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DE2110347A1 - 17alpha-(2-Alkinyl)-11ss-methyl-oestra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diole und deren Ester - Google Patents

17alpha-(2-Alkinyl)-11ss-methyl-oestra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diole und deren Ester

Info

Publication number
DE2110347A1
DE2110347A1 DE19712110347 DE2110347A DE2110347A1 DE 2110347 A1 DE2110347 A1 DE 2110347A1 DE 19712110347 DE19712110347 DE 19712110347 DE 2110347 A DE2110347 A DE 2110347A DE 2110347 A1 DE2110347 A1 DE 2110347A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
triene
methyl
diol
parts
esters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712110347
Other languages
English (en)
Inventor
Klimstra Paul D
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE2110347A1 publication Critical patent/DE2110347A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

.ryjuTr
- «. jw. >-. L.-.;:-j,vi. WALTER BEIl ALFRED '^Ui.^'-'liir·?.
OR. JOR. DiFi.-CrIEM. H.-J. WOLFF DR. iUR. HANS CHS, BEIL
623 FRANKFURTAM MAIN-HöCHST
L 3. März 1971
Unsere Nr. 16 986
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
17oC-(2-Alkinyl)-11ß~methyl-0stra--1,3, 5(i0)-trien~ 3ii7ß-diole und deren Ester.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue äthylenische Steroidalkohole und -ester, insbesondere 17oC-(2-Alkinyl) -iiß-methyl-östra-1,3, 5(iO)-trien-3,1713-diole und deren Ester der allgemeinen Formel
CH
QH,
R1
=C-(nied. Alkyl)
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in der R und R' entweder ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeuten.
Beispiele für die niederen Alkylreste in der vorstehenden Strukturformel sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, But^yl-, Pent^yl-, Hexyl- und Heptylreste sowie deren verzweigtkettige Isomere.
Beispiele für die niederen Alkanoylreste in der vorstehenden Formel sind Forrayl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Gaproyl- und Heptanoylreste sowie die entsprechenden verzweigtkettigen isomeren Gruppen·
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden zweckmäßigerweise unter Verwendung von 3-Hydroxy-1iß-methylöstra-1,3,5-(iO)-trien-i7-on als Ausgangsmaterial hergestellt. Diese Verbindung wird geeigneterweise durch Umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in den 3-Tetrahydropyran-2'-yl-äther umgewandelt, und der Äther-Wird mit einer metallorganischen 2-Alkinylverbindung umgesetzt. Durch Umsetzung des 1iß-Methyl-3-tetrahydropyran- w 2'-yloxy-östra-1,3|5(iO)-trien-i7-ons mit der aus i-Brom-2-butin und Magnesium hergestellten Grignardverbindung wird somit der i7t<-(2-Butinyl)-iiß-methylöstra-1,3,5(iO)-trien-3|i7ß-diol-3-tetrahydropyran-2'-yläther erhalten. Die Spaltung der Ätherschutzgruppe zur Erzielung des freien Diols, d.h. dem 17oC-(2-Butinyl)-iiß-methylöstra-1,3,5(iO)-trien-3,i7ß-diol, läßt sich leicht durch Umsetzung mit einem sauren Reaktionsmittel, wie p-Toluolsulfonsaure, durchführen.
Die erfindungsgemäßen Ester werden durch Acylierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen erhalten. Wenn die vorstehend genannten Diole mit einem niederen Alkancarbonsäureanhydrid
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~ 3 —
oder -halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, wie Pyridin oder Triäthylamin, in Berührung gebracht werden, findet bei Durchführung des Verfahrens bei Raumtemperatur eine seKctive Acylierung der 3-Hydroxygruppe statte Durch Umsetzung des i7o£-(2-Butinyl)-i iß-methylöstra —1,3,5(io)-trien-3,I7ß-diols mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bei Raumtemperatur wird also das entsprechende 3-Acetat erhalten. Bei erhöhter Temperatur findet die Acylierung der 17-Hydroxygruppe ebenfalls statt, wobei im letzteren Falle das entsprechende 3,17-Diacetat erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Wie aus ihren deciduogenen Eigenschaften ersichtlich wird, sind sie beispielsweise hormonartig. Darüberhinaus fehlen ihnen die starken, z.B. östrogenen Nebenwirkungen, die verwandte Mittel des Standes der Technik besitzen. Die deciduogene Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen wird insbesondere durch die Aktivi~ tat des i7o£-(2-Butinyl)-11ß-methylöstra-1,3,5(iO)-trien-3,17ß-diols und des i7°C-(2-Butinyl)-11ß-methylöstra-1,3,5 (iO)-trien-3,i7ß-diol-3-acetats veranschaulicht, wenn diese nach dem nachstehenden Versuchsverfahren getestet werden.
Intakte, nicht geschlechtsreife weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 1 kg wurden täglich an 6 aufeinander fügenden Tagen mit subkutanen Injektionen von 5 meg östradiol (I7ß) vorbehandelt. An dem der letzten Injektion folgenden Tag wurde eine Maisöllösung oder - suspension der ausgewählten Dosis der Testverbindung täglich über weitere 8 aufeinanderfolgende Tage subkutan verabreicht. Am 9. Tag wurden die Tiere getötet, und die Uteri wurden entfernt und histologisch auf deciduale Zellbildung untersucht. Eine Verbindung wurde dann als wirksam angesehen, wenn sie das Auftreten
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decidualer Zellen im Uterus bewirkt.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Falls nichts anderes angegeben" ist, werden die Mengen in Gewichtsteilen ausgedrückt.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 3,66 Teilen 3-Hydroxy-11ß-methylöstra-1,3,5 (I0)-trien-i7-on, 2,7 Teilen Dihydropyran, 0,01 Teilen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 53 Teilen Benzol wurde etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials filtriert. Dieses Gemisch wurde dann mit 0,2 Teilen Pyridin versetzt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Das Öl erstarrte beim Stehen und ergab 3-Tetrahydropyran-2'-yloxy-11ß-methylöstra-1,3,5(iO)-trien-i7-on; diese Verbindung wies, gemessen in Chloroform, IR-Absorptionsmaxima bei etwa 3,39, 5|74, 6,21, 6,65, 8,10, 9,63 und 10,26/ü auf.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 1,2 Teilen Magnesiumspänen, 0,06 Teilen Quecksilber-II-chlorid und 3 5 Teilen Äther wurde bei 0 - 5°C gerührt· dann wurde eine Lösung aus 5 Teilen i-Brom-2-butin innerhalb von 90 Minuten zugesetzt. Bei Beginn des letzteren Zusatzes wurde eine kleine Menge Jod zur Einleitung der Reaktion zugesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt und dann eine weitere Stunde nach Beendigung des Zusatzes gerührt. Danach wurde eine Lösung von 3 Teilen 3-Tetrahydropyran-2'-yloxy-Hß-methylöstra-1,3,5(10)-trien-i7-on in 45 Teilen Tetrahydrofuran innerhalb eines Zeitraums von etwa einer Stunde unter Kühlen tropfenweise
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zugesetzt. Das Rühren wurde etwa 1 Stunde lang bei O - 5 C fortgesetzt, woraufhin das Gemisch etwa 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde gekühlt und ein Überschuß von gesättigtem Ammoniumchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über entfärbende Kohle enthaltendem, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Strippen bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein öliger Rückstand, 17 <<-(2~Butinyl)-iTß-methyl-3-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-1,3,5(10)-trien-i7ß-ol enthielt, erhalten wurde.
Dieser Rückstand wurde mit 0,1 Teilen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 80 Teilen Methanol versetzt, und dieses Reaktionsgemisch wurde etwa 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde das Gemisch mit 0,5 Teilen Pyridin versetzt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der braune Ölige Rückstand wurde durch Adsorption an Silicagel und Eluierung mit 5 %±g&a Äthylacetat in Benzol gereinigt. Die eluierte Fraktion wurde durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol weiter gereinigt, wobei 17cC-(2-Butinyl)-11ß-methylöstra-1,3,5(iO)-trien-3,17ß-diol, dessen Schmelz punkt bei etwa 145 - 148°C lag, erhalten wurde. Diese Verbin- dung weist, gemessen in Chloroform, eine optische Drehung von +38 C auf und ist weiterhin durch die nachstehende Strukturformel charakterisiert«
CH
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Beispiel 3
Ein Gemisch aus 2,3 Teilen 17 <--(2-Butinyl)-11ß-methylöstra-1,3,5(10)~trien-3,i7ß-diol, 15 Teilen Essigsäureanhydrid und 30 Teilen Pyridin wurde etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Methanol*verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0 - 5 C solange gekühlt, bis sich das ölige Produkt völlig abgetrennt hatte. Dieses öl wurde in Äther extrahiert; die Ätherlösung wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünntem wäßrigen Natriumcarbonat gewaschen und dann über entfärbende Kohle enthaltendem, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein glasähnlicher Rückstand erhalten. Dieser Stoff wurde in Benzol gelöst und durch Trockenchromatographie an Silicagel gereinigt. Der gewtlnschte Silicagel abschnitt wurde drei Malmit Äthylacetat extrahiert, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei i7oC-(2-Butinyl)-i 1ßmethylöstra-1,3,5(iO)-trien-3,17ß-diol-3-acetat in Form eines Öls gewonnen wurde. Diese Verbindung wird durch die nachstehende Strukturformel dargestellt:
CH
CH2C=CCH3
* und Wasser
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Beispiel k
Setzte man eine äquivalente Menge Propionsäureanhydrid in das Verfahren des Beispiels 3 ein, wurde 17i^-(2-Butinyl)-11ß-methylöstra-1,3,5(iO)-trien-3,17ß-diol-3-propionat erhalten·
Beispiel 5
Setzte man eine äquivalente Menge 1-Brom-2-pentin in das Verfahren des Beispiels 1 ein, wurde 11ß-Methyl-i7c?C-(2— pentinyl)-3-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-1,3,5(10)-trien-17B-O1 hergestellt.
Beispiel 6
Setzte man eine äquivalente Menge 11ß-Methyl-i7p£-{2--pen~ tinyl)-3-tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-1,3,5(1O)-trien-17ßol in das Verfahren des Beispiels 2 ein, wurde 11ß-Methyl-17oC-(2-pentinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,t7ß-diol hergestellt.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 1 Teil l7oC-(2-Butinyl)-i1ß-methylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 20 Teilen Pyridin wurde etwa 4 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt und vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und Wasser geschüttet. Das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Benzol extrahiert, die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über entfärbende Kohle enthaltendem, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei i7oC-(2-Butinyl)-Hß-
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methylöstra-1,3,5(1O)-trien-3,i7ß-diol-3,17-diacetat gewonnen wurde.
Beispiel 8
Setzte man eine äquivalente Menge Propionsäureanhydrid ein und arbeitete sonst nach den in Beispiel 7 beschriebenen Methode", wurde 17«£-(2-Butinyl)~i 1ß-methylöstra-1,3, 5( 10)-trien-3,17ß-diol-3,17-dipropionat hergestellt.
Beispiel 9
Durch Einsetzen einer äquivalenten Menge 1Iß-Methyl-I7<<l -(2-pentinyl)östra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol in das Verfahren des Beispiels 3 wurde 11ß-Methyl-17?c -(2-pentinyl)östra-1,3, 5(iO)-trien-3,i7ß-diol-3-acetat erhalten.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. i7^-(2-Alkinyl)-11ß-methyl-östra--1,3, 5(iÖ)-trien-3,i7ß-diole und deren Ester der allgemeinen Formel
    R'
    CH
    -- CH2C== C-(nied. Alkyl)
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet und in der R', wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeutet oder, wenn R einen niederen Alkanoylrest darstellt, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
    CH
    3L. CH9C=:C-(nied. Alkyl)
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    3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
    CH
    CH2C=C-(nied.Alkyl)
    (nied.Alkyl)
    4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
    )H
    CH
    (nied.Alkyl)CO
    —CH2C=CCH3
    -1,3,5(1O)-trien-3,i7ß-
    diol.
    6. 17 oC-(2-Butinyl)-11ß~methylöstra-1,3,5(10)-trien-3,I7ßdiol-3-acetat.
    Für: G.D. Searle & Co.
    Skokie, 111,.., V.St.A.
    (Dr. H. X. WoXf f) Rechtsanwalt
    109838/1702
DE19712110347 1970-03-05 1971-03-04 17alpha-(2-Alkinyl)-11ss-methyl-oestra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diole und deren Ester Pending DE2110347A1 (de)

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