräftigem Rühren langsam mit 25 Gew.-Tellen einer 50'Mgen Schwefelsäure versetzt. Nach dein Abklingen der etwa 1 bis 2 Stunde·" dauernden exothermen Reaktion wurde das Rcakllons gemlsch unter weiterem Rühren 8 Stunden lang auf 85 bis 95" C gehalten und dann wurde der pH Wen durch

Zugabe von Natronlauge auf 9 bis 10 eingestellt. Das als freie Base gelallte Kondensatlonsprcdukt und das nicht gelöste Natriumchlorid wurden durch Abnutschen oder Zentrifugleren zusammen abgetrennt, das Natriumchlorid wurde mit Wasser hcrausgewaschen und die zurückgebliebene Base wurde In Wasser geschmolzen und abkühlen gelassen. So wurden 341 Gew.-Tellc reines BM2,2,4-trlmcthyl-l,2-dihydrochlnolyl-6)methan mit einem Schmelzpunkt von 158 bis i59"C und einem Molekulargewicht von 358 nach dem Umkristallisieren aus Lackbenzin erhalten. Dieses Produkt wurde mit den nach den in den beiden letzten Absätzen des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweisen erhaltenen Gemischen aus höheren 2,2,4-Trlmeιhyl-l,2-dihydrochinolIn/Formaldehyd-Kondensatlonsprndukten vermischt und diese Gemische waren als Wirkstoffgemische therapeutisch anwendbar.

Beispiel 6

Es wurde In einer in Irgendeinem der obigen Beispiele beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß aus dem unmittelbar erhaltenen Reaktionsprodukt der nicht umgesetzte Ausgangsstoff nicht durch ¹^ Wasserdampfdestillation oder Extraktion entfernt wurde, sondern eine entnommene Probe des Rohproduktes In einer 5%lgen Benzollösung einer dünnschichtchromatographlschcn Untersuchung unterworfen und In dieser Welse die Menge des Im rohen Reaktionsprodukt anwesenden nicht umgesetzten 2,2,4-Trimethyl-l,2-dlhydrochlnollnes ermittelt wurde. Diese chromatographische Analyse wurde aut aktivierten Sillcagelplatten mit dem System 95% Bepzol, 4,97% Butanol und 0,03% Wasser durchgeführt, es wurde mit verdünnter Kallumpermanga- ^o natlösung entwickelt und als Vergleichsprobe wurden 2,2,4-Tnmethyi-i,2-dihyurochinoiiniosurigfri von bekannter Konzentration verwendet. Dann wurde das In der obigen Welse erhaltene rohe Reaktionsgemisch mit je 0,5 Mol Formaldehyd, bezogen auf je 1 Mol des ermittelten 2,2,4-Trlmelhyl-l,2-dlhydrochinollngehaltes, versetzt und das Gemisch wurde I bis 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde In der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Welse aufgearbeitet. "

Beispiel 7

Es wurden 440 Gew.-Tellc eines nach einem beliebigen der Beispiele 1 bis 6 hergestellten Gemisches aus etwa 60% (Bls-(2,2,4-trtmeihyl-],2-d!hydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren J^-Trimethyl-l^-dlhydrochi- ^1l) noIin/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten In 1500 Teilen Aceton gelöst und In die Lösung ί50 Gew.-Teile trockenes Chlorwasserstoffes einspieltet. Das In kristalliner Form gefällte Polyhydrochloridgemlsch wurde abgcnutscht und aus Wasser oder Äthanol umkrislalllslerl. Es war als Wirkstoffgemisch therapeutisch anwendbar.

Beispiel 8

Zur Herstellung eines Arzneimittelpräparates in Tableitenform wurden 25Og eines nach einem beliebigen der Beispiele I bis 6 hergestellten Gemisches aus etwa 60% Bls-<2,2,4-lrlmcihyl-l,2-dlhydrochinolyl-i'.imethan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlrnethyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaldehyd-Kondensatlonsprodukten mit 244g Kartof- ·»» feistärke vermischt; das Gemisch wurde mit einer Lösung von 6 g Gelatine in Wasser angefeuchtet und durch ein Sieb gekörnt. Das getrocknete gekörnte Produkt wi:rde zu 1000 Tabletten jeweils mit einem Gewicht von 0,5 g und einem Wirkstoffgehalt von 0,25 g gepreßt; zum Erleichtern der Halbierung v/urden die Tabletten mit Teilkerben versehen.

Beispiel 9

Zur Herstellung einer Intravenös zu verabreichenden Injcktlonslösunp wurden 50 g eines In der im Beispiel 7 beschriebenen Welse hergestellten Gemisches der l'olyhydrochlorldc von Bls-(2.2,4-trlmethyl-1.2-dlhydrochlnolyl-6)methan und höheren 2,2.4-ΤΓΐηιεΐΙψΙ-Ι.2^ΐΓ^Γθΰη1ηοΙΙη/ΕθΓΐηΒ^ο1^α-Κοηαεη5αΐ!^η5ρΓθαυ^6η Im so Verhältnis von etwa 60 : 40 in 450 cm¹ Isotonlschcr Salzlösung gelöst und die Lösung wurde filtriert. In Ampullen abgefüllt und In einem Autoklaven bei 120° C sterilisiert.

Beispiel 10

Zur Herstellung einer peroral zu verabreichenden Lösung In Öl wurden 20 g eines nach einem beliebigen der Beispiele 1 bis 6 hergestellten Gemisches aus etwa 60% Bls-(2,2,4-trlmethyl-l,2-dlhydrochlnolyl-6)methan und etwa 40% höheren 2,2,4-Trlmcthyl-l,2-dlhydrochlnolln/Formaldchyd-Kondensatlorisprodukten In 480g Sonnenblumenöl gelöst und die Lösung wurde nitriert und sterilisiert.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Antloxydativ und/oder tumorhemmend wirksames Mittel in Form von oral oder parenteral verabreichbaren Präparaten mit einem Gehalt an einem Dlhydrochlnolinderivat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Dlhydrochinollnderlvatwlrkstoffe mehrere Bls-(2,2,4-trlmethyl-l ^-dlhydrochlnolyl-oJmethan-Formaldehyd-Kond.-Prod. der allgemeinen Forme! beziehungsweise deren Säureaddltlonssalze enthält.

   wobei