Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung einer verätherte
Hydroxygruppe tragenden 6-Aminomethyl-A3,5-steroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung verätherten 3-Hydroxy-6 -aminomethyl-A3,5-steroiden, insbesondere der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan- und 19-Norpregnanreihe.
Es wurde die überraschende Entdeckung gemacht, dass in 6-Stellung unsubstituierte 3-Enoläther der 3-Oxo -A4-stereoide insbesondere der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan- und 19-Norpregnanreihe in entsprechende 6-Aminomethylderivate und gewünschtenfalls in Additionssalze derselben umgewandelt werden können.
Das auf dieser Entdeckung beruhende Verfahren gemäss der Erfindung ist für die Stereoidtechnologie von ausserordentlicher Bedeutung. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 6-Aminomethyl-3 -enoläther (I) stellen eine bisher unbekannte Gruppe von steroidartigen Rohstoffen dar, die als Zwischenprodukte für die Synthese anderer neuer Typen von Steroidverbindungen eine besondere Bedeutung besitzen. So ist z.B. im schweizerischen Patent Nr. 476707 ein neues Verfahren beschrieben worden, bei welchem die Produkte des Verfahrens gemäss der vorliegenden Erfindung u. gewünschtenfalls davon abgeleitete quaternäre Salze, z.B. durch Behandlung mit Raney-Nickel in Methanol, einer Hydrogenolyse der C-N-Bindung unterworfen werden, wobei die entsprechenden Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-A4 -steroide in sehr hoher Ausbeute erhalten werden.
Die Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-A4-steroide, wie sie im oben erwähnten Patent beschrieben sind, zeigen an sich biologische Wirksamkeit. So sind z.B. die 3-Enoläther des 6-Methylcortisonacetats starke, entzündungshemmende Mittel. Ausserdem können die 3-Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-A4-steroide bequem mit äthanolischer Salzsäure zu den bekannten wertvollen 60Ç-Methyl-3-oxo-A4- -steroiden hydrolysiert werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können ebenfalls einer Hydrierung, Oxydation und Hydrolyse unterworfen werden, wobei neue Verbindungen entstehen, von denen einige ebenfalls wertvolle biologische Wirkun gen zeigen. Ferner haben gewisse der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen interessante biologische Eigenschaften, welche sie z.B.
für die Veterinärmedizin wertvoll machen. So können sie hormonale oder antihormonale Eigenschaften besit zen. Ausserdem können sie auf Grund des basischen Stickstoffs am C6-Atom pharmakodynamische Wirkungen zeigen, z.B. eine Beeinflussung des Zentralnervensystems und des Blutdruckes.
Ein weiterer und erheblicher Vorteil der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen gegenüber den bekannten Produkten besteht in der Möglichkeit der Bildung wasserlöslicher Salze, wodurch deren Verabreichung z.B. als Elixiere, sehr vereinfacht wird.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können z.B.
folgende neue 3-Enoläther der 3 -Oxo-A4-6-aminomethyl- steroide der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnanoder 19-Norpregnanreihe, die eine Struktur der nachstehend angegebenen Formel I aufweisen, hergestellt werden: 17z,20,20,21 -bis-Methylendioxyd-6-dimethylaminome thyl-3-äthoxy-pregna-3,5-dien-l 1-on, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung des 6-Methylcortisons ist; l7z-Acetoxy - 6 - dimethylaminomethyl-3-methoxy -16- -methylen-pregna-3,5-dien-20-on, und 6-Dimethylamino methyl-3 -äthoxy- 1 6z, 1 7-isopropylidendioxy - pregna-3,5 -dien-20-on, die auf Grund ihrer gestagenen Eigenschaften von Wert sind;
; 17,-Acetoxy-3-äthoxy-6-(N - methyl - N - phenylamino methylWandrosta-3,5-dien und 6-Dimethylaminomethyl -3-äthoxy-17,B-hydroxy-androsta-3,5-dien, die wegen ihrer anabolen und androgenen Eigenschaften wertvoll sind:
:
6-Dimethylaminomethyl - 3 - methoxy-l7a-methyl-l7- -propionoxy-androsta-3,5-dien, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung des als wirksames, anabol/androgenes Mittel bekannten 6a,l7cc-Dimethyltestosterons ist; 173 -Acetoxy-3 -äthoxy-6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dien, 3-Äthoxy-6-dimethylaminomethyl- 17p-pro pionoxy-androsta-3,5-dien und 17,-Acetoxy-3-methoxy- -6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dien, die auf Grund ihrer anabolen und androgenen Eigenschaften von Bedeutung sind; 17a - Acetoxy -3- äthoxy-6-dimethylaminomethyl - pregna-3,5-dien-20-on, das wegen seiner gestagenen Eigenschaften von Interesse ist;
;
6-Dimethylaminomethyl-cortisonacetat-3-enoläthyl äther ist, ein Zwischenprodukt für die Herstellung des 6-Methylcortisonacetats und des 3-Äthyläthers desselben, d. s. Verbindungen mit entzündungshemmenden Eigenschaften.
6- Dimethylaminomethyl- 19-nor-3 -äthoxy-androst-3,5- -dien-175-acetat, das wegen seiner anabolen und androgenen Eigenschaften bedeutungsvoll ist; 6-Dimethylaminomethyl -3- äthoxy-pregna-3,5-17(20) -trien-21-äthylester- und 6-Dimethylaminomethyl-3 -äthoxy-21-acetoxy-pregna-3,5,17(20)-trien, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von 6-Methyl-3-oxo -A4- 17(20)-pregna-adrenocarbonsäure von Bedeutung sind;
17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-17α-äthyl-3-me- thoxy-androsta-3,5-dien, das ein Zwischenprodukt für die Herstelllung der 6-Methylderivate ist;
; 3- Benzyloxy -6- dimethylaminomethyl - androsta -3,5- -dien- 17-on und 3-Äthoxy-6-dimethylaminomethyl-an- drosta-3,5-dien-17-on, die ZwischenProdukte für die Herstellung von 6-Methylandrostendion und dem Enoläther desselben sind;
die letzteren sind für die Herstellung des Dimethisterons und analoger 17α-Chloräthyl-17ss-hy- droxyderivate von grossem Wert; 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-(ss-hydroxyäthoxy)-6-di- methylaminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion, 21-Acet oxy-3-cyclopentyloxy-17α-hidroxy-6-dimethylaminome- thyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion,21-Acetoxy-3-cyclohexyl oxy-17α-hidroxy-6-dimethylaminomethyl-pregna-3,5- dien-11,20-dion, 21-Acetoxy-3-benzyloxy-17α-hidroxy- -6-dimethylaminomethyl-pregna-3,5-dien- 11 20-dion, 21 -Acetoxy-3-(3'-phenylpropyloxy)-17α-hidroxy-6-dime- thylaminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion, 21-Acetoxy -3n-propyloxy-17α
;-hidroxy-6-dimethylaminomethyl-pre- gna-3,5-dien-11,20-dion, 21-Acetoxy-3-isopropyloxy-17α- -hidroxy-6-dimethylaminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20dion, 21-Acetoxy-3n-butyloxy-17α-hidroxy-6-dimethyl- aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion, 21-Acetoxy-3 -sek.butyloxy-17α-hidroxy-6-dimethylaminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion, 21-Acetoxy-3n-amyloxy-17.-hy- droxy - 6 - dimethylaminomethyl - pregna -3,5- dien- 11,20 -dion, 21-Acetoxy-3n-hexyloxy-17α-hidroxy-6-dimethyl- aminomethyl-pregna-3,5-dien-l 1,20-dion und 21-Acetoxy -3n-heptyloxy-17α
;-hidroxy-6-dimethylaminomethyl-pre- gna-3,5-dien-11,20-dion, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von entzündungshemmende Eigenschaften aufweisenden Verbindungen, nämlich des 6-Methylcortisonacetats und der Enoläther desselben von Wert sind; 21-Acetoxy-17α-hidroxy-6-dimethylamino- methyl-pregna-3,5,9(11)-trien-20-on, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der 6-Methyl-9,1 1-en-cor- ticoide ist;
17α-Hidroxy-3-methoxy-21-methyl-6-dimethylamino- methyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung der 6-Methylderivate ist;
; 175G,20,20,21 -bis-Methylendioxy-6-dimethylaminome thyl-3-äthoxy-pregna-3,5-dien- 11B-ol, das ein Zwischenprodukt zur Herstellung von 6-Methylhydrocortison ist; 17α-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxy-16- -methylenpregna-3,5-dien-20-on, das auf Grund seiner gestagenen Eigenschaften von Wert ist;
6-Dimethylaminomethylcortisonacetat-3-enomethyl äther, der ein Zwischenprodukt für die Herstellung von 6-Methylcortison ist; 16α,17α-Epoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxy- pregna-3,5-dien-20-on, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung des Methoxyprogesteronacetats ist;
;
21-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxypregna -3,5-dien-20-on, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung des 6-Methyldesoxycorticosteronacetats ist; 17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxy-2α-me- thylandrosta-3,5-dien-, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung von 2α,6α-Dimethyltestosteron ist und gewisse anabol/androgene Eigenschaften hat;
6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-pregna-3,5-dien 17α,21-diol-11,20-dion, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung von 6-Methylcortisondiacetat ist, 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on, ein Zwischenprodukt für die Herstellung des 6-Methylandrostendions und des Enoläthers desselben.
Die zuletzt genannten Verbindungen sind für die Herstellung des Dimethisterons und der entsprechenden 17a-Chloräthinyl- -17ss-hydroxyderivate von grossem Wert;
6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-östra-3,5-dien-17 -on, das als Zwischenprodukt für die Herstellung von 6-methylierten 19 -Nortestosteronderivaten von Bedeutung ist, in welche es durch Reduktion zum 6-Methylderivat und anschliessende Umsetzung in Stellung C1 mit Grignard-Reagens übergeführt werden kann;
;
21- Acetoxy-6-dimethylaminomethyl -3- methoxy-pre- gna-3,5,17(20)-trien-1 1-on, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung von 6 Methylcortison darstellt, in welches es durch Reduktion zum 6-Methylderivat und saure Hydrolyse zum 3-Oxo-6a-methyl-A4-derivat umgewandelt werden kann; 6-Dimethylaininomethylcortison - 17 21- acetonid -3- -enolmethyläther und 6-Dimethylamino-hydrocortison -21-acetat-3-enolmetnyläther, die für die Harstellung von 6-Methylcortison wichtig sind, in das sie durch Reduktion zum 6-Methylenoläther und anschliessende saure Hydrolyse umgewandelt werden können.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von 3-Enoläthern von 3-Oxo-#4-6-ami- nomethyl-steroiden der Teilformel I:
EMI2.1
oder von im Steroidgerüst weitere Substituenten bzw.
ungesättigte Bindungen aufweisenden Derivaten davon, in welcher Formel R Methyl oder Wasserstoff, R' eine verätherte Hydroxygruppe, z.B. Alkoxy, Cycloalkyloxy oder Aralkoxy, R" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R"' eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten oder R"' zusammen mit R" und N einen Piperidin-, Pyrrolidinoder Morpholinring bilden, ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes in 6-Stellung unsubstituiertes 3,5-Diensteroid der Teilformel II
EMI3.1
oder ein im Kern weitere Substituenten bzw.
ungesättigte Bindungen aufweisendes Derivat davon, das in 6-Stellung unsubstituiert ist, worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem aus einem entsprechenden N-formulierten sekundären Amin und aus einem Säurehalogenid erhaltenen Vilsmeierreagens unter wasserfreien Bedingungen in ein Iminium-Zwischenprodukt mit dem Kation der Teilformel III
EMI3.2
überführt, und das so erhaltene Iminiumzwischenprodukt unter Bildung des 6-Aminomethyl-3-enoläthers reduziert.
Wie nachstehend beschrieben, ist das verwendete Vilsmeierreagens (siehe Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., 1954, Bd.7(1), Seite 29 ff.) eine Komplexverbindung, die aus einem Formamid der
R'' Formel @N-CHO, wie Dimethylformamid, und
R''' einem Säurehalogenid, wie Phosphoroxychlorid oder Phosgen, gebildet wird und welches vorzugsweise in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylendichlorid, angewendet wird. Die Umsetzung mit dem Vilsmeierreagens wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 250C innerhalb 1 bis 2 Stunden durchgeführt.
Die Formel III wurde dem unter den Bedingungen der Vilsmeierreaktion gebildeten Iminiumzwischenprodukt in Anlehnung an die Publikation von Bosshard & BR< Zollinger (Helv. Chim. Acta, 1959, Bd.42, S. 1659) über den Mechanismus der Vilsmeierreaktion zugeschrieben.
Die Reduktion der Iminiumverbindung kann mit Hydriden und organometallischen Hydriden des Bors und Aluminiums bewirkt werden. Vorzugsweise werden die Borhydride des Natriums, Kaliums, Lithiums, Calciums oder Zinks angewendet. Andere, besonders zweckmässige Reduktionsmittel umfassen Diboran- und Mono- und Dialkylderivate des Borans und deren Komplexe mit Basen, wie Pyridin. Andere geeignete Reduktionsmittel sind substituierte Borhydride z.B. Lithiumcyanoborhydrid, Litnium- und Natriumalkoxyborhydride usw. Auch Aluminiumanaloga der oben angegebenen Borhydride können gewünschtenfalls angewendet werden.
Bei Anwendung von Borhydriden als Reduktionsmittel können Borankomplexe der neuen 6-Aminomethyl-3-enoläther entstehen. Diese Borankomplexe stellen oft ein geeignetes Mittel dar, durch welches die Basen isoliert werden können. Sie weisen folgende Teilformel auf:
EMI3.3
Die Borkomplexverbindungen können z.B. durch langsame Zugabe einer Lösung von Lithiumborhydrid in einem inerten organischen wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, zu der dunkelroten Lösung des Vilsmeier-Iminiumzwischenproduktes in einem inerten, organischen wasserfreien Lösungsmittel (z.B.
Äthylendichlorid), zweclnliässigerweise bei einer Temperatur zwischen 0" und 45 cd, bis sich die dunkelrote Farbe der Lösung in blassgelb ändert, und anschliessendes Eingiessen der Mischung in Wasser und Isolierung des Reaktionsproduktes (das ein Borankomplex sein kann) mit Äther "ergestellt werden. Die vorstehend angegebenen Temperaturgrenzen sind nicht kritisch, dienen jedoch als Richtlinie für günstige Arbeitsbedingungen.
Als Ausgangsmaterial können beim erfindungsgemässen Verfahren Enoläther (z.B. solche der Formel I, worin R = Methyl und R' = Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Cycloalkoxy, Aralkoxy, Chloralkoxy oder Alkoxyalkyloxy bedeuten) angewendet werden. Methyl-, Äthyl- und Benzyläther (z.B. solche der Formel I, worin R' = Methyl, Äthyl oder Benzyl ist) bilden eine bevorzugt* Gruppe von Ausgangsmaterialien und können aus 3-Oxo -A4-steroiden durch an sich bekannte Verfahren bequem hergestellt werden. Hydroxyalkylenoläther (in welchen z.B.
R' der Rest HO-CH2-CH2O- ist) können ebenfalls angewendet und in situ aus den entsprechenden 3-Äthy lendioxy-A-steroiden in Gegenwart des Vilsmeierreagens, mit dem sie anschliessend unter Bildung der gewünschten ionischen Zwischenprodukte, welche eine Struktur der Formel III enthalten, reagieren, hergestellt werden.
Ferner können z.B. die 3-Enoläther der 19-Norandrostan- und 19-Norpregnan-Reihe, die eine Struktur der Formel I enthalten (worin R - Wasserstoff ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat), in situ aus den entsprechenden 3-Äthern des Östra-2,5(10)- dien-3-ols hergestellt werden, die in Gegenwart des Vilsmeierrea gens in die gewünschten 3,5-Diene mit einer Struktur der Formel 1 (worin R = Wasserstoff ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat) umgewandelt werden und anschliessend damit unter Bildung der gewünschten ionischen Zwischenprodukte reagieren, die eine Struktur der Formel III aufweisen (worin R = Wasserstoff ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat).
[Die 3 Äther des Östra-2,5(10)-dien-3-ols können, wie an sich bekannt, in hohen Ausbeuten bequem durch die Birch Reduktion des entsprechenden 3-Äthers des Östra-1,3,5 (1 0)-trien-3-ols hergestellt werden.]
Verschiedene Formamide, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, Methylphenylformamid, Äthylphenylformamid, Formylpiperidin, Formylmopholin und Methyläthylformamid, können angewendet werden. Dimethylformamid ist das bevorzugte Formamid.
Ausser Phosphoroxychlorid und Phosgen können andere saure Reagentien, wie Phosphoroxybromid und Pentachlorid, angewendet werden. Thionylchlorid, Oxalylchlorid und andere Säurehalogenide können ebenfalls benutzt werden. Phosgen wird zur Bildung des Reagens bevorzugt.
Die in den Formeln II und III enthaltenen Gruppen R" und R"' stammen von dem im Vilsmeierreagens vorhandenen basischen Rest her, d.h. sie stellen jene Substituenten dar, die in den substituierten Formamiden mit dem Stickstoffatom verbunden sind. Wenn solche Formylderivate, wie Formylpiperidin, zur Herstellung des Vilsmeierreagens verwendet werden, so werden die Gruppen R" und R"' gemeinsam eine Pentamethylenkette bilden.
Als Ausgangsstoffe kommen beliebige Enolderivate von 3-Oxo-A4-steroiden der Gruppierung II in Betracht.
So kann es beispielsweise erfolgreich bei Derivaten des Androstans, 1 9-Norandrostans, 9p,10o:-Androstan und andere Derivate derselben, wie Cholestan, Spirostan, Eigosfjin und Stigmastan, benutzt werden. Ferner kann die 6-Formylierungsreaktion auf Derivate des Pregnans einschliesslich Pregnan, 19-Norpregnan und 9jB,10o -Pre- gnan angewendet werden. Solche Systeme können zusätzlich weitere Substituenten oder ungesättigte Bindungen enthalten, wie z.B.
a) Hydroxylgruppen: Das Vilsmeierreagens ist nach dem Stand der Technik dafür bekannt, dass freie Hydroxylgruppen beiläufig formyliert oder durch Halogen ersetzt werden (siehe Houben-Weyl, I.c.). Es ist daher vorteilhaft, Hydroxylgruppen durch Acylierung zu schützen und nachfolgend, falls dies gewünscht sein sollte, durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu regenerieren. So kann eine 6-Substitution des Testosteron -3-methylenoläthers unter Verwendung von 2,5 Molen Vilsmeierreagens bewirkt werden, wobei das 6-Aminomethylderivat des 3-Methoxy-androsta-3,5-dien-17ss-ols oder dessen 17-Ameisensäureester in Abhängigkeit von der nachfolgenden Behandlung des entstehenden Produktes erhalten wird. Ferner kann durch Behandlung des 3-Enoläthers des Cortison-21-acetats mit einem etwa 1,6-molaren Anteil des Vilsmeierreagens das 6-Dirne- thylaminomethylderivat erhalten werden.
Hydroxylgruppen in den Ringen A und B stören die Vilsmeierreaktion. Hydroxylgruppen und funktionelle Derivate derselben in den Stellungen 11, 12, 16 (ein schliesslich-16-Hydroxymethyl), 17, 18, 20 und 21 (einschliesslich die Kondensationsprodukte der 16cG,17cc-Gly- kole mit Carbonylkomponenten) ermöglichen jedoch im allgemeinen die gewünschte Substitution am Kohlenstoffatom 6, können jedoch während der Vilsmeierreaktion formuliert werden.
b) Carbonylgruppen, wie z.B. Carbonylgruppen in den Stellungen 11, 12, 16, 17, 18 und 20.
c) Carbalkoxygruppen in den Stellungen C, Ct6 und C1-, oder in der Seitenkette. Cyanogruppen in den Sitel- lungen C, C16 und C17 ermöglichen die Bildung des Zwischenproduktes der Formel m.
d) Alkylgruppen, die von jenen in den Stellungen C4 und C6 verschieden sind, insbesondere Methylgruppen in den Stellungen C, C11, C16, C17 und C21 sowie Äthyl in Stellung C17.
e) Alkenylgruppen: Vinyl- und Allylgruppen in Stellung C17 stören die Bildung des Zwischenproduktes der Formel III nicht.
Methylen- und Äthylidengruppen: In den Stellungen 11, 16 und 17 einschliesslich 16,17-Cyclomethylen.
f) Lacton-, Äther- und Spiroketalreste: Lacton- und Spiroketalreste, wie -O-CO-ClI-CE2-, die mit dem C Atom 17 verbunden sind, Äthergruppen in Stellung C16' und Brücken in Stellung C18 und C20, Spiroketalreste, wie sie im Diosgenon vorliegen.
g) Chlor-, Brom- oder Fluorsubstituenten in den Ringen C und D oder in der Seitenkette.
h) Ungesättigte Bindungen in den Stellungen C3 < 111, C11, C14, C16 und C17(,20,.
i) Ketolgruppen in den Stellungen C,-C,, C16-C,7, C17-C20 und C20-C21 werden vorzugsweise vor der Reaktion mit dem Vilsmeierreagens acyliert.
k) Eine Corticoidseitenkette kann durch Acylierung in Stellung C17 und bzw. oder C21 durch Reaktion mit Formaldeyd unter Bildung der Bismethylendioxyderivate, durch Bildung der cyclischen C17-C3l-Carbonate oder Acetonide oder durch andere an sich bekannte Verfahren gebildet werden und, falls dies gewünscht werden sollte, einer anschliessenden Regenerierung zugeführt werden.
1) Epoxyde: Es ist an sich bekannt, dass Epoxyde (a) mit sauren Reagentien, wie Halogenwasserstoffsäuren einschliesslich Chlor- und Bromwasserstoff, unter Bildung der entsprechenden 2-substituierten 1-Hydrine, einschliesslich Halogenhydrine, wie Chlorhydrine und Brom hydfine, und (b) mit dem Vilsmeierreagens unter Bildung acylierter (wie formylierter) Derivate der entsprechenden 2-substituierten 1 -Ilydrine, die Chlorhydrine oder Bromhydrine (siehe z.B. Ziegenbein und Franke, Chem. Ber., 1960, Bd. 93, S. 1681) sein können, reagieren können.
Es ergibt sich demnach, dass Epoxydgruppen in den 3-Enoläthem, welche das Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren darstellen (a') eine Reaktion mit der Wasserstoffsäure und insbesondere mit dem Chlorwasserstoff (oder Bromwasserstoff), der während der Vilsmeierkondensation gebildet wird, eingehen können, wobei die entsprechenden Hydrine und insbesondere die entsprechenden Chlorhydrine (oder Bromhydrine) gebildet werden, (b') direkt mit dem Vilsmeierreagens reagieren können, insbesondere wenn das Vilsmeierreagens im Überschuss vorhanden ist, wobei die acylierten Hydrine und insbesondere die formylierten Chlorhydrine (oder Bromhydrine) erhalten werden, oder (c') die (Halogen-) Hydrine wie unter (a') ergeben können,
die dann eine weitere Reaktion mit dem Vilsmeierreagens unter Ersatz der Hydroxylgruppe durch Halogen eingehen können (siehe Houben-Weyl, 1 .c.). Im allgemeinen können die Reaktionsbedingungen so eingerichtet werden, dass das gewünschte Produkt in überwiegender Menge erhalten wird. So kann z.B. unter Verwendung eines etwa 1 -molaren Anteiles des Vilsmeierreagens ein Angriff auf den 16,sG,17x-Epoxydrest, der in 16z,17x-Epoxy- pregnan-20-onderivaten vorhanden ist, auf ein Minimum reduziert werden. Irgendwelche Halogenhydrine oder acylierte Halogenhydrine, die in der Mischung vorhanden sind, können durch Behandlung mit Alkali fast vollständig in die Epoxyde rückgewandelt werden.
Anderseits ist es bei Anwendung grösserer Mengen des Vilsmeierreagens möglich, eine Umwandlung solcher Epoxydteile in die Halogenhydrine oder Derivate derselben zu erreichen. Bei 16,3-Methyl-16sc,170c-epoxy-pregnan-20- -onen ist die Situation verschieden. 16o-Methyl-16x,170s- -epoxy-pregnan-20-one sind dafür bekannt, dass sie unter Einwirkung saurer Reagentien direkt in 17a-Hydroxy- - 1 6-methylen-pregnan-20-one (siehe Kirk, Petrow, Stansfield und Williamson, J.Chem.Soc., 1960, S. 2385) übergehen und nicht die entsprechenden (Halogen-) Hydrine.
Solche 16e-Methyl- 16x,17,x-epoxypregnan-20-onderivate können direkt in einer Verfahrensstufe in die entsprechenden 6-Aminomethylderivate des 17x-Hydroxy-16 -methylenpregnan-20-ons unter Anwendung von zweckmässig etwa 2-molaren Anteilen des Vilsmeierreagens umgewandelt werden.
Bei der Umsetzung der 3-Enoläther der 3-Oxo-A4- -steroide mit dem Vilsmeierreagens zur Bildung der Iminium-Zwischenprodukte wird bevorzugt das folgende Verfahren angewendet:
Phosgen (nicht weniger als ein 1,05-molarer Anteil) wird entweder direkt oder in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylendichlorid, Methylendichlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, gelöst, bei OOC zu einer Lö sung von Dimethylformamid (ein 1 )1,05-molarer An- teil), vorzugsweise in einem der vorstehenden organischen Lösungsmittel zugesetzt, wobei die Bildung des Vilsmeierreagens erfolgt.
Die steroidartigen 3-Enoläther werden entweder in Lösung, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmitel, oder in feingepulvertem Zustand bei OOC zu dem hergestellten Vilsmeierreagens zugesetzt. Feuchtigkeit muss während dieser Behandlung streng ausgeschlossen werden. Die Mischung wird gerührt und die Reaktion schreitet spontan fort, wobei die Lösung dunkel wird und die Temperatur der Reaktionsmischung ansteigt. Im allgemeinen ist eine äussere Kühlung beim Arbeiten mit kleinen Ansätzen des Materials nicht erforderlich; eine solche Kühlung kann jedoch zweckmässig werden, wenn der Massstab, in dem die Reaktion ausgeführt wird, erhöht wird.
Die Reaktion ist, wenn Äthylendichlorid oder Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird, im algemeinen in 1 oder 2 Stunden beendet; in Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol verläuft die Reaktion etwas langsamer. Die Mischung wird im allgemeinen eine dunkle, rötlichbraune Farbe aufweisen.
Vorzugsweise werden 1,05- bis 1,6-molare Anteile des Vilsmeierreagens angewendet. Wenn jedoch 16a,17,x- -Epoxygruppen oder andere mit dem Vilsmeierreagens reagierende Gruppen, wie freie Hydroxylgruppen, vorhanden sind, kann es vorteilhaft sein, einen entsprechend höheren molaren Anteil des Vilsmeierreagens einzusetzen.
Wenn das Ausgangsmaterial eine freie Hydroxylgruppe enthält, wie beispielsweise im 3-Enoläther des Testosterons oder Cortison-21-acetats, werden optimale Ausbeuten durch Einsatz von etwa 2-molaren Anteilen des Vilsmeierreagens erhalten, während es bei einem Ausgangsmaterial mit zwei freien Hydroxylgruppen, wie z.B.
einem 3-Enoläther des Hydrocortison-21 -acetats, angezeigt ist, etwa 3-molare Anteile des Vilsmeierreagens zu verwenden.
Die Reduktion des 6-Iminiumzwischenproduktes der Teilformel III, (worin R, R', R" und R"' die oben angegebene Bedeutung haben) kann durch Wasserstoffionen liefernde Systeme bewirkt werden. Solche Systeme umfassen die Hydride des Bors und Aluminium und die vorstehend definierten komplexen Hydride und organometallischen Hydride des Bors und Aluminiums.
Die Wahl des reduzierenden Systems wird von der chemischen Struktur des Iminiumzwischenproduktes abhängen. So können z.B. Iminiumzwischenprodukte, wie solche der Formel IV:
EMI5.1
worin R = Wasserstoff, a-Methyl oder p-Methyl bedeutet, die von den bis-Methylendioxy-3-enoläthern des Hydrocortisons (und seinen 16x-Methyl- und 16p-Methylderivaten) abgeleitet sind, bequem mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden, das im Überschuss über die theoretisch erforderliche Menge angewendet werden kann.
Die Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid für die Reduktion der Iminiumzwischenprodukte, die freie Oxo- (der andere leicht reduzierbare) Gruppen enthalten, wie z.B. das Iminiumzwischenprodukt der Formel V:
EMI6.1
(worin R = Wasserstoff, methyl oder p-Methyl ist), das von Cortison-21-acetat-3-enoläther abgeleitet mit und dessen 16x-Methyl- und 16p-Methylderivate, führt jedoch im allgemeinen zu einer gewissen Reduktion der Corticoidseitenkette, selbst wenn das Reduktionsmittel in etwa theoretischer Menge vorliegt.
In solchen Fällen können bessere Ausbeuten erhalten werden, wenn die Reduktionsmittel der Borangruppe, wie die Borhydride und die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- und Zinkborhydride verwendet werden; diese werden vorzugsweise in solchen Mengen eingesetzt werden, die eben gerade ausreichen, um die Iminiumreste zu reduzieren.
Es ist an sich bekannt, dass die Borane mit Aminen durch Koordination mit dem in diesen enthaltenen freien Elektronpaar stabile Komplexe mit salzähnlichem Charakter bilden (siehe z.B. Boron E;luoride)y von A. V.
Topchiev, S.Y. Zavgorodnil und Ya.M. Paushkin, Pergamon Press, 1959, S. 98 ff.).
EMI6.2
Daraus folgt, dass die Anwendung eines Überschusses an Borhydriden bzw. metallischen oder organometallischen Borhydriden als Reduktionsmittel für die Iminiumzwischenprodukte zu der Bildung der Borankomplexe der 6-Aminomethyl-3-enoläther der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan- und 19-Norpregnanreihe führen kann, die eine Struktur der Formel VI enthalten.
Diese Verbindungen werden durch Reduktion der Iminiumzwischenprodukte zu den entsprechenden Aminen und anschliessend salzähnliche Verbindung mit überschüssigem, im Reaktionsmedium vorhandenem Boran gebildet. Da die entstehenden Borane oft nur wenig lösliche, kristalline und leicht reinigbare Verbindungen sind, kann es zweckmässig sein, so zu verfahren, dass man die entsprechenden 6-Aminomethyl-Borane erhält. Die Borankomplexe besitzen im wesentlichen die gleiche biologische Wirksamkeit wie die Ausgangsbasen und stellen im Falle zahlreicher Reaktionen, die die letzteren eingehen, im wesentlichen Äquivalente der Ausgangsbasen dar. Die freien Basen können gewünschtenfalls aus den Borankomplexen durch an sich bekannte Methoden (siehe z.B. Topchiev et al,. I.c.) regeneriert werden, z.B. durch Behandlung mit einer starken Base, wie z.B.
Piperidin.
Die Herstellung der Borankomplexe der 6-Aminomethylderivate kann in vielen Fällen durch langsame Zugabe einer (filtrierten) Lösung von Lithiumborhydrid in beispielsweise wasserfreiem Tetrahydrofuran (unter strengem Ausschluss von Feuchtigkeit) zu der dunkelroten Lösung (z.B. in Äthylendichlorid des Vilsmeier-Zwi schenproduktes unter Rühren bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 450C bewirkt werden, bis die dunkelrote Farbe der Lösung in blassgelb umschlägt, worauf die Mischung in Wasser gegossen und der Boran-Aminkomplex mit Äther isoliert wird.
In besonders wertvollen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden nun die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass
1. die Bildung des obgenannten Aminoborankomplexes auf ein Minimum verringert ist; vorzugsweise wird für diesen Zweck ein Borhydrid, wie Natrium- oder Lithiumborhydrid, verwendet. Die Menge des angewendeten Borhydrids soll etwas grösser sein als die Hälfte des molaren Anteils des bei der Herstellung des Imi nium > > -Zwischenproduktes angewendeten Phosgens.
So kann beispielsweise, wenn das Ausgangsmaterial ein 3 -Enoläther des Cortisonacetats ist, eine ausgezeichnete Ausbeute an 6-Dirnethylaminomethylderivat erhalten werden, indem 2,0-molare Anteile des Phosgens bei der Herstellung des Iminium) > -komplexes angewendet werden und die Reduktion des gewünschten Iminiurn - komplexes mit etwa 1,05-molaren Anteilen von beispielsweise Lithiumborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmitel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bewirkt wird; und
2. die bei der Reduktion allenfalls vorhandenen leicht reduzierbaren Gruppen, wie z.B. 17-Oxo-, 20-Oxogruppen und Corticoidseitenketten, im Iminium - Zwischenprodukt womöglichst nicht beiläufig reagieren.
Die Reduktion von leicht reduzierbaren Gruppen, wie 17-Oxo- und 20-Oxogruppen, kann dadurch auf ein Minimum herabgesetzt werden, dass zu der Lösung des < (Iminium) > -Zwischenproduktes vor der Zugabe einer entsprechenden Menge des Reduktionsmittels eine starke Base, wie beispielsweise Antipyrin (Phenazon) oder Tri äthylamin, zugefügt wird. Die Menge der zugesetzten starken Base ist nicht kritisch und kann zweckmässigerweise im Bereich von 1- bis 2-molaren Anteilen liegen.
Die während der Bildung des Iminiumzwischenproduktes entstehenden Wasserstoffionen können mit dem Reduktionsmittel reagieren. Gewünschtenfalls kann diese Nebenreaktion durch Zugabe von Wasserstoffionen abfangenden Mitteln, wie z.B. Propylenoxyd, zu der Lösung des. Iminiurn -Zwischenproduktes vor seiner Reduktion vermieden werden. Im allgemeinen wird dadurch keine wesentliche Verbesserung der Ausbeute erreicht.
Das Reduktionsmittel wird vorzugsweise als Lösung in einem trockenen organischen Lösungsmittel, z.B. Lithium- und Zinkborhydride in Tetrahydrofuran, Zink borhydrid in Äther, Natriumborhydrid in Pyridin oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglym), Kaliumborhydrid in Triglym, durchgeführt. Es ist wichtig, dass wasserfreie Bedingungen gewährleistet sind. Die Reduktion wird im allgemeinen in 5 - 30 Minuten beendet sein. Die Mischung kann dann in Wasser, vorzugsweise in eine Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat enthaltende wässerige Lösung, gegossen, und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert werden.
6-Aminomethylderivate der Formel II (worin R"' Aryl bedeutet) werden keine Borankomplexe bilden.
Die Umwandlung der 6-Aminomethyl-3-enoläther in wasserlösliche Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren kann nach an sich bekannten Methoden erreicht werden. Wenn die Amine, welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, schwache tertiäre Basen sind, können deren Salze im Kontakt mit Wasser einer teilweisen Hydrolyse unterliegen. Im allgemeinen kann eine solche teilweise Hydrolyse durch Einstellung des pH-Wertes der Lösungen dieser Verbindungen durch Zugabe der pharmazeutisch anwendbaren Säure auf etwa 2 - 3 vermieden werden.
Die im Rahmen der nachstehend angegebenen Beispiele benutzten Ausgangsmaterialien können nach an sich bekannten Methoden (siehe Ercoli & Gardie, J.Am.
Chem.Soc., 1960, Bd. 82, S. 746) und insbesondere durch Umsetzung der 3-Oxo-@4-steroide mit Methyl- oder Äthyl-o-ameisensäureester in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure oder Toluol-p-sulfonsäure, hergestellt werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann bei der Herstellung der 6-Aminomethyl-3-enoläther der folgenden Steroide und Acylderivate derselben Anwendung finden: Testosteron, 2-Methyl-testosteron,17α-Methyl-testosteron und deren 9(11)-Dehydro-, 1 l-Oxo- und ll-Hydroxy- derivate; 17α-Acyloxy-progesteron und seine 9(11)-Dehydro-, 11 -Oxo- und 1 1-Hydroxyderivate; 16-Methyl-17α-acyloxy-progesteron und seine 9(11)-De hydro-,11-Oxo- und 11-Hydroxyderivate; 21-Fluor-16-methyl-17α-acyloxy-progesteron und seine
9(11)-Dehydro-, 1 l-Oxo- und 11-Hydroxyderivate; 16-Methylen-17α
;-acyloxy-progesteron und seine 9(11) -Dehydro-, 11-Oxo- und 11-Hydroxyderivate; 21-Fluor-16-methylen-17α-acyloxy-progesteron und seine
9(11)-Dehydro-, 11-Oxo- und 11-Hydroxyderivate; 17a-Acyloxy- 16-äthyliden-progesteron; 16α,17α-Dimethylmethylendioxy-progesteron und seine 9(11)-Dehydro-, 11-Oxo- und 11-Hydroxyderivate; Cortison; 16-Methylcortison; 21-Methylcortison; 16-Methylencortison; 16a-Hydroxycortison und das (16α,17α)-Acetonid dessel ben; Hydrocortison;
1 6-Methylhydrocortison; 21-Methylhydrocortison; 16-Methylenhydrocortison; 16α-Hidroxyhydrocortison und das (16α,17α)-Acetomid desselben; 17α,21-Dihydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion; 16-Methyl-17a.21 -dihydroxy-pregna-4,9(1 1)-dien-3,20- -dion;
21-Methyl- 17.a,21-dihydroxy-pregna-4.9(1 1)-dien-3.20- -dion; 16-Methylen-17α,21-dihydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20- -dion; 16α-Hydroxy-17,21-dihydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20- -dion und das (16'17)-Acetonid desselben; 21-Fluor- 17uc-hydroxy-pregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion und das (16,17)-Acetonid desselben; 21-Fluor-17α-hydroxy-pregna-4-en-3,11.20-trion und das (16,17)-Acetonid desselben; 21-Fluor-11,17α-dihydroxy-pregna-4-en-3,20-dion und das (16,17)-Acetonid desselben; 21-Hydroxy-pregna-4,17(20)-dien-3-on; 11-Oxo-21-hydroxy-pregna-4,17(20)-dien-3-on;
11,21-Dihydroxy-pregna-4,17(20)-dien-3-on; 9(11)-Dehydro-21 -hydroxy-pregna-4, 17(20)-dien-3-on: 3-Oxy-pregna-4,17(20)-diencarbonsäure(ester); 3,11-Dioxo-pregna-4,17(20)-diencarbonsäure(ester); 11-Hydroxy-3-oxo-pregna-4,17(20)-diencarbonsäure (ester); 9(11)-Dehydro-3-oxo-pregna-4,17(20)-diencarbonsäure (ester); 21-Fluor-17α-acyloxy-progesteron und das 9(11)-Dehy dro-, 11 -Oxo- und 11-Hydroxyderivat desselben; Progesteron; 16-Methyl-progesteron, 16.17-Methyl-progesteron und 16,
17-Äthyliden-progesteron; 11-Oxoprogesteron; 9(1 1)-Dehydroprogesteron; 21 -Methylprogesteron; Diosgenon:
16-Methyl-16,17-dehydro-progesteron; 1 6-Carbalkoxyprogesteron; 1 6-Hydroxymethylprogesteron; 3-(3-Oxo-17ss-hydroxy-androst-4-en-17α-xl)-propion- säure; 21 -Fluorprogesteron; Androst-4-en-3,17-dion und dessen 2sc-Methyl-, 16x-Me- thyl- und 2α,16ss-Dimethylderivate; Androst-4-en-3,17-dion, das im Ring C Gruppen, wie 9,11' 1 1-Hydroxy- und 11-Oxo-gruppen, enthält; Testololacton.
Beispiel I
Herstellung von 17rn,20,20,21 -bis-Methylendioxy-6-di- methylaminomethyl-3-äthoxypregna-3,5-dien-11-on der Formel
EMI7.1
Eine Suspension von 4,6 g 17a,20'20'21-bis-Methylen- dioxy-3-äthoxy-pregna-3,5-dien-11-on [hergestellt wie in Beispiel 3 der schweizerischen Patentschrift Nr.476707] in 25 ml Äthylendichlorid, das wenige Tropfen Pyridin enthält, wird bei 0 C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes gegeben, der aus 2,3 g Dimethylformamid und 1,6 g Phosgen in 25 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Nach 4-stündiger Umsetzung bei Zimmertemperatur werden 3 g Antipyrin (Phenazon) zugegeben und eine trockene Lösung von 0,4g Natriumborhydrid in 14 ml Pyridin zugesetzt.
Nach einer weiteren Stunden bei Zimmertemperatur wird die Mischung in verdünntes, wässeriges Natriumcarbonat gegossen und das Reaktionsprodukt in Äther extrahiert. Der Extraxt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 17α,20,21-Methylendioxy- - 6 - dimethylaminomethyl-3-äthoxy-pregna-3,5-dien-11-on in Schuppen vom F. 187 - 190 C, C < X]D26 = ¯ -140 (c = 0,56, in Dioxan), #maxC2H5OH 249m (# = 19550) erhält.
Beispiel 2
Eine Suspension von 10 g 1 7z-Acetoxy-3-methoxy- 16- -methylen-pregna-3,5-dien-20-on [hergestellt wie in Beispiel 8 der schweizerischen Patentschrift Nr. 476 707 beschrieben] in 30 ml Äthylendichlorid, das 3 Tropfen Pyridin enthält, wird bei 0 C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes gegeben, der aus 5 mol Di methylformamid und 3,4 Phosgen in 52 mol Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Nach 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 0,5 g Lithiumborhydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach weiteren 30 Minuten wird die Mischung mit 500 ml Äther und 500 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die Ätherschicht mit weiteren 500 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit wässerigem Natriumcarbonat neutralisiert und die ausgefallenen Feststoffe abfiltriert und aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert. Man erhält 17α-Acetoxy-6-dimethylamino- methyl-3-methoxy-16-methylen-pregna-3,5-dien-20-on als Prismen mit dem F. 153- 1540C, fzD22 = - 2260 +3 (c = 0,979, in Chloroform), # max C2H5OH = 249 - 250 m!e, (± = 20800).
Beispiel 3
Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-3 -äthoxy -16sc,17ss-isopropylidendioxy-pregna-3,5-dien-20-on.
EMI8.1
4,0 g 3-Äthoxy-16α,17α-isopropylidendioxy-pregna- -3,5-dien-20-on werden mit dem aus 4,4 ml Dimethylformamid und 2,9 g Phosgen hergestellten Reagens zur Reaktion gebracht. Dann werden 2,8 g Antipyrin zugesetzt und anschliessend 0,32 g Borhydrid in 6,9 ml Pyridinlösung innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird weitere 15 Minuten gerührt und dann in eine 2%ige Lösung von Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in einer kleinen Menge Benzol, das im Vakuum zur Entfernung von Spuren des Pyridins eingedampft wird.
Durch Umkristallisieren aus wässerigem Aceton erhält man 6-Dimethylaminornethyl-3- -äthoxy-16α,17α-isopropylidendioxy-pregna-3,5-dien-20- -on als Nadeln mit dem F. 158 - 1610C' [a]26 = 620 (c = 0,66, in Dioxan), # max C2H5OH = 251 m (± = 18630).
Beispiel 4
Herstellung von 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-(N-methyl -N-phenylaminomethyl)-androsta-3,5-dien.
Eine Lösung von 7 g 17o-Acetoxy-3-äthoxy-androsta- -3,5-dien (USA-Patentschrift Nr. 2742485) in 30 ml Äthylendichlorid, die etwas Pyridin enthält, wird bei 0 C unter Rühren zu einer Lösung des Komplexes gegeben, der aus 6 ml N-Methylformanilid und 2,2 g Phosgen in 45 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Nach stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird eine trockene Lösung von 0,55 g Natriumborhydrid in 12 mol Pyridin zugesetzt und die Mischung weitere 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird dann in eine verdünnte wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen; es wird mit Äther extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, und liefert das 17ss-Acetoxy-3,5-dien als Nadeln vom F. 152 - 1540C, [o' = -129,20 (c = 0,85, in Dioxan), # max C2H5OH = 255 m (± = 31530).
Beispiel 5 a) Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von 12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid sowie einer Lösung von 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25 g Testosteronacetat-3-enol äthyläther in 100 ml Äthylendichlorid, das 0,3 ml Pyridin enthält, versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren werden zu der Lösung tropfenweise 7,8 g (1,2 Mol) des Pyridin/ Borankomplexes, gelöst in 110ml wasserfreiem Äther, zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und dann in Wasser gegossen. Die neutralen Nebenprodukte werden durch Extraxtion mit Äther entfernt und dann wird die wässerige Schicht mit 10 g Natriumcarbonat behandelt und mit Äther extrahiert. Die Lösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch eine Chromatographiersäule mit 300 g Aluminiumoxyd geführt. Durch Eluieren mit Benzol/Äther (im Verhältnis 1:1) und Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dien in Prismen mit dem F. 92 - 940C, )max = 250 - 251 mli (± = 20370) in Äthanol, [α]D20 = - 1360 (c = 0,99, in Dioxan), γmax (in CHCl3) = 1723, 1644 und 1618 cm-1.
b) Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von
12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid sowie einer Lösung von 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25 g Testosteronacetat-3-enol äthyläther in 100 ml Äthylendichlorid, das 0,3 ml Pyridin enthält, versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren wird die Lösung mit 20 g Antipyrin und anschliessend mit einer Lösung von 2,8 g (1,06 Mol) Natriumborhydrid in 100 ml wasserfreiem Pyridin behandelt, die tropfenweise zugesetzt wird. Nach weiteren 20 Minuten Rühren wird das Reaktionsprodukt, wie in Beispiel 8 a) angegeben, unter Bildung von 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dien mit dem F. 92-94 C isoliert.
c) Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von 12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid sowie einer Lösung von 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25g Testosteronacetat-3 enoläthyläther in 100 ml Äthylendichlorid, das 0,3 ml Pyridin enthält, versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren wird die Lösung mit 20 ml 1,2-Epoxypropan behandelt und 1 weitere Stunde gerührt. Dann erfolgt ein tropfenweiser Zusatz von 1,35 g (1 Mol) Natriumborhydrid in 50ml wasserfreiem Pyridin. Nach weiteren 20 Minuten Rühren wird das Reaktionsprodukt durch Eingiessen in verdünnte Natriumcarbonatlösung, Extraktion mit Äther sowie Reinigung durch Chromatographieren wie in Beispiel 8 a) gereinigt, wobei man 170-Acetoxy-3-äthoxy-6- -dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dien vom F. 92 bis 940C erhält.
d) Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von
12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid und 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25 g Testosteronacetat-3-enoläthyläther in 100 ml Äthylendichlorid, das 0,3 ml Pyridin enthält, versetzt.
Nach 1,5stündigem Rühren wird die Lösung mit Diborangas in langsamem Strom trockenen Stickstoffs unter kräftigem Rühren des Gases behandelt. Nach 1,5 Stunden hat sich die Farbe der Lösung in blassgelb aufgehellt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 8 a) angegeben, isoliert, wobei man 170-Acetoxy-3-äthoxy- -6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dien mit dem F.
92 - 940C erhält.
Zur Herstellung von 17p-Acetoxy-3-äthoxy-6-dime- thylaminomethyl-androsta-3,5-dienboran. kann wie folgt verfahren werden:
Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von 12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid sowie einer Lösung von 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25g Testosteronacetat-3 -enoläthyläther in 100 ml Äthylendichlorid, das 0,3 ml Pyridin enthält, versetzt. Die Mischung wird 1,5 Stunden gerührt und dann tropfenweise mit einer gesättigten Lösung von Natriumborhydrid in wasserfreiem Dimethylenglykoldimethyläther behandelt, bis die rote Farbe eben verschwunden ist (wozu etwa 5 g Natriumborhydrid erforderlich sind). Die Lösung wird 15 Minuten mit einem raschen Strom gasförmigen Kohlendioxyds behandelt und dann in Wasser gegossen.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wird gewaschen und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Aceton/Methanol erhält man 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6 -dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dienboran in Prismen mit dem. F. 176-180 C, [α]D18= -131 (c= 1,02, in CHC13), i.max = 255 m (E = 21340) in Äthanol, γmax= 2373,2318,2273,1740,1639 und 1606 cm-1 (in CCl4).
1 g so hergestellltes 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethyl aminomethyl-androsta-3,5-dienboran wird in 10 ml Piperidin 4 Stunden unter Rüclçflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wird etwas unlösliches Material durch Abfiltrieren entfernt und die Mutterlaugen werden unter verwindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus wässerigem Methanol erhält man 17,ss - Acetoxy -3- äthoxy - 6 - dimethylaminomethyl -androsta-3,5-dien als Nadeln mit dem F. 92 - 940C, das mit dem gemäss oben hergestellten Produkt identisch ist.
Wird Testosteronacetat-3-enolmethyläther wie oben beschrieben behandelt, so erhält man 17ss-Acetoxy-3-methoxy-6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dienboran in Form von Prismen mit dem F. 140 - 1440C, [X]D25 = - 135C (c = 1,27, in CHCl3) )max = 254 - 255 m , (e = 19310) in Äthanol.
Beispiel 6
Herstellung des 17a-Acetoxy-3 -äthoxy-6-dimethyl- aminomethyl-pregna-3,5-dien-20-ons und seines Boranaddukts.
a) 10 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid werden bei 0 C gerührt und unter tropfenweisem Zusatz mit einer 10%igen Lösung von Phosgenin 67 ml Äthylendichlorid behandelt. Es wird eine Lösung von 20 g 17α-Acetoxy-3-äthoxy-pregna-3,5-dien-20-on in 50 ml Äthylendichlorid und 2 Tropfen Pyridin zugesetzt; die Mischung lässt man unter Rühren innerhalb 2 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei sich das Iminiumderivat bildet. Dann lässt man eine gesättigte Lösung von Lithiumborhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran zutropfen, bis die rote Farbe der Mischung eben verschwindet. Die Mischung wird nunmehr in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Äther wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 17α-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5- -dien-20-onboran in Schuppen mit dem F. 173-176 C, [α]D24= -132 (c= 1,08, in CHCl3), #max= 255 256 m (#= 22180) in Äthanol, γmax= 2366,2311,2267, 1738, 1717, 1638 und 1605 cm-1 (in CCl4) erhält.
Die wässrige, nach der Ätherextraktion verbleibende Phase wird zur Entfernung des Äthers mit einem Luftstrom behandelt und dann unter Rühren mit 5 g Kaliumcarbonat versetzt. Die gefällten Festkörper werden aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei 17a-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminomethyl-pregna-3,5-dien-20 -on in Schuppen mit dem F. 124- 1270C oder 150- 1510C, [α]D22= -145 (c= 1,09, in Dioxan), #max= 250 m (#= 20590) in Äthanol, γmax= 1738,1719,1648 und 1620 cm-1 (in CCl4) erhalten wird.
b) Das Verfahren zur Herstellung des Iminiumderivats gemäss Beispiel 13 a) wird wiederholt, worauf die Lösung mit 15 g Antipyrin und anschliessend tropfenweise mit 0,9g Lithiumborhydrid in 70ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt wird. Die Mischung wird dann in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen, worauf des Reaktionsprodukt mit Äther isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird; man erhält 17a-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminome- thyl-pregna-3,5-dien-20-on mit dem F. 124 - 1270C oder 150- 1510C.
Herstellung von 17α-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien-20-oncitrat.
Es wird gemäss dem vorhergehenden Beispiel verfahren, wobei das Reaktionsprodukt jedoch nicht unmittelbar gereinigt wird; es wird vielmehr das gesamte Rohmaterial in 400ml wasserfreiem Äther aufgelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 12,5 g Citronensäuremonohydrat in 500 ml wasserfreiem Äther versetzt. Die gefällten Festkörper werden abfiltriert, mit Wasser sorgfältig gewaschen und bei 65 C im Vakuum getrocknet, wobei man 17α-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminome- thyl-pregna-3,5-dien-20-on-citrat, hydratisierte Kristalle mit dem F. 128- 1320C, [α]D25 = -99 (c = 0,79, in Dioxan), )max = 255,5 mii. (in Äthanol) erhält.
Beispiel 7
Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-cortisonacetat-3-enoläthyläther.
6,6 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei 0 C mit einer 10%igen Lösung von Phosgen in 38 ml Äthylendichlorid behandelt, worauf man eine Lösung von 10 g Cortisonacetat-3-enoläthyläther (Journ.Am.
Chem.Soc., 1952, Bd. 74, S. 2248) in 50 ml Äthylendichlorid zusetzt. Nach stündigem Rühren lässt man die Temperatur ansteigen und es bildet sich eine orangegelbe Fällung. Man gibt 5 g Antipyrin zu und anschliessend eine Lösung von 0,74 g trockenem Natriumborhydrid in 26 ml wasserfreiem Pyridin. Nach weiterem 1/4stündigem Rühren wird die Mischung in 1 Liter Wasser gegossen und zweimal mit Äthanol extrahiert. Die wässrige Schicht wird dann mit 5 g Natriumcarbonat behandelt und erneut mit Äther extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle verrührt und filtriert, wonach das Lösungsmittel entfernt wird.
Man erhält 6-Dimethylaminomethyl -cortisonacetat-3-enoläthyläther, [α]D21 = + 220 (c = 0,98, in Dioxan), #max = 250 m (E = 18560) in Äthanol, γmax (in CCl4) = 3609, 3495, 3085, 2763, 2710, 1756, 1728, 1708, 1646 und 1618 cm-l.
Beispiel 8
Herstellung von 3-Benzyloxy-6-dimethylaminomethyl- -androsta-3,5-dien-17-on.
12 g Androstendion-3-enolbenzyläther (F. = 175 1760C, hergestellt aus Androstendion-3-enoläther und Benzylalkohol durch azeotrope Entfernung des Äthanols durch Destillation in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) werden in 50 ml Äthylendichlorid zu einem Reagens gegeben, das aus 6 ml Dimethylformamid und 4g Phosgen in 40 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Nach lstündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 8 g Antipyrin und anschliessend 0,87 g Natriumborydrid in 15,8 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Die Mischung wird weitere 10 Minuten gerührt, in verdünnte Natriumcarbonatlösung gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf die Lösungsmittel abgetrennt werden. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und über 50 g Aluminiumoxyd (für die Chromatographie) perkoliert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus wässerigem Aceton erhält man 3-Benzyloxy-6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dien-17-on in Form von Nadeln mit dem F. 141 - 1460C, fa%26 = -77,50 (c = 1,27, in Dioxan), 7smax = 250,5 mli (± = 21250) in Äthanol, γmax (in CCl4 = 3085, 3065, 3032, 2762, 2714, 1741, 1648 und 1619 cm-1.
Beispiel 9
Das Verfahren des vorhergehenden Beispiels wird mit 10g 3-Enoläthyläther wiederholt, wobei man 3-Äthoxy -6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dien-17-on als Nadeln aus wässerigem Aceton, F. 94 - 960C, [D26 = - 780 (c = 1,01, in Dioxan), #max = 249m (#= 21400) in Äthanol, (γmax (in CCl4) = 3074, 2762, 2715, 1743, 1648 und 1618 cm-1.
Aus den Mutterlaugen erhält man das Boranaddukt in Form von Nadeln aus Aceton/Methanol mit dem F.
192-195 C, [α]D24 = -82 (c = 0,74, in CHCl3), #max = 256 - 257 mF (# = 20890) in Äthanol, rmax (in CCl4) = 2378, 2325, 2276, 1745, 1642, 1608, 1431 und 1407 cm-1.
Beispiel 10
Das Verfahren des Beispiels 7 wird auf Cortisonacetat-3-enolcyclopentyläther (hergestellt aus dem entsprechenden Äthyläther durch azeotrope Destillation mit Benzol, Cyclopentanol und einer katalytisch wirksamen Menge p-Toluolsulfonsäure sowie Umkristallisation aus wässerigem Methanol + 0,2% Pyridin, Nadeln mit dem F. 169 - 1720C) angewendet. Das Reaktionsprodukt ist 21-Acetoxy-3-cyclopentyloxy-17α-hidroxy-6-dimethyl- aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion, #max = 250 m (# = = 19820) in Äthanol.
Beispiel 11
Eine Lösung von 5 g 17sc,20,20,21-bis-Methylendioxy- -äthoxy-pregna-3,5-dien-11ss-ol in 25 ml trockenem Äthylendichlorid wird bei 0 C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes zugesetzt, der aus 2,5 ml Dimethylformamid und 1,7 g Phosgen in 30 ml trockenem Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Man lässt die Mischung unter Rühren innerhalb 4 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen.
Dann gibt man 2g Antipyrin und anschliessend eine trockene Lösung von Natriumborhydrid in Pyridin (3%, 15ml) zu und isoliert das Reaktionsprodukt in üblicher Weise. 17α,20,20,21-bis- -Methylendioxy-6-dirnethylaminomethyl-3 -äthoxy-pregna -3,5-dien-11ss-ol bildet aus wässerigem Methanol Nadeln mit dem F. 168 -171 C, [α]D20 = - 1520 (c = 0,95, in Dioxan) #C2H5OH max = 251 mli (5 = 20710).
Beispiel 12 a) Die Verfahrensweise des Beispiels 15 wird unter Verwendung von 21-acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-pre- gna-3,5,9(1 1)-trien-20-on Lhergestellt nach dem schweizerischen Patent Nr. 476 707] durchgeführt. Man erhält 21 -Acetoxy- 17a-hydroxy-3-methoxy-6-dimethylaminome thyl-pregna-3,5,9(11)-trien-20-on als Prismen aus Aceton/ Hexan mit dem F. 144- 1470C, #max = 250,5 m,a (± =
19720) in Äthanol,[α]D25 = 900 (C = 0,91, in Dioxan), γ (in CCl4) = 3608, 3515, 3080, 3041, 1755, 1733,
1652 und 1622 cm-t.
b) Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-cortison- acetat- 3-enolmethyläther.
Das Verfahren des Beispiels 7 wird auf Cortisonacetat-3-enolmethyläther angewendet Man erhält 6 -Dimethylaminomethyl-cortisonacetat-3-enolmethyläther als Nadeln aus Aceton/Hexan, F. 164- 166 C[α]D25 = - 50 (c = 0;79, in Dioxan), 1mEX = 249,5 ma (± = 19470) in Äthanol, γ (in CCl4) = 3604, 3490, 3088, 1755,
1733, 1702, 1649 und 1620 cm-1.
c) Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-cortisonacetat-3 -enoläthyläther-hydrochlorid.
Das Verfahren des Beispiels 7 wird wiederholt, jedoch wird die reduzierte Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure und nur einem Ideinen Volumen Wasser (50 ml) sowie anschliessend mit 250 ml Äther behandelt. Die entstehende Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen sowie aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 6-Dimethylaminomethyl-cortisonacetat-3-enoläthyl äther-hydrochlorid als Nadeln mit dem F. 164 - 1700C (Zers.),[α]D24 = -5 (c = 0,63, in Äthanol) rmaX = 258,5 m (± = 19100) in Äthanol.
Beispiel 13
Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy- androsta-3'5-dien- 17-on.
Das Verfahren des Beispiels 8 wird unter Verwendung von Androstendion-3-enolmethyläther durchgeführt, wobei man 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-an- drosta-3,5-dien-17-on, F. 147 C,[α]D23 = 79,40 (c 1,0, in Dioxan),? C2H5OH max = 250 mNI (s = 20310) erhält.
Beispiel 14
8 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on werden in 25 ml Äthylendichlorid, das einen Zusatz von 0,25 ml Pyridin enthält, zu dem Reagens gegeben, das bei 0 C aus einer Lösung von 3,6 g Phosgen in 36 ml Äthylendichlorid und einer Lösung von 5,4ml Dimethylformamid in 20ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Die Mischung wird 2 Stunden bei 0 C gerührt, worauf 6,2g Antipyrin zugesetzt werden und anschliessend werden innerhalb 5 Minuten 432 mg Lithiumborhydrid in 16,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt in Äther extrahiert, der viermal mit Wasser gewaschen wird, dann wird mit einer Lösung von 8 g Bernsteinsäure in 80ml Wasser, die in 2 Teilen verwendet wird, extrahiert.
Die Bernsteinsäurelösung wird mit 10 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser behandelt und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert; die ätherische Lösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht, wobei ein blassgelber Gummi zurückbleibt. Dieser kristallisiert nach Anreiben mit Petroläther (Siedebereich 40-60 C); das Kristallisationsprodukt wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-östra-3,5 -dien-17-on in prismatischen Nadeln, F. 115-116 C, [α]D26 = -109 (c = 0,95, in Dioxan), #max = 250m (# = 20335), γmax (in CCl4) = 3089, 2745, 2710, 1743,
1650 und 1641 cm-l erhält.
Beispiel 15
Das Verfahren des Beispiels 8 wird auf 21-Acetoxy-3 -methoxy-pregna-3,5,17(20)-trien-11-on angewendet, wobei 21-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxy-pre gna-3,5,17(20)-trien-11-on erhalten wird.
Beispiel 16 Cortison- 17x,21-acetonid-3-enolmethyläther (hergestellt nach dem Verfahren gemäss schweizerischemPatent Nr. 476707) wird gemäss Beispiel 8 behandelt, wobei man 6-Dimethylaminomethyl-cortison-17α,21-acetonid-3- -enolmethyläther (Prismen aus wässerigem Methanol, F.
141 - 1430C) der Formel erhält.
EMI11.1
Beispiel 17
6 g Hydrocortison-21-acetat-3-enoläthyläther werden in 50ml Methylenchlorid und 0,3 ml Pyridin zu dem Komplex zugesetzt, der aus 10 ml Dimethylformamid und 4,3 g Phosgen (3-molarer Anteil) in 60 ml Methylenchlorid bei 0 C hergestellt worden ist. Nach stündigem Rühren werden 8 g Antipyrin zugesetzt und anschliessend 0,51 g Lithiumhydrid (1,6-molarer Anteil) in 18 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten unter kräftigem Rühren zugetropft. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und mit 250 ml Äther extrahiert, der dann viermal mit Wasser gewaschen wird. Das Hauptprodukt wird von den Nebenprodukten durch Extraktion mit einer Lösung von 10 g Bernsteinsäure in 160 ml Wasser, die in 6 Anteilen verwendet wird, extrahiert.
Die vereinigten wässerigen Extrakte werden auf einmal mit Äther extrahiert und dann mit einer starken Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei man 6-Dimethylaminomethyl-hydro- cortison-21 -acetat-3-enoläthyläther in Plättchen, F. 203 bis 2050C, [α]D20 = 240 (c = 0,97, in CHCl,1), Amax = 252 mli (± = 20170) in Äthanol erhält.
Wird Hydrocortison-21 -acetat-3-enolmethyläther wie oben angegeben behandelt, erhält man 6-Dimethylamino -methyl-hydrocortison-21-acetat-3-enolmethyläther, #max = 252m (# = 19880) in Äthanol.
Die folgenden in der nachstehenden Tabelle zusammengestellten 3-Enoläther der 6-Aminomethyl-3-oxo-A4 -steroide sind ebenfalls nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt worden: Ausgangsmaterial: 6-Aminomethylderivat: 17ss-Acetoxy-17α-äthyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien 17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-17α-äthyl-3- -methoxyandrosta-3,5-dien, man max = 250 m (log. 5 = 4,26), γmaxNujol = 1730,1540,1515,1210 cm-1 Cortisonacetat-3-äthylenketal 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-(ss-hydroxyäthoxy-6- -dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- 11,20-dion, #max = = 250,5 mF (5 = 19100) in Äthanol.
Cortisonacetat-3-enol-cyclohexyläther 21-Acetoxy-3 -cyclohexyloxy-l 75c-hydroxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien- 11,20-dion, max = 250 mli ( = 18280) in Äthanol.
Ausgangsmaterial: 6-Aminomethylderivat: Cortisonacetat-3-enol-benzyläther 21-Acetoxy-3-benzyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien-11,20-dion, max = 249,5 mli (± = 18720) in Äthanol.
Cortisonacetat-3-enol-3'-phenzylpropyläther 21-Acetoxy-3-(3'-phenylpropyloxy)-17α-hydroxy-6- -dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-11,20-dion, max max = 249,5 m (± = 18900) in Äthanol.
Cortisonacetat-3-enol-n-propyläther 21-Acetoxy-3-n-propyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien- 11,20-dion, max = 250 m (E = 19240) in Äthanol.
Cortisonacetat-3-enol-isopropyläther 21-Acetoxy-3-isopropyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien-11,20-dion, max = 249 m (# = 18710) in Äthanol.
Cortisonacetat-3-enol-n-butyläther 21-Acetoxy-3-n-butyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien- 11,20-dion, max = 250 m (± = 18800) in Äthanol.
Cortisonacetat-3-enol-sek.-butyläther 21-Acetoxy-3-sek.-butyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien- 11,20-dion, max = 250 mli (# = 18950) in Äthanol.
Cortisonacetat-3-enol-n-amyläther 21-Acetoxy-3-n-amyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien-11,20-dion, max = 249 m (± = 18125) in Äthanol.
Cortisonacetat-3-enol-n-hexyläther 21-Acetoxy-3-n-hexyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien-11,20-dion, max = 249,5 m (# = 18730) in Äthanol.
Cortisonacetat-3-enol-n-heptyläther 21-Acetoxy-3-n-heptyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- aminomethylpregna-3,5-dien-11,20-dion, max = 249 m (± = 18330) in Äthanol.
17α-Hydroxy-3-methoxy-21-methylpregna-3,5-dien- 17α-Hydroxy-3-methoxy-21-methyl-6-dimethyl- -11,20-dion aminomethylpregna-3 ,5-dien-1 1,20-dion, max = 249,5 m (# = 19180) in Äthanol.
16α,17α-Epoxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on 16α,17α-Epoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxy- pregna-3,5-dien-20-on, F. 169 - 1720C, [α]D26 = 760 (c = 1,38, in Dioxan) max = 250 mli (± = 20060), y max (in CCl4) = 3073, 1706, 1648 und 1618 cm-1.
21-Acetoxy-3-äthoxypregna-3,5-dien-20-on 21-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-Äthoxy pregna-3,5-dien-20-on, #maxC2H5OH = 250m (#= 19650) und γmaxNujol = 1745,1725,1660 und 1625 cm-1.
17ss-Acetoxy-3-äthoxy-2α-methylandrosta-3,5-dien- 17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxy
2α-methylandrosta-3,5-dien-, #maxC2H5OH = 250m (#= 19000), γmaxNujol = 1727,1655 und 1625 cm-1.
3-Methoxypregna-3,5-dien-17α,21-diol-11,20- 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxypregna-3,5-dien -dion-diacetat -17α,21-diol-11,20-dion-diacetat, γmax (flüssiger Film) = 1600,1670,1710,1745 und
3400 cm-l.
Testosteronacetat-3-enol-methyläther 6-Piperidinomethyltestosteron-acetat-3-enolmethyl äther in Prismen, F. 125 - 1270C, [α]D24 = - 1380 (c = 0,98, in CHCl3), max = 250 mli (± = 19520) in Äthanol.
3-Methoxy-9ss,10α-pregna-3,5-dien-20-on 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-9ss,10α-pregna- -3,5-dien-20-on, #maxC2H5OH = 250m (# = 19000), r max = 1705, 1660 und 1625 cm-1.