DE2110388B2

DE2110388B2 - Verfahren zur Herstellung van 2-Methylen- und 2-Methyl- A3 - cephalosporinverbindungen und deren Sulfoxiden

Info

Publication number: DE2110388B2
Application number: DE2110388A
Authority: DE
Inventors: Ian Glaisby Greenwood Ind. Wright (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1970-03-04
Filing date: 1971-03-04
Publication date: 1980-01-31
Also published as: BE763764A; FR2085666A1; NL7102926A; ES388869A1; JPS5626675B2; CH584229A5; GB1302002A; JPS5547689A; DE2110388A1; CH597240A5; US3660396A; DE2110388C3; JPS5515479B1

Description

C
COOR¹

20

R—NH-CH-CH CH-CH₃ (II)

O=C

C-CH₂X

COOR¹

worin R eine übliche Aminoschutzgmppe oder übliche Acylgruppe,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe,

X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxy- oder Alkoxygruppe bis 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und

q O oder 1 ist,

dadurchgekennzeichnet, daß man

(a) einen Cephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel

—NH- CH-CH CH₂

I I I

O=C N C-CH₂X

\ /■

COOR¹

mit Formaldehyd oder einem äquivalenten Reagens, das eine Methylengruppe liefert, in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins oder eines Säuresalzes eines solchen Amins umsetzt,

(b) gewünschtenfalls den erhaltenen Cephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel 1 mit Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Hydrierungskatalysators oder mit einem Dialkylboran mit I bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest behandelt,

(c) gewünschtenfalls den in Stufe b erhaltenen Cephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel II oder den Cephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel I aus Stufe a unter üblichen Bedingungen zu den entsprechenden Cephalosporinestern reduziert und

d) gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe eines in den Stufen a, b oder c erhaltenen Esters unter üblichen Bedingungen entfernt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2£2-Trichloräthyl-7-(phenoxy-

acetamidoJ-S-methyl-^-cephem^-carboxylat-1-oxid mit Formaldehyd in Gegenwart eines primären oder eines sekundären Di-alkyiaminhydrohalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen zu 2A2-Trichloräthyl-7-(phenoxyacetamido)-2-methylen-3-methyl-4-carboxylat-Voxid umsetzt

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,2,2-Triehloräthy!-7-{phenoxy-

acetamido)-2-methylen-3-methyl-4³-cephem-4-carboxylat-l-oxid in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu 2A2-Trichloräthyl-7-(phenoxyacetamido)-23-dimethyl-/l³-cephem-4-carboxylat-1-oxid hydriert

Die Erfindung betrifft das durch die Ansprüche gekennzeichnete Verfahren.

Die verfahrensgemäß hergestellten Ester haben Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung von 2-Thiomethyl- und 2-Thiomethylenäthercephalosporinverbindunp^n, welche in die Sulfidsäuren übergeführt werden ,cönnen. In dieser Form sind sie zur Inhibierung des Wachstums von Krankheiten verursachenden grampositiven Mikroorganismen, zum Beispiel Penicillin-G-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus, vorteilhaft

Vor einigen Jahren wurden neue Cephalosporinantibiotica, zum Beispiel Cefalotin (US 3218 318) und Cefaloridin (US 34 49 338) aufgefunden. Diese Antibiotica werden zur Zeit als Derivate von durch Fermentation erzeugtem Cephalosporin C (US 30 93 638) und seiner Grundverbindung, 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) erzeugt (US 32 07 755). Diese Antibiotica sind sehr wirksam, werden jedoch

-,ο hauptsächlich parenteral verabreicht Vor kurzem haben sich Fachleute auf dem Gebiet der Cephalosporinantibiotica mit der Entwicklung von Cephalosporinantibiotica befaßt, die vom Blut absorbiert werden, wenn sie auf oralem Wege verabreicht werden.

Zwei solche orale Cephalosporinantibiotica, die dabei aufgefunden wurden, sind Cefaloglycin und Cefalexin. Cefaloglycin kann durch Acylieren der Cephalosporin-C-Grundverbindung 7-ACA mit einer N-geschützten aktivierten Form von Phenylglycin hergestellt

_bo werden. Cefalexin kann in ähnlicher Weise durch Acylieren von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) (US 3124 576) oder eines Esters oder anderen Derivats davon mit der N-geschützten aktivierten Form von Phenylglycin und anschließende Ent-

S5 fernung der Schutzgruppe erzeugt werden. Neu entwickelte Verfahren (US 32 75 626) haben jedoch die Herstellung von Cefalexin und zahlreichen anderen Cephalosporinantibiotica durch Acylierung der 7-Ami-

nodesacetoxycephalosporanatester, die durch Ringerweiterung eines Penicillinsulfoxidesters, zum Beispiel eines p-Nitrobenzylphenoxymethylpenicillinsulfoxidesters, anschließende Abspaltung der Phenoxyacetylseitenkette und Reacylierung des erhaltenen 7-Aminodesacetoxycephalosporanatesters mit der N-geschützten aktivierten Form von Phenylglycin erhalten werden, und Entfernung der N-Schutzgruppe und der Estergruppe unter Bildung von Cefalexin als Zwitterion oder in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base ermöglicht

Es besteht jedoch ein Bedarf an weiteren neuen und vorteilhaften Verbindungen, die entweder selbst als Antibiotica oder als Zwischenprodukte für andere antibiotisch wirksame Verbindungen mit hoher Aktivität oder einem anderen Aktivitätsspektrum gegen verschiedene grampositive und gramnegative Mikroorganismen vorteilhaft sind. Durch die Erfindung sollen daher einige neue Cephalosporinverbindungen geschaffen werden, die als Zwischenprodukte für die Herstellung neuer und vorteilhafter Cephalosporinverbindungen geeignet sind, weiche das Wachstum verschiedener Mikroorganismen inhibieren.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Delta³-Cephalosporinsulfoxide lassen sich am zweckmäßigsten durch folgende allgemeine Formel darstellen:

schützt werden können, damit sie beständig bleiben. Beispiele für die bevorzugten Acylgruppen, die als Aminoschutzgruppen verwendet werden können, sind solche der allgemeinen Formel

O=C

R—NH- CH- Ο·. CH₂

I I I

-Ns 3C-CH₂X

COOR¹

worin R eine übliche Aminoschutzgruppe, die von den oxydierenden Reagentien, Veresterungsreagentien oder dergleichen, die zur Herstellung dieses Ausgangsstoffs verwendet werden, nicht angegriffen wird, R¹ eine übliche Carboxylschutzgruppe, vorzugsweise eine leicht entfernbare Estergruppe oder eine Anhydridgruppe, und X Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, Ci- bis Ce-Alkanoyloyygnippe oder Ci- bis Ce-Alkyloxygruppe bedeuten. Die Gruppe R kann aus irgendeiner bekannten Peptidschutzgruppe bestehen, zum Beispiel aus einer Triphenylmethylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, Adamantyloxycarbonylgruppe, methylsubstituierten Adamantyloxycarbonylgruppen, Ci- bis Ci-tert-Alkyloxycarbonylgruppen, zum Beispiel tert-Butoxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl oder tert-Hexyloxycarbonyl, Cs- bis O-tert-Alkenyloxycarbonylgruppen, zum Beispiel tert-Pentenyloxycarbonyl oder tert.-Heptenyloxycarbonyl, Cs- bis CT-tert-Alkinyloxycarbonylgruppen, zum Beispiel tert-Pentinyloxycarbonyl, tert.-Hexinyloxycarbonyl oder tert-Heptinyloxycarbonyl, oder CU- bis Cz-Cycloalkyloxycarbonylgruppen, zum Beispiel Cyclopentyloxycarbonyl oder Cyclohexyloxycarbonyl. R kann ferner eine Acylgruppe sein, wie sie aus der Literatur über Penicillin* und Cephalosporinantibiotica bekannt sind. Die gewählten Acylgruppen sollen gegen die Oxydations- und Veresterungsbedingungen, die bei der Herstellung der Del'.a³-Cephalosporinsulfoxidester-Ausgangsstoffc angewandt wurden, beständig sein oder durch geeignete Schutzgruppen ge· ^-(CH₂L-(O)₁-(CHJ,-CO—,

ίο worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4, π eine ganze Zahl von 1 bis 4 und zO oder 1 bedeutet, wobei die mit m und η bezeichneten Methylenkohlenstoffatome durch eine chemische Bindung verknüpft sind, wenn ζ 0 bedeutet, und solche Acylgruppen, die an Phenylkohlenstoffatomen durch Fluor, Chlor, Brom, C_t- bis CrAIkylreste, Cr bis CrAlkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind, der 2-(2'-Thienyl)-acetylrest und N-geschützte Aminophenylglycylreste. Einige Beispiele für solche bevorzugte Acylgruppen sind:

2-(2'-Thie.nyl)-acetyl

D-N-itert-ButoxycarbonylaminoJ-phenylglycyl
D-N-(Enamin von Methylacetoacetat)-phenyl-

glycyl

D-N-f-BenzyloxycarbonylaminoJ-phenylglycyl
Phenylacetyl
Phenoxyacetyl
Benzyloxyacetyl
Phenylpropionyl
Phenylbutoxybuiyryl
3-Fluorphenoxyacetyl
4-Bromphenylacetyl
2-ChlorbenzyIoxypropionyl
3-Methylphenylbutyryl
3-Cyanphenylpropionyl
4-Trifluoφhenoxyacetyl

Zahlreiche weitere Verbindungen, welche Acylgruppen als Aminoschutzgruppen bilden, die in Stellung R verwendet werden können, sind bekannt, zum Beispiel solche, wie sie in den US 24 79 295 bis 24 79 297, 25 62 407 bis 25 62 411 und 26 23 876 beschrieben sind. Zu weiteren geeigneten Acylgruppen gehören beispielsweise 3-Thienylacetyl, 2-FuryIacetyl, 3-Furylacetyl, 2-(3,4-Benzthienyl)-acetyl und 2-(3,4-Benzofuryl)-acetyl. Die Carboxylschutzgruppe, die in der oben angegebenen Formel durch R¹ bezeichnet ist, soll eine Gruppe sein, die sich durch Anwendung von Bedingungen und Reagentien entfernen läßt, welche das

■50 Cephem-Ringsystem der Cephalosporinstruktur nicht zerstören. Die Carboxylschutzgruppe besteht vorzugsweise aus einer Estergruppe, die sich durch Behandlung des Esters mit Zink in einer Ci- bis Cs-Alkansäure oder Salzsäure entfernen läßt, zum Beispiel einer 2,2,2-Trichloräthylgruppe, einer C«- bis C*-tert.-Alkylgruppe, zum Beispiel tert-Butyl, tert.-Pentyl und tert-Hexyl, einer Cs- bis Cr-tert-Älkenylgruppe oder einer C₅- bis Cz-tert-Alkinylgruppe, zum Beispiel tert.-Pentenyl, tert.-Hexenyl oder tert-Heptinyl, einer Estergruppe der allgemeinen Formel

-CH₂R"

worin R" einen niederen Ci- bis Q-Alkanoylrest, N-Phthalimidorest, Benzoylrest, Naphthoylrest, Furoylfi₅ rest, Thenoylrest, Nitrobenzoylrest, Halogenbenzoylrest, Methylbenzoylrest, Methansulfonylbenzoylrest oder Phenylbenzoylrest bedeutet, die ausführlicher in der US 32 84 451 beschrieben sind, oder einem Benzyl-

rest, 3- oder 4-Nitrobenzylrest, 3- oder 4-Methoxybenzylrest, Benzhydrylrest oder Trimethylsilylrest

Der Substituent X, der an das Methylenkohlenstoffatom in Stellung 3 des Moleküls gebunden ist, kann aus irgendeinem Atom oder irgendeiner Gruppe bestehen, die sich unter den Oxydations- und Veresterungsbedingungen, die zur Herstellung des Ausgangsmaterials angewandt werden, nicht störend auswirken oder beständig, sind. Um die Durchführung des Verfahrens zu vereinfachen, wird als Substituent X Wasserstoff, eine ι ο Hydroxygruppe, eine Q- bis CVAlkanoyloxygruppe oder eine Ci- bis Ce-Alkyloxygruppe bevorzugt, jedoch kann eine große Zahl äquivalenter Gruppen angewandt werden. Wenn die Verbindung ein Desacetoxycephalosporansäureester ist, bedeutet X Wasserstoff. Solche Verbindungen entstehen, wenn Penicillinsulfoxidester einer Wärmeumlagerung unter sauren Bedingungen nach nunmehr bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in der US 32 75 626 beschrieben sind, unterworfen werden. Wenn X eine Hydroxygruppe sein soll, kann ein entsprechender 3-Brommethyl-De!ta²-cephalosporinester mit Wasser behandelt werden, am das Bromatom gegen eine Hydroxygruppe zu ersetzen. Eine Ci- bis CVAIkyloxygruppe kann als Substituent X in ähnlicher Weise durch Umsetzung des 3-Brommethyl-Delta²-cephalosporinesters mit einem Ci- bis Ce-Alkanol eingeführt werden. Ebenso kann als Substituent X eine Ci- bis Ce-Alkanoylgruppe durch Umsetzung des 3-Brommethyl-Delta²-cephalosporinesters mit einer Ci- bis C₆-Alkansäure eingeführt werden. Wenn X die Acetoxygruppe bedeutet, ist eine solche Verfahrensstufe nicht erforderlich, da Cephalosporansäure bereits die 3-Acetoxymethylgruppe enthält. Zu verwendbaren technisch hergestellten Derivaten dieser Säure gehört 7-Aminocephalosporansäure, die durch Abspaltung der 5-Aminoadipoylseitenkette von Cephalosporin C nach bekannten Methoden erhalten wird. Die 3-Brommethyl-Delta³-cephalosporinester, welche zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwei.Jet werden können, können durch Bromierung eines 3-Methyl-Delta²-cephalosporinesters, vorzugsweise eines Ci- bis Ce-tert-Alkyl- oder 2,2,2-Trichloräthylesters, mit N-Bromsuccinimid nach nunmehr bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Umsetzung zwischen dem Formaldehyd oder ei.iem äquivalenten Reagei.s, das eine Methylengruppe liefert, und dem gewählten Delta³-Cephalosporinsulfoxidester kann in einem wäßrigen oder organischen flüssigen Medium oder einem gemischten wäßrigorganischen Löiungsmittelsysteni in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins oder eines Säurestlzes eines solchen Amins bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 Grad C bis zur Rückflußtemperatur des Systems, im allgemeinen unterhalb etwa 120 Grad C. durchgeführt werden. Bevorzugte Amine sind die Ci - bis Cs-Alkylamine und Di-(Ci- bis CeJ-alkylamine wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n- und Isobutylamin, tert-Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibmylamin, Piperidin, Pyrrolidin und die Hydrochloride oder Sulfate oder andere Säuresalze solcher Amine. Im allgemeinen werden die Aminsalze bevorzugt, da sie die Reaktionsmischung nicht so sehr verfärben wie die freien Amine. Einige Salze wie Ammoniumchlorid, Trimethylaminhydrochlorid, Triäthylaminhydrochlorid und Zinkchlorid ergeben Spuren an Produkt, die Ausbeuten sind iedoch weit schlechter als wenn die primären und sekundären Amine verwendet werden. Der Formaldehyd kann in irgendeiner seiner reaktiven Formen, zum Beispiel als Trioxymethylen oder fester polymerer Formaldehyd, verwendet werden, für die meisten Delta³-Cephalosporinsulfoxid ester wird jedoch eine wäßrige Formaldehydlösung bevorzugt Vorzugsweise werden Reaktionstemperaturen von etwa 40 bis 110 Grad C für eine Zeit von 1 bis etwa 24 Stunden angewandt, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Die Reaktion kann nötigenfalls, zum Beispiel wenn eine Triroethylsilylestergruppe angewandt wird, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden, indem ein Formaldehydkondensationsprodukt verwendet wird, in dem das Wasser, das durch Kondensation zwischen dem Ami η und dem Formaldehyd entsteht, entfernt ist Beispielsweise kann das Reagens verwendet werden, das von P. Potier, et al., (J. Am. Chem. Soc, 90, 5622 [1968]) beschrieben wurde und aus N.N-Dimethylfomialdiromoniumtrifluoracetat besteht, welches aus Trimethylaminoxid und Trifluoracetanhydrid in wasserfreiem Medium erhalten wird. Vorzugsweise wird ein Übe. schuß des Formaldehydreakiioiisteilnehrners im Verhältnis zu dem Deita³-Cephalosporinsulfoxidester eingesetzt, um vollständige Umsetzung der letztgenannten Verbindung zu gewährleisten. Die Produkte dieser Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens haben die allgemeine Formel:

R—NH- CH-CH C=CH₂

O=C N C-CH₁-X

COOR¹

worin R, R¹ und X wie oben definiert sind. Diese Produkte werden hierin allgemein als »2-Methylen-Delta³-cephalosporinestersulfoxid«-Produkte bezeichnet, wobei sich »2-Methylen« auf die Gruppe CH₂ = , die an das Kohlenstoffatom ir. Stellung 2 des Dihydrothiazinrings der Cephalosporinv.;rbindung gebunden ist, bezieht; »Delta³-Cephalosporin« die Lage der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in dem bicyclischen Cephalosporinmolekül bezeichnet »Ester« die Anwesenheit und den chemischen Zustand der Carboxylgruppe angibt, die an das Kohlenstoffatom in Stellung 4 gebunden Ist, und »Sulfoxid« zeigt daß der Schwefel in Stellung 1 des Cephalosporinmoleküls im Su'foxidoxydationszustand vorliegt. Ein bevorzugtes Produkt dieser Verfahrensstufe ist beispielsweise 2,2,2-Trichloräthyl-7-(phenoxyacetamido)-2-methylen-3-methyl-Delta³-cephalosporinestersulfoxid, das durch folgende Sequenz von Reaktionen erhältlich ist:

(1) Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) wird nach bekannten Methoden mit 2,2,2-Trichloräthanol verestert und zum 2,2,2-TrichloräthyIpeniciilin-V-sulfoxidester oxydiert. Alternativ können die Oxydations- und Veresterungsstufe umgekehrt werden.

(2) Der erhaltene 2,2,2-Trichloräthylpenicilliii-V-sulfoxidester wird durch Erwärmen auf 80 bis 150 Grad C in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel p-ToluoIsulfonsäure, unter Entfernung des Reaktionswassers zu

2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-Delta³-cephem-4-carboxylat umgelagert

(3) Das 2,2^-TrichIoräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-Delta³-cephem-4-carboxylat wird durch Behandlung mit einer Persäure zu 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-

7-phenoxyacetamido-Delta³-cephem-4-carboxylat-1 -oxid (dem Sulfoxid) oxydiert, und

(4) das Sulfoxid aus Stufe 3 wird mit Formaldehyd oder einem äquivalenten Reagens in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins oder eines Säuresalzes eines solchen Amins bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 120 Grad C, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 110 Grad C, in einem wäßrigen oder organischen flüssigen Medium zu dem 2,2,2-Trichloräthyl-2-methy-

Ien-3-methyl-7-phenoxyacetamido-Delta³-cephem-4-carboxylat-l-oxid umgesetzt.

Die neuen 2-Methyl-Delta³-cephalosporinsulfoxid- ιϊ ester-Verbindungen werden durch Reduktion der entsprechenden 2-Methylen-Delta³-cephalosporinsulfoxidester-Verbindungen nach folgenden an sich bekannten katalytischen Hydrierverfahren erhalten: durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium 2η oder Rhodium auf Kohle oder einem anderen geeigneten Träger, oder durch Umsetzung des 2-Methylen-Delta³-cephalosporansäureesters mit einem Dialkylboran mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe. -'>

Die neuen 2-Methylen-Delta³-cephalosporinester-Verbindungen und die 2-Methyl-Delta³-cephalosporinester-Verbindungen nach der Erfindung sind solche der ober, angegebenen Formel, worin q 0 bedeutet und R, R¹ und X wie oben definiert sind.

Diese Cephalosporinverbindungen (Sulfide) werden durch Reduktion der entsprechenden 2-Methylen- oder 2-Methy!-Delta³-cepha!osporinsulfoxidester unter Bedingungen, die noch erläutert werden, hergestellt.

Die Reduktionsmittel oder Reaktionsteilnehmer, die r> in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt werden, lassen sich in zwei Klassen teilen: solche, welche die Anwesenheit eines äußeren Aktivierungsmitteis erfordern, und solche welche kein äußeres Aktivierungsmittel benötigen. Die Reduktionsmittel *> dieser zweiten Klasse besorgen ihre Aktivierung selbst und benötigen nicht die Anwesenheit eines chemischen Aktivators als dritten Reaktionsteilnehmer, obwohl gewünschtenfalls ein solcher verwendet werden kann. Ein Aktivator im erfindungsgemäßen Sinne ist ein *~> chemisches Molekül, Ion oder ein Rest, der entweder das Cephalosporinsulfoxid oder das Reduktionsmittel für das Reduktionsverfahren aktiviert. Es wird angenommen, daß die Aktivierungswirkung bei den meisten Reduktionen auf einer Koordination des Aktivatorteils mit der Cephalosporinsulfoxidgruppe beruht.

Die Reduktionsmittel der ersten Klasse, welche eine äußere Aktivierung erfordern, sind:

(1) Wasserstoff: Wasserstoff reduziert das Cephalosporinsulfoxid durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkataiysators wie Palladium, Platin oder Rhodium, entweder in elementarer Form als feinteiliges Metall oder in Form einer Verbindung davon oder auf einem Träger wie Kohle oder Bariumsulfat

(2) Stanno-, Ferro-, Cupro- oder Manganokationen: Diese Kationen werden in Form von anorganischen oder organischen Verbindungen oder Komplexen verwendet, die wenigstens teilweise in dem flüssigen Medium löslich sind. Beispiele dafür sind Stannochlorid, Stannofluorid. Stannoacetat Stannoformiat Ferrochlorid, FeiTOOxalat, Ferrosuccinat, Cuprochlorid, Cuprobenzoat, Cuprooxid, Manganochlorid, Manganoacetat, Manganooxid sowie derartige Kationen in Formen von Komplexen mit bekannten Chelatisiermitteln wie Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Nitrilotriessigsäure.

(3) Dithionit-, Jodid- und Ferrocyanidanionen: Die Anionen können in Form verschiedener anorganischer oder organischer Salze oder Komplexe verwendet werden, die dem Reaktionsmedium die Anionen liefern. Beispiele für geeignete Verbindungen, welche diese Anionen enthalten, sind Alkalisalze, besonders die Natrium- und Kaliumsalze von Dithionit Jodid oder Ferrocyanid sowie Jodwasserstoffsäure oder Ferrocyansäure.

(4) Dreiwertige Phosphorverbindungen mit einem Molekulargewicht unter etwa 500: Diese Verbindungen können anorganische oder organische Stoffe sein und umfassen Phosphine sowie Phosphinit-, Phosphonit- und Phosphitester, die eine, zwei, drei oder gemischte dreiwertige Phosphor-Kohlenstoff- oder dreiwertige Phosphor-Schwefel-Bindungen enthalten, sowie anorganische dreiwertige Phosphorhalogenide und -amide und dreiwertige Phosphorverbindungen, die eine oder zwei Phosphor-Halogen-Bindungen enthalten, während die übrigen Bindungen des dreiwertigen Phosphors durch wie oben definierte organische Reste abgesättigt sind. Im allgemeinen bestehen solche Verbindungen aus den organischen Verbindungen von dreiwertigem Phosphor, und zwar den Triarylphosphiten, Trialkylphosphiten, gemischten Arylalkylphosphiten sowie den entsprechenden Phosphoniten und Phosphinitestern und den Triarylphosphinen. Vorzugsweise haben solche Verbindungen Molekulargewichte unter etwa 500. Beispiele sind

Triphenylphosphit

Tritolylphosphit

Trixylylphosphit

Tricresylphosphit

Trimethylphosphit

Triäthylphosphit

Trihexylphosphit

Phenyldimethylphosphit

Diphenyläthylphosphit

Tolyldihexylphosphit

Cresyldimethylphosphit

Diphenylphenylphosphonit

Dicresylcresylphosphonit

Dimethylmethylphosphonit

Dihexylphenylphosphonit

Methyldiphenylphosphinit

Phenyldiäthylphosphinit

Xylyldipropylphosphinit

Cresyldihexylphosphinit

Triphenylphosphin Tritolylyphosphin Trixylylphosphin Trimethylphosphin Tripropylphosphin

und andere organische Verbindungen von dreiwertigem Phosphor mit ähnlichen organischen Gruppen sowie solche Verbindungen, welche nicht-störende Substituenten an Kohlenstoffatomen solcher Verbindungen wie Halogen, zum Beispiel Chlor und Brom, enthalten, beispielsweise

Tris(2-chloräthyl)phosphit
Bis(2-chloräthyl)pher/-phosphonit
2-ChIoräthyldicresylphosphonit
Tris(2-bromäthyl)phosphit

und die dreiwertigen Phosphoramidverbindungen

N,N',N"Hexamethylphosphoramidit
Ν,Ν',Ν''-Hexaäthylphosphoramidit und
N,N',N"-Tetramethyl(phenyl)phosphonodiamidit

Weitere verwendbaren Verbindungen sind solche, die wenigstens ein direkt an den dreiwertigen Phosphor gebundenes Halogen, zum Beispiel Chlor oder Brom, enthalten, beispielsweise

Phosphortrichlorid
Phosphortribromid und
Phosphortrijodid

sowie solche dreiwertigen Phosphorverbindungen, die sowohl an den dreiwertigen Phosphor gebundene organische Gruppen als auch das Halogen enthalten, beispielsweise

Phenylphosphordichloridit Dimethylphosphorbromidit Phenylhexylphosphorchloridit Tolylphosphonodibromidit Cresylphosphonochloridit

p-Chlorphenylphosphonodichloridit

Diäthylphosphinobromidit

Diphenylphosphinochloridit Dixylylphosphinobromidit

Im allgemeinen reduzieren dreiwertige Phosphorverbindungen, die an den Phosphor gebundenes Halogen enthalten, die Cephalosphorinsulfoxide ohne den äußeren Aktivator.

(5) Halogensilane: Die Halogensilane können mit oder ohne ein äußeres Aktivierungsmittel für die Reduktion der Sulfoxide zum Sulfidzustand verwendet werden. Zu Verbindungen der allgemeinen Halogensilanformel

H— Si— X

gehören solche, in denen X Chlor, Brom oder Jod und jeder der Reste Ri und R2 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod oder einen Alkyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylrest bedeutet, so daß das mittlere Molekulargewicht der Halogensilanreduktionsmittel unter etwa 500 liegt Beispiele für solche Verbindungen sind:

Chlorsilan, Bromsilan, Jodsilan, Dichiorsilan, Dibromsilan, Dijodsilan, Trichlorsilan, Tnbromsilan, Trijodsilan, Methylchlorsilan, Äthylchlorsilan, Phenylchlorsilan, p-Toh/lchlorsilan, 3,4-Dimethylphenylchlorsilan, die entsprechenden Bromsilane und Jodsilane, Dimethylchlorsilan, Diäthylchlorsilan, Dihexjichlorsilan, Diphenylchlorsilan und die entsprechenden Bromsilane und Jodsilane; Hexachlordisilan, Hexabromdisilan, Hexajoddisflan;
Dimethyltetrachlordisilan, Diäthyltetrachlordisilan, DiphenyldichJordisUan und die entsprechenden Bromdisilane und joddisQane Tetramethyldichlordisilan, Tetraphenyldichlordisilan, und die entsprechenden Bromdisilane und Joddisüane.

(6) Halogenmethyleniminiumhalogenidverbindungen: Diese Reduktionsmittel haben die Formel

Rio

N = C

R.

worin Z Chlor oder Brom ist und jeder der Reste Rio und Rn eine Ci- bis Cj-Alkylgruppe, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, bedeutet, oder Rio und Rn zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen ■-, Ring mit 5 bis 6 Ringatomen und insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden. Diese Halogenmethyleniminiumhalogenidreduktionsmittel können in situ, d. h. in der Reaktionsmischung für das erfindungsgemäße Verfahren, durch Umsetzung eines geeigneten Formamids

in mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel hergestellt werden. Beispielsweise bildet sich bei Zugabe von Dimethylformamid und einer äquimolaren Menge eines Chlorierungsmittels wie Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid zu der Reaktions-

r> mischung, welche das Delta^-Cephalosporinsulfoxid enthält, Chlormethylen-N.N-dimethyliminiumchlorid, welches mit dem Delta³-Cephalosporinsulfoxid unter Bildung des entsprechenden Delta³-Cephalosporins reagiert. Zu weiteren Beispielen für verwendbare

in Halogenmethylenamidhalogenide gehören:

Brommethylen-N.N-diäthyliminiumbromid
Chlormethylen-N-pyrrolidiniumchlorid und
Brommethylen-N-piperidiniumbromid

)-) Die Bromanalogen solcher Verbindungen können gewünschtenfalls ebenso aus den entsprechenden Bromierungsmitteln hergestellt und in ähnlicher Weise angewandt werden. Diese Halogenmethyleniminiumhalogenidreduktionsmittel, die vorzugsweise in situ hergestellt werden, bedürfen nicht des äußeren Aktiv^:erungsmittels.

Bei dem Aktivierungsmittel, das in Abhängigkeit von dem gewählten Reduktionsmittel in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt oder nicht angewandt wird, handelt es sich allgemein um ein Säurehalogenid einer Säure des Kohlenstoffs, Schwefels oder Phosphors, das vorzugsweise gegen Reduktion durch das Reduktionsmittel inert ist, um Reaktionsteilnehmer einzusparen und daher keine reduzierbaren Gruppen wie Nitrogruppen oder Sulfidgruppen enthalten soll. Das in diesem Reduktionsverfahren verwendete Säurehalogenid soll einen Wert für die Hydrolysekonstante zweiter Ordnung in einer Lösung aus 90% Aceton und Wasser haben, der wenigstens so hoch wie der von Benzoylchlorid ist, wie er von Beck und Ugi, Chem. Ben, 94, 1839 (1961) angegeben wurde. Einige substituierte Säurehalogenide haben beispielsweise höhere Hydrolysekonstanten als Benzoylchlorid, sind jedoch für die Aktivierung unwirksam, wahrscheinlich deswegen, weil die Substituentengruppe, zum Beispiel eine Nitrogruppe, reduziert wird und das entstandene Säurechlorid eine unvorteilhaft langsame Hydrolysegeschwindigkeit hat
Zu Beispielen für Halogenide von Säuren des Kohlen-Stoffs, die als Aktivatoren verwendet wenden können, gehören Phosgen, Carbonyldibromid, Oxalylchlorid und Cr bis Cto-Alkansäurehalogenide, vorzugsweise die Chloride oder Bromide, zum Beispiel Acetylchlorid,

Acetylbromid, Propionylchlorid, Butanoylbromid, Hexanoylchlorid, Octanoylbromid und Decanoylchlorid. Geeignete Säurehalogenide des Schwefels sind beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid und Methansulfonylchlorid. Beispiele für Säurehalogenide des Phosphors sind Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid sowie di: oben unter den Reduktionsmitteln genannten halogenieren dreiwertigen Phosphorverbindungen, zum Beispiel Phosphortrichlorid und Methylphosphordichloridit

Bei der Ausübung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind viele Kombinationen von Cephalosporinsulfoxiden, Reduktionsmitteln und Aktivatoren möglich. Nicht alle Kombinationen sind gleichermaßen wirksam, so daß bei einem gegebenen Reduktionsmittel mit einem oder mehreren Aktivierungsmitteln optimale Reduktionen von Cephalosporinsulfoxiden erzielt werden. Im allgemeinen sind jedoch die chemisch einfachsten Aktivierungsmittel am aktivsten und am allgemeinsten anwendbar.

Das Cephalosporinsulfoxid wird im allgemeinen mit wenigstens einem Reduktionsäquivalent des reduzierenden Mittels und einer äquivalenten Menge des Aktivierungsmittels vereinigt, falls ein Reduktionsmittel gewählt v/urde, das einer äußeren Aktivierung bedarf. In der Praxis wird wenigstens ein geringer Überschuß an Reduktionsmittel und Aktivierungsmittel im Verhältnis zu dem Cephalosporinsulfoxid, bezogen auf Reduktionsäquivalente, verwendet, um dessen vollständige Reduktion zu gewährleisten, da das Sulfoxid von den drei Reaktionsteilnehmern gewöhnlich der kostspieligste ist. Das flüssige Medium kann von irgendeiner praktisch wasserfreien organischen Flüssigkeit, die gegen die Reduktionsreaktion inert ist, oder durch einen Überschuß eines flüssigen Aktivierungsmittels, das verwendet wird, zum Beispiel Acetylchlorid, ohne Schaden für die Reaktionsteilnehmer oder das erzeugte Cephalosporinsulfid geliefert werden. Wasserfreie Bedingungen werden zwar bevorzugt, die Anwesenheit einer kleinen Menge Wasser in der Mischung von unter 5% wirkt sich jedoch nicht besonders nachteilig auf die Reaktion aus.

Das Sulfoxidreduktionsverfahren kann in einer großen Zahl organischer Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Lösungsmittel, die für die Hydrogenolyse in Gegenwart des Edelmetallkatalysators, zum Beispiel Platin, Palladium oder Rhodium, geeignet sind, sind solche, die sowohl das Cephalosporinsulfoxid als auch den Aktivator lösen, den Katalysator nicht vergiften und selbst gegen Hydrierung inert sind. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkansäuren, deren Ester oder deren aktivierende Säurehalogenide, zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, gemischte Pentansäuren, Äthylacetat, Amylacetat und Propionylbromid. Für die anderen Arten der Reduktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, welches das Cephalosporinsulfoxid, das Reduktionsmittel und den äußeren Aktivator, falls ein solcher verwendet wird, wenigstens teilweise löst Die für diese Reduktionen bevorzugten Lösungsmittel sind gegen die Wirkung von reduzierenden und aktivierenden Mitteln inert Da Säurehalogenide die besten AJctivatoren sind, sollen Lösungsmittel, welche Hydroxygruppen, Aminogruppen mit an die Aminogruppen gebundenem Wasserstoff oder freie Mercaptogruppen eiKhalten, nicht verwendet werden. Ebenso werden Lösungsmittel, die leicht reduzierbare Gruppen wie Nitrogruppen und Sulfoxidgruppen enthalten, welche einen Teil des Reduktionsmittels verbrauchen können, nicht bevorzugt, weil sie Reduktionsmittel verschwenden, obwohl solche Lösungsmittel nicht ausgeschlossen werden, wenn die Reduktion des Cephalosporinsulfoxids mit einer genügend höheren Geschwindigkeit als die Reduktion des Lösungsmittels verläuft. Zu geeigneten Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln für diesen Zweck gehören die üblichen Kohlenwasserstofflösungs-η mittel wie Benzol, Toluol, Xylol und Heptan, Ester wie Äthylacetat und Amylacetat, Äther wie Äthyläther und Tetrahydrofuran, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, Alkannitrile wie Acetonitril und Propionitril, Sulfone wie Dimethylsulfon, Diphenylsulfon und Tetra-

Ii methylensulfon (Sulfolan), halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichloräthan, Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, tertiäre Amide von Carbon-, Phosphor-, Phosphon-, Phosphin- und Sulfonsäuren, die bei der gewünschten Reduktionstemperatur flüssig sind, zum Beispiel

Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Diäthylformamid, Hexamethylphosphoramid,
Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetrarnethyl-methylphosphonarnid,
N,N-DimethyI(dimethyl)phosphinamid,

N,N-Dimethyl(methan)sulfonamid und
N,N-Diäthyl(phenyl)sulfonamid.

Einige Nitroparaffine sind in Verbindung mit manchen Reduktionsmitteln als Lösungsmittel geeignet, zum

jo Beispiel Nitromethan, Nitroäthan und Nitropropan. Selbstverständlich kommen zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren auch Mischungen von Lösungsmitteln in Betracht, mit denen eine leichte Auflösung der Reaktionsteilnehmer und Abführung der

j5 Reaktionswärme erzielt wird. Falls das verwendete

Aktivierungsmittel eine Flüssigkeit ist, kann es auch als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer dienen, falls

es im Überschuß angewandt wird.

Die Temperatur, bei der die Reduktion durchgeführt

wird, ist eine Funktion mehrerer Faktoren. Im allgemeinen kann die Reduktion bei Temperaturen von etwa -50 bis etwa 100 Grad C durchgeführt werden. Die aktivsten Aktivatoren in Verbindung mit den aktivsten reduzierenden Reagentien ermöglichen jedoch eine Reduktion bei verhältnismäßig niederen Temperaturen (unter Raumtemperatur) in kurzen Zeitspannen. Falls das gewählte reduzierende Mittel weniger aktiv ist oder falls die Kombination aus Reduktionsmittel und damit verwendetem Aktivator bei niederer Temperatur verhältnismäßig langsam reagiert, wird die Temperatur erhöht, damit die Reduktion mit einer Geschwindigkeit abläuft, die den Forderungen nach Wirtschaftlichkeit und optimaler Ausbeute entspricht

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung

näher erläutert

Beispiel 1

2Ä2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-2-methylen-3-methyl-DeIta³-cephem~4-carboxyIat-1 -oxid

15,0 g (303 mMoi) 2Ä2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-S-methyl-Delta^cephem-^carboxylat-

1-oxid werden in einem kleinen Volumen (40 bis 50 ml) heißem Methylenchlorid gelöst Diese Lösung wird mit 5,0 g (etwa 37 mMo!) 37prozentiger wäßriger Fonnaldehydlösung und 2,46 g N.N-Dimethylaminhydrochlorid zusammen mit 500 ml tert-Butanol versetzt Die

Mischung wird auf einem Dampfbad 24 Stunden unter

Rückfluß gehalten und dann auf etwa 300 ml eingeengt. Beim Abkühlen scheidet sich 2,2,2-Trichloräthyl-7-phen-

oxyacetamido-2-methylen-3-methylDelta³-cephem-4-carboxylat-l-oxid in feinen, hellgelbe/i Nadeln ab (13,0 g, Schmelzpunkt 173 bis 174 Grad, Zersetzung). Durch Einengen der Mutterlaugen wird eine kleine zweite Fraktion erhalten (1,6 g, Gesamtausbeute 95,0%). Dieses Material ist im allgemeinen für die Verwendung in anschließenden Reaktionen genügend rein. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/tert-Butanol erhöht den Schmelzpunkt auf 177 bis 178 Grad C (Zersetzung). Die der Verbindung zugeschriebene Struktur wird durch das IR-, UV- und NMR-Spektrum und durch die folgenden Elementaranalysenwerte bestätigt:

Anal.:

ber. für Ci₉Hi₇N₂O₆Cl₃S:

C 44,93; H 3,37; N 5,51; Cl 20,94; S 6,31;
gef.

C*5,05; H 3,44; N 5,43; Cl 21,02; S 6,20.

Lnter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 liefern folgende Katalysatoren gleichgute Ergebnisse: Hydrochloridsalze von Methylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Piperidin und Pyrrolidin. Mit Ämmoniumchlorid, Trimethylaminhydrochlorid, Triäthylaminhydrobromid und Zinkchlorid werden weniger befriedigende Ergebnisse erzielt.

Mit freien Aminen, zum Beispiel Piperidin und Dimethylamin, findet die Umsetzung bei Raumtemperatur statt, das Produkt ist jedorh stark gefärbt und schwer zu reinigen.

Das gleiche 2-Methylensulfoxid (320 mg, Schmelzpunkt 173 bis 175 Grad [Zersetzung]) wie in Beispiel 1 wird erhalten, wem 2,2,2-Tnehloräthyl-2-phenoxyacet-

amido-3-methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat-l-oxid (750 mg, 1,5 mMol) 25 Stunden in Methylenchloridlösung (10 ml) mit Ν,Ν-Dimethylformaldimmoniumtrifluoracetat (2 mMol) unter Rückfluß erwärmt wird. Dieses Reagens wurde nach den Angaben von P. Potier et al. (J. Am. Chem. Soc, 90, 5622 [1968]) durch tropfenweise Zugabe von Trifluoracetanhydrid (0,28 ml, 2 mMol) zu einer eiskalten Lösung von frisch sublimiertem Trimethylaminoxid (150 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (10 ml, 1,25 Stunden langes Stehenlassen der Lösung bei Raumtemperatur und Entfernung von Lösungsmittel und überschüssigen Reagentien im Vakuum hergestellt.

Beispiel 2

4-Nitrophenacyl-7-phenoxyacetamido-2-methyler.-S-methyl-Deltai-cephem^-carboxylat-1 -oxid

4-Nitroph«:nacyI-7-phenoxyacetamido-3-methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat-l-oxid (7,28 g, 13,8 mMol), N.N-Dimethylaminhydrochlorid (1,12 g, 13,8 mMol) und Formaldehyd (138 g, 37prozentige wäßrige Lösung, 17,0 mMol) werden in Acetonitril (400 ml) vermischt und unter Rühren 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt Nach etwa 3,5 Stunden bildet sich ein starker Niederschlag. Diese Reaktionsmischung wird (über Nacht) auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, dann in Eis gekühlt und filtriert. Das weiße kristalline Produkt wiegt 537 g, Schmelzpunkt 225 bis 227 Grad (Zersetzung). Aus den eingeengten Mutterlaugen wird eine zweite Fraktion des obengenannten 2-Methylensulfoxids von 0,50 g erhalten. Schmelzpunkt 222 bis 224 Grad (Zersetzung); Gesamtausbeute 6,47 g (87%).

ίο

Anal.:

ber. für C25H21N3O9S:

C 55,62; H 3,92; N 7,79; S 5,94;
gef.

C 55,80; H 4,09; N 7,79; S 5,84.

Beispiel 3

4-Nitrophenacyl-3-acetoxymethyl-2-methyI<'T-7-(2-thienyl)-acetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid

4-Nitrophenacyl-3-acetoxymethyl-7-(2'-thienyl-acetamido)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (6,5 g, 113 mMol), Dimethylaminhydrochlorid (0,93 g, 11,3 mMol) und 2 ml 37prozentige Formaldehydlösung werden in 50 mi Di methylformamid und 150 ml tert.-Butylalkohol gelöst und 1 Stunde auf 75 Grad erwärmt. Die Lösung wird in ein Becherglas gegossen, welches 400 ml gesättigte Natriumchloridlösung enthält. Der entstandene Niederschlag Wird äbfuifici I,

1 i.i_..:j t

njriciicinui lu auigcnommen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels liefert einen weißen Feststoff, der aus heißem Isopropanol, das eine kleine Menge Methylenchlorid enthält, zu 4,0 g (61%) des oben angegebenen 2-Methylensulfoxids umkristal-

-'"> lisiert wird. Schmelzpunkt 195 bis 197 Grad.

Anal.:

ber. für C₂₂H₂IN₃O₁₀S₂:
C 51,10; H 3,60; N 7,15;

³⁽¹ C 51,35; H 3,82; N 6,87.

Beispiel 4

t-Butyl^-phenoxyacetamido^-methylen-S-methylj 5 Delta³-cephem-4-carboxylat-l-oxid

t-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat-l-oxid (13,4 g, 31,9 mMol), N.N-Dimethylaminhydrochlorid (2,55 g, 31,3 mMol) und Formaldehyd (3,5 g, 3i'prozentige wäLSrige Lösung, 43,2 mMol) werden in einer Mischung aus N,N-Dimethylformamid (DMF) (50 ml) und Dioxan (200 ml) gelöst und 3,5 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Dioxan wird im Vakuum , ntfernt, und die restliche DMF-Lösung wird in eiskalte lOprozentige Natriumchloridlösung (800 ml) gegossen. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und zweimal mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft ^rΊ^s Rohprodukt (11,0 g) kristallisiert aus Benzol als Monosolvat (10,3 g, 64% Ausbeute), Schmelzpunkt 170 bis 172 Grad (Zersetzung).

Anal.:
ber. für C21H24N2O6S:

C 5833; H;5,59; N 6,48; S 7,41; gef.
C 58,56; H 5,55; N 6,78; S 7,13.

eo B e i s ρ i e 1 5

2A2-Trichloräthyl-7-(phenoxyacetamido)-2^3-dimethyl-Delta³-cepnem-4-carboxylat-1 -oxid

1 g (1,97 mMol) 2A2-Trichloräthyl-7-(phenoxyacet-

amido^-methylen-S-methyl-Delta^cephern^-carboxylat-1-oxid werden in 20 ml Athyiacetat, das etwa 2 ml Essigsäure enthält, suspendiert Diese Suspension wird zu einer mit Wasserstoff gesättigten Suspension

von 1,0 g 5% Rhodium-auf-Kohle-Katalysator in 10 ml Äthylacetat gegeben, die sich in einer bei Atmosphärendruck betriebenen Hydriervorrichtung befindet Die Absorption vca Wasserstoff hört nach etwa 60 Minuten auf. Insgesamt werden 44,0 ml Wasserstoff, etwa 90% der theoretisch erforderlichen Menge, absorbiert Der Katalysator wird von der Flüssigkeit abgetrennt und die flüssige Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft Umkristallisieren des Rückstands aus einer Methylenchlorid-tert-Butanol-Mischung liefert 750 mg (75% Ausbeute in zwei Fraktionen) 2Ä2-Trichloräthyl-7-{phenoxyacetamido)-23-dmiethyl-Deha³-cephem-4-carboxylat-l-oxid als eine Mischung von Isomeren. Einmaliges Umkristallisieren der Isomerenmischung aus Methylenchlorid/Äthylacetat ergibt das überwiegende 2j5-Methylisomer in nahezu reiner Form (370 mg, Schmelzpunkt 174 bis 176 Grad [Zersetzung]). Weiteres Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf 177 bis 179 Grad (Zersetzung).

Das andere Isomere, 2£2-TrichIoräthyl-7-(phenoxyacetamido)-2-alpha3-dimethyl-Delta³-cephem-4-rarboxylat-1-oxid, das in geringeren Mengen vorhanden ist kann in reiner Form durch erschöpfende fraktionierte Kristallisation isoliert werden. Schmelzpunkt 186 bis 188 Grad (Zersetzung).

Die Mutterlaugen aus der Reduktion enthalten ferner 2^,?-Trichloräthyl-7-(phenoxyacetamido)-23-dimethyl-Delta²-cephem-4-carboxylat das Produkt einer Überreduktion und Doppelbindungsisomerisierung. Es wird nicht kristallin erhalten und nur durch chromatographische und spektrale Eigenschaften charakterisiert

Beispiel 6

2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-2-alpha_r3-dimethyI-Delta³-cephem-4-carboxylat-l-oxid

Die Verbindung ist nach der Methode von Beispiel 5 schwer in reiner Form zu isolieren. Zweckmäßiger ist folgende Methode:

^^-Trichloräthyl^-phenoxyacetamido^-methylen-3-methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat-1 -oxid (5,0 g, 0,185 mMol) wird in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (150 ml) gelöst Unter Rühren bei Raumtemperatur wird eine 1 m Lösung von Diisoamylboran (10 ml, 10 mMol) in THF zugesetzt, und die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (TLC)-Aa'Jyse verfolgt. Nach 12 Minuten und 70 Minuten werden weitere Anteile Diisoamylboranlösung (5 ml) mit geringer sichtbarer Wirkung zugesetzt Nach 90 Minuten werden Natriumacetat (2,4 g) und Wasserstoffperoxid (5 ml 30prozentige wäßrige Lösung) zugesetzt, und die Mischung wird weitere 2,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Produkte werden durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit gesättigter Salzlösung und Extrahieren mit Methylenchlorid isoliert Die rohe Produktmischung (3,81g) wird an Kieselgel (300 g) unter Anwendung einer Gradientenelution mit Benzol/Äthylacetat (insgesamt 6 Liter Lösungsmittel) Chromatographien. Als erstes Hauptprodukt tritt a^-Trichlöräthyl-Z-phen-

oxyacetamido-2-alpha3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat aus der Kolonne aus (etwa 900 mg, nichtkristallin). Die Struktur wird durch IR-, UV- und NMR-Werte bestätigt Als zweites Hauptprodukt wird aus der Kolonne 2,2,2-Trichloräthyl-7-(phenoxyacetamido)-2alpha_r3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat-1 -oxid (etwa 1,2 g) eluiert das in jeder Hinsicht mit dem gleichen in Beispiel 5 erhaltenen Produkt identisch ist

Beispiel 7

4-Nitropher.acyl-7-(phenoxyacetamido)-2-methylen-3-methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat

4-Nitrophenacyl-7-(phenoxyacetamido)-2-methylen-3-methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat-l-oxid (1,95 g, 2,62 mMol) (nach Beispiel 2 hergestellt) wird in Dimethylformamid (24 ml)· durch Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst, und die Lösung wird dann in einem

ίο Eisbad auf 0 Grad gekühlt Der Lösung wird unter intensivem Rühren PCb (1,9 mL 22 mMol) aus einer Injektionsspritze in einer Zeit von etwa 5 Sekunden zugesetzt Nach 30 Sekunden wird die Reaktionsmischung in 400 ml eiskalte lOprozentige Natrium- chloridlösung gegossen, und der abgeschiedene Feststoff wird durch eine Filterhflfe abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in Athyiacetat gelöst, über MgSO* getrocknet und durch eine kurze Kolonne (6 cm) mit Kieselgel filtriert, das sich in einem

Sinterglastrichter befindet Beim Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert als Produkt 4-Nitrophen-

acyl-7-(phenoxyacetamido)-2-methylen-3-methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat (1,09 g, Schmelzpunkt 147 bis 149 Grad [Zersetzung], 030 g, Schmelzpunkt 144 bis 145 Grad [Zersetzung], Gesamtausbeute 73%).

Beispiel 8

^^-Trichloräthyl^-phenoxyacetamido^-methylen-3-methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat

2A2-TrichloräthyI-7-(phenoxyacetamido)-2-methylen-3-methyI-Delta³-cephem-4-carboxyIat-l-oxid

(20,0 g, 39,5 mMol) (nach Beispiel 1 hergestellt) wird in einer Mischung aus CH₂Cl₂ (200 ml) und CH₃CN (200 ml) gelöst und in einem Trockeneis-Acetonitril-Bad auf —40 Grad gekühlt Unter Rühren wird feingepulvertes wasserfreies Stannochlorid (10 g, 52,8 mMol) und anschließend Acetylchlorid (10 ml) zugegeben. Nach 15 und 45 Minuten bei —40 Grad werden weitere Anteile Stannochlorid (5 g) und Acetylchlorid (5 ml) zugesetzt Nach 70 Minuten, wenn die TLC-Analyse vollständige Umsetzung anzeigt, wird die kalte Reaktionsmischung mit Methanol (50 ml) versetzt in Eiswasser gegossen und mit CH₂CI₂ extrahiert Der organische Extrakt wird mit eiskalter NaHCO₃- Lösung und mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert Das Produkt kristallisiert beim Verdampfen des Lösungsmittels und wird aus Aceton zu 2,2,2-Trichloräthyl-7-(phenoxyacetamido)-2-methylen-3-me- thyl-DeIta³-cephem-4-carboxylat (12,61 g, 65% Ausbeute) umkristallisiert.

Beispiel 9

2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-2/^3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat

Unter den in Beispiel 8 angegebenen Bedingungen wird eine Mischung aus 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido^-J-dimethyl-Delta^-ceptiem^-carboxylat- 1-oxid und des 2alpha-Isomeren (2,67 g, 5,24 mMol) reduziert Unter diesen Bedingungen reagiert nur das 20-Methylisomer, während das 2alpha-Methylisomer als Sulfoxid zurückbleibt Beim Chromatographieren des Rohprodukts (138 g) an Kieselgel (300 g) mit einem Benzol-Äthylacetat-Gradienten (8 Liter) wird zuerst

2A2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-2^_r3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat (1,1 g) erhalten.

909 585/65

Später wird aus der Kolonne das zurückgewonnene unveränderte 2alpha-Methylsulfoxid (1,02 g) eluiert

Beispiel 10

2A2-TricMoräthyl-7-phenoxyacetamido-2alpha-3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat

2A2-TrichloΓäthyl-7-phenoxyacetamido-2alpha-3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat-l-oxid (760 mg, 1,49 mMol) wird in Dimethylformamid (4 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt PCb (0,8 ml) wird zugesetzt, die Mischung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in eiskalte lOprozentige NaCl-Lösung (100 ml) gegossen. Das feste Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dann in Äthylacetat aufgenommen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft Das Produkt 2A2-Trichloräthyl-7-phenoxy-

acetamido-2alpha3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat (650 mg) ist in jeder Hinsicht mit der gleichen in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 11

7-Phenoxyacetamido-2/?3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carbonsäure

2^^-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-2j?3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat (335 g, 7,79 mMol) wird in 90prozentiger Ameisensäure (140 ml) bei Raumtemperatur gelöst, und Zinkstaub (14 g) wird unter Rühren zugegeben. Die TLC-Analyse zeigt nach 10 Minuten keine weitere Veränderung. Die Reaktionsmischung wird nach 55 Minuten durch Abfiltrieren des Zinks, Waschen mit Methylenchlorid, Eindampfen des Fiitrats im Vakuum zur Trockne und Trennen des Rohprodukts in saure und neutrale Fraktionen durch Schütteln zwischen Äthylacetat und kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung getrennt Das saure Material wird aus den wäßrigen Extrakten durch Einstellen des pH-Werts mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 ausgefällt und mit Äthylacetat extrahiert Die saure Fraktion (2,07 g, 73,5%) wird mehrmals aus Aceton/Acetonitril umkristallisiert und liefert 7-Phenoxy acetamido-2/?,3-dimethyl-Delta³-cephem-4-carbonsäure (1,03 g, Schmelzpunkt 151 bis 153 Grad), das durch einen pKa-Wert (66prozentiges DMF) von 5,10 charakterisiert wird.

Beispiel 12

7-Phenoxyacetamido-2-alpha^-dimethyl-Delta³-cephem-4-carbonsäure

2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-2alphaß-dimethyl-Delta³-cephem-4-carboxylat (4,23 g, 3,56 mMol) wird in Dimethylformamid (80 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Essigsäure (16 ml) und Zinkstaub (4,0 g) werden zugegeben, und die Mischung wird 13 Stunden bei 0 Grad gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung durch eine Filterhilfeanschwemmung filtriert und der Zinkrückstand gründlich mit großen Volumenmengen Äthylacetat und Wasser gewaschen. Die beiden Phasen werden getrennt, und jede Phase wird mehrmals mit frischem Lösungsmittel gewaschen. Die Äthylacetatschichten werden vereinigt, im Vakuum zur trockne eingedampft, in frischem Äthylacetat aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert Das saure Produkt wird aus den Natriumbicarbonatextrakten durch Ansäuern mit verdünnter HCl auf pH 2 gefällt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Na^O« getrocknet., filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch die rohe obengenannte 2alpha-Methylsäure (2,46 g, 78%) erhalten wird, die aus Äthylacetat kristallisiert (Schmelzpunkt 201 bis 203 Grad (Zersetzung).

Beispiel 13

7-Phenoxyacetamido-2-methylen-3-methylcepham-4-carbonsäure

Wenn 2A2-TrichloΓäthyl-7-phenoxyacetamido-2-methylen-3-methyl-Delta³-cephem-4-carboxylat (1,45 g, 2£5 mMol) mit Zinkstaub (5 g) in 90prozentiger Essigsäure (60 ml) behandelt wird, wird ein saures Produkt (1,06 g, 99%) erhalten, das aus Aceton/Acetonitril kristallisiert Schmelzpunkt 155 bis 156 Grad (Zersetzung). Es wird als 7-Phenoxyacetamido-2-methylen-3-methylcepham-4-carbonsäure mit einem pKa-We-l(66prozentiges DMF) von 4,9 identifiziert

Beispiel 14

7-Phenoxyacetamido-2-methy'.en-3-methyI-Delta³-cephem-4-carbonsäure-1 -oxid

t-Butyl^-phenoxyacetamido^-methylen-S-methyl-Delta³-cephem-4-carboxyIat-l-oxid (2,0 g, 4,63 mMol) wird in 98- bis lOOprozentiger Ameisensäure (25 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 03 Stunden stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert; 1,48 g, 85%, Schmelzpunkt 206 bis 207 Grad (Zersetzung). Weiteres Umkristallisieren liefert reines 7-Phenoxyacetamido-2-methylen-3-methyl-Delta³-cephem-4-carbonsäure-1 -oxid vom Schmelzpunkt 209 bis 210 Grad (Zersetzung), das einen pKa-Wert (66pro_entiges DMSO) von 5,0 aufweist

Beispiel 15

7-Phenoxyacetamido-2-methylen-3-methyl-

Delta³-cephem-4-carbonsäure

7-Phenoxyacetamido-2-methylen-3-methyl-Delta³-cephem-4-carbonsäure-l-oxid (580 mg, 135 mMol) wird in Dimethylformamid (12 ml) gelöst und in einem Eis/ Methanolbad auf -18 Grad gekühlt Phosphortrichlorid (1,08 ml, 1,7 g, 12,4 mMol) wird in 5 Sekunden zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 30 Sekunden lang gerührt und dann in eine eiskalte Lösimg von Diammoniumhydrogenorthophosphat (5 g, 37,2 mMol) in Wasser (100 ml) gegossen. Der pH-Wert wird mit einigen Tropfen verdünnter Salzsäure auf 23 eingestellt und die Mischung wird zur Abtrennung des Produkts mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatlösung wird mit eiskalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, um saure Stoffe zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure wieder angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert Die rohe saure Fraktion wiegt 190 mg. Eine Lösung dieser sauren Fraktion in Dioxan wird mit einer Lösung von Natriumacetat (45 mg) in Methanol versetzt. Bei geringem Einengen der Mischung im Vakuum kristallisiert das Natriumsalz der oben angegebenen Verbindung in schwach gefärb' ten weißen fadenartigen Nadeln (140 mg) aus. Umkri-

stallisieren aus Methanol/Äthanol liefert dichte gelbgefärbte körnige Kristalle. Beide Kristallformen zersetzen sich (werden schwarz) zwischen 160 und 180 Grad C ohne Schmelzen.

Die Verbindung von Beispiel 15 zeigt folgende Aktivität gegen vier Stämme von penicillin G-resistentem Staphylococcus aureus bei Bestimmung mit einer Standardgradientenplattentechnik, wobei die Werte minimale Hemmkonzentrationen (M.I.G) in Mikrogramm Verbindung pro ml Wachstumsmedium sind.

V-41

V-32 X-400

V-84

0,5

0,55 >20

Die Verbindung liefert ferner einen M.I.G-Wert von 14,1 Mikrogramm pro Milliliter gegen den Mikroorganismus E coli Stamm X-26.

Die Produkte von Beispiel 11 und 12 ergeben bei der

Gradientenplattentechnik folgende M-LC-Werte gegen die angegebenen grampositiven penicillin G-resistenten Stämme von Staphylococcus aureus:

Beispiel	Stamm V-30	V-32	X-400	V-84
11 12	9.7 11	12,8 15	>20 >20	10,4 12,2

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methylen- und 2-Methyl-4³-cephalosporin-verbindungen und deren Sulfoxiden der allgemeinen Formeln

R—NH-CH-CH C=CH₂ (I)

O=C N C—CH,X