DE2253778A1 - Neue alkaloid-derivate vom typ des eburnamins und ihre salze sowie deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Neue alkaloid-derivate vom typ des eburnamins und ihre salze sowie deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description
zur
Welter·' . - :. ί' .
Patentanwälte Dlpl.-Ing. R. Β.ΪΕΤΖ
Dlpl-lng. K. LAMPRECHT
Dr.-Ing. R. S E E T 2 Jr. β Minchen 22, Steinedorfetr. 1t
2. 11. I972
RICHTER GEDEON VE(#3ZETI GYÄR RT., Budapest (Ungarn)
Neue Alkaloid-Derivate vom Typ des Eburnamis
und ihre Salze sowie deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
Gegenstand der Erfindung sind neue, eburnaminartige Alkaloid-Derivate der allgemeinen Formel (I)
11-67
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R1 Wasserstoffatom oder Hydroxylgruppe,
R- Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mil 1-6
C-Atomen, und
R-, Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen bedeutet
sowie deren Salze.
Es ist bekannt, dass die Alkaloide vom Typ des Eburnamins, so z.B. Vinkamin und dessen Derivate, blu! 'rucksenkend
und auf die Gehirnadern erweiternd wirken /Szporny L. Szäsz, K.: Arch. Exp. Path. Pharmacol., 236, 296 /1957/.
Es wurde gefunden, dass die ebiimaminartigen
Alkaloid-Derivate der allgemeinen Formel /I/ sowie deren Salze wertvolle pharmakologische Wirkungen zeigen.
Von den neuen Verbindungen, die den Gegenstand der Erfindung bilden, wirken besonders vorteilhaft:
16-Carboxy-17-methoxy-eburnan; 17-FIydroxyvinkamin.
Die pharmakologischen Kenngrössen der erfindungsgemässen
Verbindungen wurden dem in der Pharmazie erfolgreich angewandten Vinkamin gegenübergestellt. Die relativen
Werte sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die zu 50% den Tod verursachende Dosis /LD1- / wurde an weissen Mäu-
bo
sen unter Anwendung intravenöser Injektion festgestellt.
Miller L. C, Tainter M. L.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57,
261 /19Ί4//. In der Tabelle ist der Wert von LD50 als auf
Vinkamin bezogene Verhältniszahl angegeben» der grössere Zahlenwert bedeutet demnach eine geringere Toxizität.
Bei der· Untersuchung des Blutdruckes und der Blutströmung im Gehirn wurden pro kg Tiergewicht 4 mg Präparat
intravenös /i.V./ und 1 mg intraarteriell /i.e./ verabreicht.
Die Untersuchungen wurden an Hunden durchgeführt. Bei der Feststellung der Wirkung auf den Gehirnkreislauf
wurde bei i.v. und i.a. Verabreichung die Strömung /arteria
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carotis interna/ und der Aderwiderstand registriert beziehungsweise
ausgezählt,
Von den in der Tabelle enthaltenen Werten bedeuten die grösseren grössere Herabsetzung beziehungsweise
höhere Aktivierung.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass
■j
die Verbindungen neben ihrer die Gehirnblutströmung aktivierenden Wirkung eine günstige Toxizität aufweisen. So ist
zum Beispiel die Toxizität des 16-Carboxy-17-methoxy-ebur~
nan dreimal so günstig wie die des Vinkamins.
| Präparat | LD5o | Blutdruch- | Aktiv der £ I i.v. |
G | e .h x r η \ | ngerung j derwider- es i.a. |
| senkung | 1,0 | rierung trömunj i.a. |
Verri 5 des A stand i.v. |
1,0 | ||
| Vinkamin | '1,0 | 1,0 | 0,6 | 1,0 | 1,0 | 0,6 |
| 16-Carboxy- -17-methosy- eburnan |
2,7 | 0,8 | 0,3 | 0,5 | 0,8 | 1,1 |
| 17-Hydroxy- vinkamin- tartrat |
0,7 | 1,2 | 1,0 | |||
Die neuen, pharmazeutisch wirksamen Alkaloid- -Derivate der allgemeinen Formel /I/ werden erhalten, indem
man Apovinkamin
a/ mit Alkälialkoholaten oder b/ mit Alkalipermanganaten
umsetzt, dadurch die 16-17-Doppelbindung des Apovinkamins
absättigt und die gebildeten Verbindungen gegebenenfalls in
an sich bekannter Weise isoliert.
Das erfindungsgeipnsse Verfahren wird im folgen-
ORIGINAL
30981 9/1128
den ausführlicher beschrieben:
Das Apovinkamin wird in einem Lösungsmittel,
zweckmässig in Alkohol, gelöst und der Reaktionsmischung in der Siedehitze die Lösung eines Alkalialkoholais zugetropft.
Das Fortschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch
verfolgt. Es wird so lange .gekpcht, bis
der für Vinkamin charakteristische Fleck nicht mehr sichtbar ist. Daraufhin wird das Kochen eingestellt. Die Lösung wird
abgekühlt und ihr pH-Wert mit einer starken Säure, zweckmässig
mit konzentrierter Salzsäure, auf pH 7 eingestellt· Die Lösung wird bis zur Trockne eingedampft, der trockene
Rückstand in einem Chi orkohlenwasserstof f, zweckmässig in
Methylenchlorid, gelöst. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der trockene
Rückstand wird in Äthanol gelöst und auskristallisiert
Nach der zweiten Ausführungsform des erfirdun^cgemässen
Verfahrens wird so vorgegangen, dass das Vinkamin in einer Mischung aus Ameisensäure und Aceton gelöst, die
Lösung auf 00C abgekühlt und mit der wässrigen Lösung eines
Alkalipermanganates versetzt wird. Man lässt das Gemisch unter Rühren reagieren, nach 5 Minuten Reaktionszeit wird die
Reaktion durch Zusatz eines Reduktionsmittels, zweckmässig durch Alkalibisulfit, abgebrochen.
Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird auf 8 eingestellt und die Alkaloidbase durch Ausschütteln mit einem
Chlorkohlenwasserstoff, zweckmässig mit Methylenchlorid, aus der Lösung abgetrennt. Die Methylenchloridlösung wird
getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand
in einem zur Salzbildung geeigneten Lösungsmittel, zweckmässig in Alkohol, gelöst und mit einer pharmakologischi
dazu geeigneten anorganischen oder organischen Säure, zweckmässig Weinsäure, oder mit einer zur Bildung quaternärer
Salze geeigneten Verbindung zu Säureadditionssalz oder quaternärem Salz umgesetzt, welches anschliessend aus der Lösung
auskristallisiert wird.
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Die erfindungsgemäss hergestellten, pharmakologisch
wirksamen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate angewendet werden. Diese Präparate enthalten die erfindungsgemässen neuen Verbindungen zusammen mit
organischen oder anorganischen, flüssigen oder festen·, pharmakologisch
verträglichen Trägerstoffen und können enteral, parenteral oder lokal angewendet werden. Als Trägerstoffe
werden Stoffe verwendet, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Solche, als Trägerstoffe geeigneten Substanzen
sind zum Beispiel Wasse'r, Alkohol, Gelatine, Propylenglykol,
Pflanzenöle, Cholesterin, Stärke, Milchzucker, Talkum, Gummi, Magnesiumstearat oder sonstige bekannte pharmazeutische
Trägerstoffe. Die Präparate werden sterilisiert.
Die Präparate können Hilfsstoffe, so zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, Emulgatoren,
lösungsbeschleunigende Komponenten, Salze oder Puffer zur Änderung des osmotischen Druckes sowie zur Erreichung
einer kombinierten Wirkung andere pharmakologisch wertvolle Stoffe wie zum Beispiel Raerpin enthalten. Die Herstellung
der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise. Zur Herstellung von für Injektionen geeigneten
Präparaten werden die Säureadditions- oder quaternären Salze der erfindungsgemässen Wirkstoffe in pyrogenfreier
physiologischer Kochsalzlösung oder in zweimal destilliertem Wasser gelöst. Die Lösungen werden gegebenenfalls
sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird an hand folgender Beispiele erläutert.
16-Carboxy-17-methoxy-eburnan
0,11 g /0,006 Mol/ metallisches Natrium werden in 100 ml wasserfreiem Methylalkohol gelöst. In der entstandenen
Natrium-methylatlösung wird 1 g /0,0029 Mol/ Apovin-
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kamin aufgelöst und die Lösung sechs Stunden lang am Rückflusskühler
gekocht. Bei der dünnschichtchromatographischen Untersuchung des REaktionsgemisches verschwindet der Fleck
des Apovinkamins langsam und auf der Schicht erscheint ein
neuer Fleck. War die Reaktion nicht vollständig, so wird neuerdings Natriummethylatlösung zugesetzt, die aus 0,014 g
metallischem Natrium und 20 ml wasserfreiem Methanol bereitet wurde, und noch einmal eine Stunde am Rückflusskühler
gekocht. Die Lösung wird auf 20 0C abgekühlt und ihr pH-
-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 6 eingestellt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der trockene Rückstand wird mit 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung bei 0-2 0C vier bis fünf Stunden lang aufbewahrt.
Die ausgeschiedenen Natriumchloridkristalle werden abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der
trockene Rückstand in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und die Substanz bei 0-2 0C kristallisiert.
Ausbeute: 0,78 g lß-Carboxy-^-methoxy-eburnan
/78%/. Das Produkt ist schichtchromatographisch einheitlich. F.: 264 0C.
Analyse:
Berechnet % : C 71,16 H 7,39 N 7,90 OCH3 8,78
Gefunden % : C 71,50 H 7,23 N 7,90 OCH3 8,92.
Die Identität der Substanz wurde durch das IR- -Spektrum bewiesen.
17-Hydroxyvinkamin-tartrat
1 g /0,0029 Mol/ Apovinkamin werden in einer Mischung aus 200 ml Aceton und 1,3 ml konzentrierter Ameisensäure
gelöst. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt und mit der Lösung von 0,94 g /0,004 Mol/ Kaliumpermanganat in 50 ml
destilliertem Wasser versetzt. Die Lösung wird fünf Minuten lang gerührt, worauf die Reaktion durch Zugabe von 15 ml
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—·*7 —
lQ%iger, wässriger Natriurabisulf it lösung abgebropjhen wird.
Das siqh aus der Lösung abscheidende dunkelbraune Hangajir
oxyd wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und di£
Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt. Der pHrWert der so erhaltenen Lösung wird mit 5%iger, wässriger Nat-·
riumhydroxydlösung auf B,0 eingestellt. Die alkalische Lösung
wird mit S χ 200 ml Dichlprmethan ausgeschüttelt. Die
organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und ur>ter vermindertem Pruqk zur Trockne eingedampft·
Der trockene Rückstand wird mit 10 ml Met|janol
aufgenommen, der pH-Wert der Lösung mit metIjano-li^eher Wein:
säurelösung auf 3,0 eingestellt. Die Lösung wird bei Q-2 Bq
kristallisieren gelassen.
Ausbeute: 0,94 g /94%/ 17-Hydroxyvinkamin-|:ar.-trat.
Das Produkt ist schiehtchromatographisch einheit-ll-ch.
F.: 215 0C. ·
Analyse:
Berechnet:%: C 57,68 H ß,1.9. N 5,3^
Gefunden %: C 57,58 H 6,62 N §,37.
,Das Identität der Substanz wurde durch ,das JB-
-Spektrum bewiesen.
Zur Herstellung von le-Carboxy-lV-methoxy-eburnan
enthaltenden Tabletten werden folgende Stoffe verwendet:
16-Carboxy-17-methoxy-eburnan 0,005 g Gelatine 0,002 g
Magnesiumstearat 0,002 g
Talkum 0,003 g
Stärke 0,040 g
Milchzucker 0,093 g. >
Der Wirkstoff wird mit der Stärke und dem Milchzucker homogenisiert
und mit der wässrigen Lösung der Gelatine granuliert. Das feuchte Granulat wird bei einer Temperatur von
309819/1126
30-3 5 0C getrocknet und nach Zusatz des Talkums und des Magnesiumstearats
tablettiert.
Zur Herstellung von 17-Hydroxyvinkamin-tartrat
enthaltenden Tabletten werden folgende Stoffe verwendet: 17-Hydroxyvinkamin-tartrat 0,005 g
Gelatine 0,002 g
Magnesiumstearat 0,002 g
Talkum 0,003 g
Stärke 0,040 g
Milchzucker 0,093 g.
Die Herstellung der Tabletten erfolgt wie unter Beispiel beschrieben.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHENeue Alkaloide vom Eburnamin-Typ der allgemeinen Formel /I//I/R- Wasserstoff oder Hydroxylgruppe, R- Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1-6 C--Atomen und
R3 !Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomenbedeuten,
und deren Salze.2. le-Carboxy-lT-methoxy-eburnan.3. 17-HydroxyvinkaminH, Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen, neuen, eburnaminartigen Alkaloid-Derivaten der allgemeinen Formel /I/worin ·R1 Wasserstoff oder Hydroxylgruppe, R2 Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1-6 C-3098 19/1128-lo--Atomen undR- Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen bedeuten,sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass das Apovinkamina/ mit Alkalialkoholaten oder b/ mit Alkalipermanganatenunter Sättigung der 16-17-DoppelbiÄlng des Apovinkamins umgesetzt, die gebildete neue Verbindung gegebenenfalls in bekannter Weise isoliert, gegebenenfalls zu einem Säureadditions- oder quatsrnären Salz umgesetzt und aus dem erhaltenen Salz gewünschtenfalls die Base in an sich bekannter Weise freigesetzt und gewünschtenfalls in ein anderes Salz Übergeführt wird.5. Verfahren nach Anspruch U, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit Alkalialkoholaten in einem Läsungsmittelmedium, zweckmässig in einem Alkanol, bei Siedetemperatur durchgeführt wird.6. Verfahren nach Anspruch "4, dadurch g ekennzeichnet» dass die Reaktion mit Alkalipermanganaten in einem Lösungsmittelmedium, zweckmässig in ameisensaurem Aceton bei Temperaturen unterhalb der Zimmertemperatur mit Kaliumpermanganat durchgeführt wird.7. PharaazeutiBohe MIttel, gekennzeichnet duroh einen Oehalt an zumindest einer Verbindung naoh Anspruch 1 als Wirkstoff susamen alt UbIiohen Hilfe- und Trägeratoffen.309819/1128
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