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DE2164058B2 - Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate

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Publication number
DE2164058B2
DE2164058B2 DE2164058A DE2164058A DE2164058B2 DE 2164058 B2 DE2164058 B2 DE 2164058B2 DE 2164058 A DE2164058 A DE 2164058A DE 2164058 A DE2164058 A DE 2164058A DE 2164058 B2 DE2164058 B2 DE 2164058B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phthalazinone
methyl
perhydroazepinyl
derivatives
addition salts
Prior art date
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Granted
Application number
DE2164058A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2164058A1 (de
DE2164058C3 (de
Inventor
Norbert Prof. Dr. 4801 Uerentrup Brock
Dieter Prof. Dr. 4800 Bielefeld Lenke
Gerhard Dr. 4814 Senne Scheffler
Dietrich Dr. 4913 Helpup Vogelsang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD
Original Assignee
ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD filed Critical ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD
Publication of DE2164058A1 publication Critical patent/DE2164058A1/de
Publication of DE2164058B2 publication Critical patent/DE2164058B2/de
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Publication of DE2164058C3 publication Critical patent/DE2164058C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

C = O
COOH
oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel III
H2N-NH-R' IH
worin R' Wasserstoff oder der Rest - Z ist und
Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und erhaltene Benzyl-phthalazinon-Derivate, in denen R' ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Q-Z
worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Q ein Atom oder eine Atomgruppe ist, das bzw. die unter Mitnahme ihres Elektronenpaares bei der Substitution des Amid-Stickstoffatoms austritt, umsetzt oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin das Stickstoffatom des basischen Restes - Z unsubstituiert ist, gegebenenfalls mit einem Methylierungsmittel umsetzt,
und die erhaltenen Benzyl-phthalazinon-Derivate gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder erhaltene Salze dieser Benzylphthalazinon-Derivate in die freien Basen überführt.
Die Erfindung betrifft basisch substituierte 4-Benzyll-(2H)-phthalazinon-Derivate mit starker Antihistamin-Wirkung und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäOen Benzylphthalazinon-Derivate sind durch bestimmte ringförmige basische Reste ausgezeichnet, die mit einem Kohlenstoffatom ihrer Ringe mit dem in 2-StelIung befindlichen Säureamidstickstoff des Phihalazon· Kerns unmittelbar oder über eine Alkylenkette verbunden sind. Basisch substituierte Phthalazone sind z. B. aus der deutschen Patentschrift 1046 625 bekannt. Hierbei handelt es sich um Verbindungen, die den basischen Rest an einer aliphatischen Alkylenkette tragen, wobei der basische Rest ein Amin ist, das durch Substitution mit zwei Alkylgruppen oder durch eine ringschließende Alkylenkette tertiär ist Diese ringförmigen basischen Reste sind aber mit dem Stickstoffatom des cyclischen Amins über die Alkylenkette mit dem Amid-Stickstoff des Phthalazon-Kerns verbunden.
Die erfindungsgemäßen, basisch substituierten Benzylphthalazinon-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder
Alkoxygruppe und Z einen 4-Perhydroazepinyl-, N-Methyl-4-perhydroazepinyl-, 3-Chinuclidyl-, 3-Tropanyj-, 3-NortropanyI-, N-Methyl-3-pyrroIidinyl- oder N-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl-Rest bedeutet, sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervoa
Besonders bevorzugt sind wegen ihrer guten Wirksamkeit das 4-(p-Chlorbenzyl)- und das 4-(p-Fluor-
benzyl)-2-{N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon und die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen, basisch substituierten Benzyl-phthalazinon-Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel II R
20
25
JO
COOH
oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel III
35
H2N-NH-R'
III
worin R' Wasserstoff oder der Rest - Z ist und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und erhaltene Benzyl-phthalazinon-Derivate, in denen R' ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Q-Z
IV
worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Q ein Atom oder eine Atomgruppe ist, das bzw. die unter Mitnahme ihres Elektronenpaares bei der Substitution des Amid-Stickstoffatoms austritt, umsetzt oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin das Stickstoffatom des basischen Restes -Z unsubstituiert ist, gegebenenfalls mit einem Methylierungsmittel umsetzt,
und die erhaltenen Benzyl-phthalazinon-Derivate gege- < >o benenfalls mit Säuren in die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder erhaltene Salze dieser Benzylphthalazinon-Derivate in die freien Basen überführt.
Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure der b5 allgemeinen Formel Il kommen insbesondere die Säurehalogenide, -ester und -anhydride in Frage.
Die vorstehenden Umsetzungen A und B werden in An- oder Abwesenheit der üblichen Lösungs- und Hilfsmittel bei erhöhter Temperatur bis etwa 180'C und in weitem pH-Bereich von Saurem bis zum Alkalischen durchgeführt.
Als Lösungsmittel eignen sich z, B. Wasser, Alkohole, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Triethylamin, Kohlenwasserstoffe. Als Hilfsmittel können in Frage kommen Basen, Säuren und für diese Reaktionen übliche K&ndensationsmittel.
Bei Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln der Formel IV kann es zu den üblichen Cycloammonium-Umlagerungen unter Änderung der Ringgröße kommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind zum überwiegenden Teil an dem Ring-C-Atom des cyclischen basischen Restes, das mit dem Säureamid-Stickstoffatom des Phthalazons direkt oder über eine Alkylenkette verbunden ist, optisch aktiv und können mittels bekannter Methoden aus den Racematen in die optischen Antipoden gespalten werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind histaminolytisch wirksam. Sie zeichnen sich durch eine außerordentlich hohe Aktivität bei parenteraler und vor allem bei oraler Applikation sowie durch eine lange Wirkungsdauer aus (z. B. im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen oder im Histamin- bzw. Histamin-Liberator-Quaddeltest am Menschen).
Am Meerschweinchen wurde die histaminolytische Wirkung im Histamin-Aerosol-Versuch getestet (Stamm: Pirbright; Gewicht: 300-70Og). Die Tiere atmeten ein Aerosol einer wäßrigen Lösung von Histamindihydrochlorid (Konzentration 4 mg/ml). Die Inhalation führte bei unbehandelten Tieren innerhalb von 2 Min. zu schwerster Dyspnoe (Erstickungskrämpfe, Seitenlage).
Zur Feststellung der histaminolytischen Wirkung wurden die Substanzen Gruppen von 8—10Tieren subcutan oder oral appliziert. Anschließend wurden die Tiere zu verschiedenen Zeiten der Einwirkung des Histamin-Aerosols ausgesetzt. Sie galten als geschützt, wenn sie ohne schwere Dyspnoe (Seitenlage) 10 Min. lang die Inhalation des Aerosols tolerierten.
Zur Auswertung wurden mit Hilfe der Probit-Analyse aus der Beziehung zwischen den Dosen-Logarithmen und den Schutzhäufigkeiten die mittleren wirksamen Dosen (DE 50 [mg/kg]) bestimmt. Als Vergleichssubstanz, welche den erfindungsgemäßen Produkten in der chemischen Konstitution ähnelte, di.-nte die in der deutschen Patentschrift Nr. 10 46 625 beschriebene handelsübliche Verbindung 4-Benzyl-2-(2-dimethylaminoäthyl)-l-(2H)-phthalazinon (Verbindung A, Tab. 1 und 2).
Ferner wurde das als hochaktives Histaminolyticum bekannte Chlorphenoxamin = /?-Dimethylaminoäthyl-(4-chlor-«-methylbenzhydryl)-äther (ARNOLD, H., N. BROCK, E. KUHAS, D. LORENZ, Arzneim.-Forsch. 4, 189 [1954], BROCK, N., D. LORENZ, H. VEIGEL, Arzneim. Forsch. 4, 262 [1954] [Verbindung B, Tab. 1 und 2]) vergleichend getestet.
Der Unterschied der erfindungsgemäßen Produkte im Vergleich zu den Vergleichsprodukten A und B ist besonders eindrucksvoll, wenn man 8 Stunden nach der oralen Gabe der Präparate Tiere dem Histamin-Aerosol aussetzt.
Nach Applikation von 0,0215 mg/kg der Verbindung 4-(p-Fluorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon bzw. 0,215 mg/kg der Verbindun-
gen 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methyI-perhydroazepinyI-(4)]-l-(2H)-phthalazinon und 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[chinuclidyl-(3)]-l-(2H)-phthalazinon trat bei keinem der 8 —10 Tiere einer Gruppe unter der Einwirkung des Histaminaerosols Dyspnoe mit Seitenlage auf. Dagegen nahmen nach Applikation der 10— lOOfachen Dosis der beiden Vergleichspräparate (2,15 mg/kg) bei Vergleichssubstanz A 9 von 10 Tieren, bei Vergleichssubstanz B 10 von 10 Tieren unter schwerster Dyspnoe Seitenlage ein.
Tabelle 1
Histaminolytische Wirkung
im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen, Applikation subcutan 1 Stunde (1 h) vor dem Aerosol
Beispiel DE 50 Relative Wirksamkeit
Nr. [mg/kg] Beispiel A = I1OO
1 0,0062 17,7
2 0,011 10,0
3 0,0071 15,5
4 0,045 2,44
5 0,031 3,55
6 0,035 3,14
7 0,022 5,00
8 0,016 6,88
10 0,027 4,07
11 0,059 1,86
12 0,026 4,23
14 0,016 6,88
15 0,019 5,79
A 0,11 1,00
B 0,11 1,00
Tabelle 2
Histaminolytische Wirkung
im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen, Applikation per os 2 Stunden (2 h) und 8 Stunden (8 h) vor dem Aerosol
Beispiel DE 50 [mg/kg] 8 h-Wert Relative Wirksamkeit
Nr. 0,49 Beispiel . \ = 1,00
2 h-Wert 0,029 2 h-Wert 8 h-Wert
4 0,16 0,011 19,4 13,1
5 0,037 0,052 83,8 221
8 0,010 0,28 310 582
10 0,087 0,35 35,6 123
11 0,20 6,4 15,5 22,9
12 0,038 6,2 81,6 18,3
A 3,1 1,00 1,00
B 0,52 5,96 1,03
Tabelle 3
Gegenüberstellung der orientierenden DL (50) i. p. an der Maus zur DE (50) oral am Meerschweinchen
Beispiel Nr.
DL5O: DE50 (Appl. 2 Std.) entspr. Tab. 2
DL50 : DE50 (8 Std.) entspr. Tab. 2
1 :600
1 :4500
1 : > 250
1 : > 500
1 :1500 1 :4200 1 : >400 1 : > 500
Die beobachtete histaminolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte Obertrifft die der Vergleichssubstanzen A und B. Bei subkutaner Applikation ergaben sich relative Wirksamkeiten bis zum 17,7fachen (Beispiel Nr. 3) der Vergleichssubstanzen. Besonders auffallend ist die Effizienz bei oraler Applikation (Tab. 2). Hierbei wird die Wirksamkeit der Vergleichssubstanz A im 2 h-Versuch um das 16—31Ofache, im 8 h-Versuch um das 13—582fache übertroffen.
Der 8 h-Versuch demonstriert in eindrucksvoller Weise die hohe orale Wirksamkeit und die lange Wirkungsdauer der Verbindungen.
Tabelle 3 zeigt, daß der Bereich zwischen der toxischen und der pharmakologisch wirksamen Dosis eine ausreichend große Sicherheitsbreite aufweist.
Die erfindungsgemäßen Produkte werden als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten eingesetzt und lassen sich in den üblichen Zubereitungsformen anwenden, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Tropfen, Pasten, Salben sowie als Injektionslösung. Sie finden vornehmlich ihren einsatz zur Behandlung der verschiedenen Formen von Allergien. So werden sie mit Erfolg zur Behandlung von Asthma bronchiale, bei Veränderungen der Haut und Schleimhaut wie Urtikaria, Quinckeschem Oedem, Pruritus, Ekzemen, Heufieber und Rhinitis vasomotorica eingesetzt. Im allgemeinen reicht hierbei eine Dosierung von 0,4 bis 4 mg pro Tag und Mensch aus. Bei einmaliger Gabe lassen sich die Symptome der aufgeführten Allergosen bis zu 24 Stunden wirksam reduzieren. Ihre im Vergleich zu anderen Antihistaminika schnell eintretende und langanhaltende Wirkung beim Menschen läßt sich besonders gut bei der Verkleinerung einer künstlich mit Histaminliberator gesetzten Quaddel nach KERP, L, KASEMIR, H., TIE, P. N., Med. Welt 17 NF, 2794 (1966) charakterisieren. Außer als Monopräparate sind sie in den bei Antihisiaminika üblichen Kombinationen mit Vorteil einzusetzen, insbesondere in Mischpräparaten, in denen ein Antihistaminikum zugesetzt' ist. Hier macht sich vor allen Dingen ihre kleine Wirkdosis besonders vorteilhaft bemerkbar.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Die Konstitution der erhaltenen Produkte ist durch Elementaranalysen, IR- und NMR-Spektren gesichert.
Beispiel 1
4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-l-(2H)-phthalazinon
30,6 g p-Chlorphenylacetophenon-o-carbonsäure und 16 g Hydrazinsulfat werden in einer Lösung von 9,4 g NaOH in 250 ml Wasser gelöst und 2 Std. zum Sieden erhitzt. Die ausgefallene Festsubstanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 27 g 4-(p-Chlorbenzyl-l-(2H)-phthalazinon erhalten.
10,5 g 4-(p-Chlorbenzyl)-l-(2H)-phthalazinon werden in eine Lösung von 1,4 g Kalium in 250 ml absolutem Alkohol gegeben und 30 Min. gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols bleiben 12,1 g Kaiium-Salz zurück.
12,4 g Tosylester des 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidins und 12,1 g des Kaliumsalzes des 4-Benzyll-(2H)-phthalazinons werden in 100 ml Dimethylformamid eine Stunde auf 1000C erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser angerieben. Die ungelöste Subsiaiiz wird in Aiher auieeniiiiinien und die
ätherische Lösung mit verdünnter HCI extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Kalilauge alkalisiert, das ausgefallene Öl wieder in Äther aufgenommen und über Na2SO< getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers werden 12,6 g Base erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt -, bei Fp.: 206-2070C.
Gemäß Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2. 4-(p-MethylbenzyI)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid-hydrat lü Fp.: 126-1280C.
3. 4-(p-Methoxybenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-1 -(2H)-phthalazinon
Fp.: iil —Ü4°C.
Beispiel 4
4-Benzyl-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-1 -(2H)-phthalazinon
15
20
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 13,7 g des wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenen Kaliumsalzes des 4-Benzyl-l-(2H)-phthalazinons in 250 ml trockenem Toluol wird bei 40° C eine Lösung von 8 g 4-Chlor· N-methyl-perhydrazepin in 20 ml Toluol getropft und nach dem langsamen Aufheizen bis zur Siedetemperatur noch 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Die ungelöste schmierige Substanz nimmt man in Äther auf und jo extrahiert mit verdünnter HCI. Nach dem Alkalisieren des sauren Extraktes mit Kalilauge wird das ausfallende öl wieder in Äther gelöst und über Na2SO4 getrocknet. Es bleiben nach dem Einengen der Lösung 32 g Rohprodukt zurück. Durch Überführen in das Fumarat und nach dem Umkristallisieren wird das 4-Benzyl-2-[N-methylperhydroazepinyl-(4)]-1 -(2H)-phthalazinon als Fumarat-hydrat isoliert. Fp.: 156—1600C. Aus der Mutterlauge läßt sich noch 4-Benzyl-2-j2-[N-methylpyrrolidiny!-(2)]-äthyl}-l-(2H)-phthalazinon gewinnen.
Beispiel 5
4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepiny!-(4)]-
l-(2H)-phthalazinon
20 g 2-(2-Chloräthyl)-N-methylpyrrolidin-hydrochlorid werden in eine Lösung von 4,4 g NaOH in 20 ml Wasser gegeben und auf 7O0C erwärmt Diese Lösung tropft man in ein auf 700C erwärmtes Gemisch aus den go 27 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 4-(p-Chlorbenzy])-l-(2H)-phthalazinons und 40 ml 50%iger Natronlauge und rührt eine Stunde bei gleicher Temperatur nach. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird die ungelöste Substanz in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter HCl extrahiert Der saure Extrakt wird mit Kalilauge alkalisiert, das ausfallende öl wieder in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und eingeengt Das zu über 90% d-Th. erhaltene Rohprodukt wird in ein Salz überführt und durch Umkristallisieren gereinigt Das Hydrochlorid des 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methylperhydroazepinyl-{4)]-l-(2H)-phthalazinons schmilzt bei 225-229° C
Aus dem Rltrat vom Umkristallisieren läßt sich
4-(p-Chlorbenzyl)-2-{2-[N-methylpyrrolidinyl-(2)]-äthyl}-l-{2H)-phthalazinon isolieren.
Gemäß Beispiel 4 und 5 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6. 4-(p-Methylbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-1 -(2H)-phthalazinon-sulfat
Fp.: 199-2030C.
7. 4-(p-Methoxybenzyl)-2-[N-melhyl-perhydroazepinyl-(4)]-1 -(2H)-phthalazinon-sulfat Fp.: 203-2050C.
8. 4-(p-Fluorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-1 -(2H)-phthalazinon-sulfat
Fp.: 211-2200C.
9. 4-(p-Brombenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)j-1-(2H)-phthalazinon-suifat
Fp.: 215-22O0C.
Beispiel 10
4-(p-Chlorbenzyl)-2-[chinuclidyl-(3)]-l-(2H)-phthalazinon
5,5 g p-Chlorphenylacetophenon-O-carbonsäure werden in 30 ml 2 η-Natronlauge und 30 ml Wasser gelöst, mit 4,3 g S-Chinuclidyl-hydrazin-dihydrochlorid versetzt und 3 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten setzt sich ein zähes, rotes öl ab, das beim Anreiben kristallisiert. Die Festsubstanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert. Die erhaltenen 4,4 g schmelzen bei 181 —182° C.
Gemäß Beispiel 10 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
11. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[tropanyl-(3)]-l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid-hydrat
Fp.: 270-2740C.
12. 4-Benzyl-2-[chinuclidyl-(3)]-1 -(2H)-phthalazinonfumarat-hydrat
Fp.: 233-235°C.
13. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(3)]-1 -(2H)-phthalazinon
Fp.: 117-120°C.
14. 4-(p-Methoxybenzyi)-2-[chinuclidyl-(3)]-l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid
Fp.: 236-237°C.
15. 4-(p-Fluorbenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(3)]-1 -(2H)-phthalazinon
Fp.: 90-930C.
16. 4-(p-Methylbenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(3)]-1 -(2H)-phthalazinon
Fp.: 96-98°C
17. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[nortropanyl-(3)]-1 -(2H)-phthalazinon-hydrochlorid
Fp.: 3200C
18. 4-{p-Chlorbenzyl)-2-[perhydroazepinyl-(4)]-1 -(2H)-phthalazinon-fumarat
Fp.: Zersetzung.
Beispiel 19
4-{p-Chlorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon
1,0 g 4-(p-ChlorbenzyI)-2-[perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon werden mit 10 g 40%iger Formalinlösung und 11,6 g Ameisensäure 5 Stunden zum Sieden erhitzt Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge angerieben und die ungelöste Substanz in Chloroform aufgenommen. Nach dem
Trocknen und Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand in Äther gelöst und mit ätherischer HCl werden 0,8 g Hydroehlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 225-229°C.
Diese Verbindung entspricht der aus Beispiel 5.
Gemäß Beispiel 19 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
20. 2-[N-Methyl-perhydroazepinyl-(4)]-4-(p-trifluormethylbenzyl)-1 -(2H)-phüialazinon.
Beispiel 21
Bei der Herstellung der Tabletten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe findet folgende Rezeptur An-
n\.iiuuug:
Erfindungsgemäßer Wirkstoff 1,0 mg
Maisstärke 51,0 mg
Ca.phosphat secwasserfr. 20,0 mg
Milchzucker 20,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Talkum 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
100,0 mg
Hierzu wird der Wirkstoff zusammen mit dem Polyvinylpyrrolidon in der 5fachen Menge Chloroform gelöst und mit einer homogenen Mischung aus 60% der Maisstärke, Calciumphosphat und Milchzucker zu einem Granulat verarbeitet. Das getrocknete und auf eine maximale Korngröße von 0,75 mm gebrachte Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, dem Talkum und Magnesiumstearat eine halbe Stunde gemischt und Tabletten von 100 mg und 6 mm Durchmesser gepreßt.
Beispiel 22
Nach Beispiel 21 werden Dragee-Kerne mit einem Gewicht von 100 mg, 6 mm Durchmesser und einem Wölbungsradius von 5 mm gepreßt. Diese Kerne werden bis zu einem Gewicht von 170 mg mit der üblichen Dragee-Decke versehen.
Anstelle einer Dragee-Decke können die Kerne auch in einer Sprühapparatur mit einer Laclösung besprüht werden. Der resultierende Überzug setzt sich wie folgt zusammen:
Hydroxypropylmethylcellulose 1,6 mg
Äthylcellulose 0,5 mg
Polyglykol 4000 04 mg
1.2-Propylenglykol 0,25 mg
Titandioxid 0,25 mg
Anstelle von 1 mg Wirkstoff können in der vorliegenden Rezeptur auch geringere Mengen z, B, 0,6 und 0,3 mg eingesetzt werden. Hierbei wird der Gewichtsunterschied durch Maisstärke ausgeglichen.
Beispiel 23
1 g Wirkstoffbase (als Hydroehlorid) wird auf eine Korngröße von < 75 μ gebracht und unter Homogenisierung mit einem Intensivrührer langsam in 999 g geschmolzenes, 40° warmes Hartfett eingetragen. Aus der erhaltenen homogenen Mischung werden in Suppositoriengießformen oder PVC-Hartfolienriegel Zäpfchen von je 1,0 g hergestellt. Analog lassen sich Zäpfchen mit einem Gehalt von 0,5 mg, 2 und 6 mg Wirkstoff darstellen.
Beispiel 24
300 mg Wirkstoffbase (als Hydroehlorid) werden zusammen mit 855 mg Natriumchlorid in 90 ml Ampullenwasser gelöst und auf 100 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird schwebstofffrei filtriert und in Ampullen zu je 1,1 ml abgefüllt. Die verschlossenen Ampullen werden in einer Dampfsterilisation im Autoklaven mit gespanntem Wasserdampf von mindestens 120° C eine halbe Stunde sterilisiert.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Basisch substituierte 4-Benzyl-l-(2H)-phthalazinon-Derivate der allgemeinen Formel I
N-Z
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen 4-Perhydroazepinyl-, N-Methyl-4-perhydroazepinyl-, 3-Chinuclidyl-, 3-Tropanyl-, 3-Nortropanyl-, N-Methyl-3-pyrrolidinyl- oder N-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyI-Rest bedeutet, sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
2. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
3. 4-(p-Fluorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3 enthalten.
5. Verfahren zur Herstellung der basisch substituierten Benzylphthalazinon-Derivate und deren physiologisch unbedenklicher Säureadditionssalze gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R
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