DE2160119A1

DE2160119A1 - 3,4 dihydroxy 2,5 diphenyl hexa 2,4 dienoic acid 3 lactone ester compounds and medicaments containing these compounds

Info

Publication number: DE2160119A1
Application number: DE19712160119
Authority: DE
Inventors: Blame Mote Hatboro Walz Donald Thomas Drexel Hill Wilson James William Wayne Pa Sutton (V St A )
Original assignee: Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A )
Priority date: 1970-12-03
Filing date: 1971-12-03
Publication date: 1972-06-08
Also published as: BE775871A; ZA717760B; FR2116455A1; FR2116455B1; GB1327644A; CA959498A; AU3644571A

Description

"3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-ester-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel t' 1 Priorität: 3, Dezember 1970, V.St.A., Nr. 94 974 Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die neben üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-ester-Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten1 in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und R1 und R2 Wasserstoffatome oder jeweils 2 Chloratome, Methyl-, Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylendioxygruppen oder 1 bis 3 C1-4-Alkoxyreste darstellen oder eine Kombination von Chlor-, Brom- und Fluoratomen, Methylgruppen und C1-4-Alkoxyresten bedeuten, oder Chlor--, Brom- oder riuoratome oder Trifluormethylgruppen in o- oder p-Stellung der Benzotringe darstellen."3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone ester compounds and medicaments containing these compounds t '1 priority: 3, December 1970, V.St.A., No. 94 974 The invention relates to medicaments which, in addition to conventional, pharmacologically acceptable carriers, contain 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone ester compounds of the general formula I. in which R denotes a methyl or ethyl group, and R1 and R2 represent hydrogen atoms or 2 chlorine atoms each, methyl, methylthio, methylsulfinyl or methylenedioxy groups or 1 to 3 C1-4 alkoxy radicals or a combination of chlorine, bromine and Mean fluorine atoms, methyl groups and C1-4-alkoxy radicals, or represent chlorine, bromine or fluorine atoms or trifluoromethyl groups in the o- or p-position of the benzotene rings.

Spezielle. Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind in Tabelle I zusammengestellt. Tabelle I C2H5 CH3 R1 H H H 4-CH3 H 4-CH3 H H R2 H H 3,4-Cl 4-CH3 4-CH3 H 3-CH3 2-CH3 R1 4-CH3S H 4-CH3S H H H 4-CH3SO2 R2 4-CH3S 4-CH3S H 3-CH3S 2-CH3S 4-CH3SO2 H R1 H H 3,4-CH2O2 H 3,4-CH2O2 4-CH3O H R2 3-CH3SO2 2-CH3SO2 3,4-CH2O2 3,4-CH2O2 H H 4-CH3O R1 4-CH3O 3-CH3O H 2-CH3O H 3,4-CH3O H R2 4-CH3O 3-CH3O 3-CH3O H 2-CH3O 3,4-CH3O 3,4,5-CH3O R1 3,4,5-CH3O H 4-C2H5O 4-n-C4H9 H H 3-Cl, 4-F R2 H 4-C2H5O H H 4-n-C4H9 4-C3H7 3-Cl, 4-F R1 3-Cl,2-CH3 H H H H 3-Br,4-CH3O H R2 H 3-Cl,2-CH3 2-Cl,5-CH3 3-Br,2-CH3 3-Br,4-CH3O H 3-Cl,4-CH3O R1 4-Cl 4-Cl H 4-F H H 2-Br R2 4-Cl H 4-Cl 4-F 4-Br 2-Cl 2-Br R1 H 4-CF3 H R2 2-F 4-CF3 2-CF3 In den Arzneimitteln der Erfindung sind vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, bei denen R eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstpffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylendioxy-, n-Butoxy-, Nethylthio- oder Methylsulfinylgruppe bedeutet.Specific. Examples of compounds according to the invention are listed in Table I. Table I. C2H5 CH3 R1 HHH 4-CH3 H 4-CH3 HH R2 HH 3,4-Cl 4-CH3 4-CH3 H 3-CH3 2-CH3 R1 4-CH3S H 4-CH3S HHH 4-CH3SO2 R2 4-CH3S 4-CH3S H 3-CH3S 2-CH3S 4-CH3SO2 H R1 HH 3,4-CH2O2 H 3,4-CH2O2 4-CH3O H R2 3-CH3SO2 2-CH3SO2 3,4-CH2O2 3,4-CH2O2 HH 4-CH3O R1 4-CH3O 3-CH3O H2-CH3O H 3,4-CH3O H R2 4-CH3O 3-CH3O 3-CH3O H2-CH3O 3,4-CH3O 3,4,5-CH3O R1 3,4,5-CH3O H 4-C2H5O 4-n-C4H9 HH 3-Cl, 4-F R2 H4-C2H5O HH4-n-C4H9 4-C3H7 3-Cl, 4-F R1 3-Cl, 2-CH3 HHHH 3-Br, 4-CH3O H R2 H 3-Cl, 2-CH3 2-Cl, 5-CH3 3-Br, 2-CH3 3-Br, 4-CH3O H 3-Cl, 4-CH3O R1 4-Cl 4-Cl H 4-FHH 2-Br R2 4-Cl H 4-Cl 4-F 4-Br 2-Cl 2-Br R1 H 4-CF3 H R2 2-F 4-CF3 2-CF3 The medicaments of the invention preferably contain compounds of the general formula I in which R is a methyl group, R1 is a hydrogen atom and R2 is a hydrogen atom, a methyl, methoxy, methylenedioxy, n-butoxy, methylthio or methylsulfinyl group.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden entweder auf bekannte Weise oder nach dem folgendem Reaktionsschema hergestellt: Die Indices R, R1 und R2 haben hierbei die vorstehende Bedeutung. Demnach wird ein Phenylacetonitril mit Oxalsäurediäthyl ester und einer Lösung eines Alkalialkoholats, wie natriummeethylat oder -äthylat, in Alkohol zu 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester umgesetzt. Diese Verbindung wird weiterhin mit- Phenylacetonitril und einem alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat oder -äthylat, zu 2,5-Diphenyl-3,5-dioxoadipinsäuredinitril umgesetzt. Die genannten Kondensationsreaktionen können ebenfalls mit einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, in Diäthylenglykol-dimethyläther durchgeführt werden Das Adipinsäuredinitrilderivat wird kurze Zeit, beispielsweise 1 bis 2 Stunden, mit einer wässrigen Lösung einer Säure, z0B. einem Gemisch aus Wasser, Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure, unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Derivat des Nexan-2,4--3-lactons diensäure/wird anschliessend mit Acetanhydrid -unter- Rüekfluss Dilacton zum entsprechenden / der allgemeinen Formel II umgesetzt.The compounds of general formula I are prepared either in a known manner or according to the following reaction scheme: The indices R, R1 and R2 have the meaning given above. Accordingly, a phenylacetonitrile is reacted with diethyl oxalate and a solution of an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate or ethylate, in alcohol to give ethyl 3-cyano-3-phenylpyruvate. This compound is also reacted with phenylacetonitrile and an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate or ethylate, to give 2,5-diphenyl-3,5-dioxoadipinitrile. The condensation reactions mentioned can also be carried out with a metal hydride, such as sodium hydride, in diethylene glycol dimethyl ether. a mixture of water, glacial acetic acid and concentrated sulfuric acid, refluxed. The resulting derivative of nexane-2,4-3-lactone dienoic acid / is then reacted with acetic anhydride under reflux of dilactone to give the corresponding / of the general formula II.

Durch kurzes Kochen des Dilactons unter Rückfluss mit einem geeigneten Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, dem eine Nineralsäure, wie Salzsäure, zugesetzt wurde, wird ein Lactonring geöffnet, so dass Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden. Die Ringöffnung kann jedoch auch dadurch erreicht werden, dass ein Dilacton der allgemeinen Formel II 30 Minuten bis mehrere Stunden bei Raumtemperatur oder tieferer Temperatur mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol umgesetzt wird. Hierbei werden die Methylester der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.By briefly refluxing the dilactone with a suitable Alcohol, such as methanol or ethanol, to which a nineral acid, such as hydrochloric acid, is added a lactone ring is opened, so that compounds of the general formula I will be received. However, the ring opening can also be achieved in that a dilactone of the general formula II from 30 minutes to several hours at room temperature or lower temperature reacted with a solution of potassium hydroxide in methanol will. The methyl esters of the compounds of the general formula I are obtained here.

Wenn R1 und R2 verschiedene Reste bedeuten, so erhält man aus dem Oilacton der allgemeinen Formel II bei der Ringöffnung ein Gemisch von Stellungsisomeren, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel. I und Verbindungen der allgemeinen Formel III: Das Isomerenverhältnis ist variabel und hängt von der Natur der Substituenten R1 und R2 ab. Die Isomeren können durch fraktionierende Kristallisation und/oder chromatographische Methoden getrennt werden. mit Hilfe der H¹-Kernresonanzspektroskopie können sie identifiziert und durch Ozonspaltung eindeutig charakterisiert werden. Die üblichen Verfahren zur fraktionierenden Kristallisation können dadurch modifiziert werden,dass eine Base, z.B. ein Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat, im Lösungsmittel enthalten ist. Vorzugsweise wird das vorstehend beschriebene Isomerengemisch in einer Lösung von Natriummethylat in Methanol aufgelöst und abgekühlt, so dass ein Isomeres ausfällt. Daraufhin wird das Filtrat1z.B. mit einer verdünnten Mineralsäure, angesäuert, worauf das andere Isomere ausfällt.If R1 and R2 are different radicals, a mixture of positional isomers, namely compounds of the general formula, is obtained from the oilactone of the general formula II on ring opening. I and compounds of general formula III: The isomer ratio is variable and depends on the nature of the substituents R1 and R2. The isomers can be separated by fractional crystallization and / or chromatographic methods. with the aid of H¹ nuclear magnetic resonance spectroscopy, they can be identified and clearly characterized by decomposing ozone. The usual processes for fractional crystallization can be modified by the fact that a base, for example an alkali metal alcoholate such as sodium methylate, is contained in the solvent. The isomer mixture described above is preferably dissolved in a solution of sodium methylate in methanol and cooled so that an isomer precipitates. Thereupon the filtrate 1, e.g. acidified with a dilute mineral acid, whereupon the other isomer precipitates.

Einige der inden Arzneimitteln der Erfindung enthaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und somit ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung. Dies sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und R1 und R2 Wasserstoffatome oder jeweils zwei Chloratome, Methyl-, t4ethylthio-, Methylsulfinyl-, Methylendioxy- oder n-Butoxygruppen darstellen, oder eine Kombination von Chlor-, Brom- und Fluoratomen, Methylgruppen und C1 4-Alkoxyresten bedeuten.Some of the compounds of the general formula I contained in the medicaments of the invention are new and thus likewise a subject of this invention. These are compounds of the general formula I. in which R denotes a methyl or ethyl group, and R1 and R2 represent hydrogen atoms or two chlorine atoms, methyl, t4ethylthio, methylsulfinyl, methylenedioxy or n-butoxy groups, or a combination of chlorine, bromine and fluorine atoms, methyl groups and C1 are 4-alkoxy radicals.

Die Verbindungen und Arzneimittel der Erfindung sind antiarthritisch wirksam. Die ant i-arthrit is che Aktivität der Verbindungen wird an deren Fähigkeit gemessen, die adjuvantien-induzierte Polyarthritis bei Ratten zu verhüten oder zu unterdrücken.The compounds and medicaments of the invention are anti-arthritic effective. The anti-arthritic activity of the compounds will measured by their ability to treat adjuvant-induced polyarthritis in rats to prevent or suppress.

Pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, inhibieren bei taglichen oralen Dosen von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht in signifikanter Weise die Entwicklung von adjuvantien-induzierter Arthritis bei Ratten. Die genannte Erscheinungsform der Arthritis wird dadurch erzeugt, dass eine Suspension von 0,75 mg Mycobacterium butyricum in farblcsem Paraffin auf einmal in die linke Hinterpfote einer Ratte injiziert wird. Die geimpfte Pfote rötet sich und schwillt in 3 bis 5 Tagen zu maximaler Grösse an (primäres Yerletzungs-Quote der stadium). In diesem Anfangsstadium verringert sich die/Körpergewichtssunahme. Nach ungefähr 10 Tagen tritt die adjuvantieninduzierte Arthritis auf (sekundäres Stadium). Dieses Stadium ist dadurch charakterisiert, dass nicht geimpfte Stellen1 z.B.Pharmaceutical preparations containing compounds of the general formula I inhibit at daily oral doses of 1 to 50 mg / kg body weight significantly contributes to the development of adjuvant-induced arthritis Rats. The aforementioned manifestation of arthritis is produced by the fact that a Suspension of 0.75 mg of Mycobacterium butyricum in color paraffin all at once is injected into the left hind paw of a rat. The vaccinated paw turns red and swells to its maximum size in 3 to 5 days (primary injury rate the stadium). In this initial stage, the / body weight gain will decrease. After about 10 days, adjuvant-induced arthritis occurs (secondary Stage). This stage is characterized by the fact that unvaccinated sites1 e.g.

Quote der die rechte Hinterpfote, gerötet sind, die/Körpergewichtszunahme verringert ist, und die geimpfte Hinterpfote weiter anschwillt. Rate of the right hind paw that are reddened / body weight gain is decreased and the vaccinated hind paw continues to swell.

Durch Verabreichen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Tiere gegen die Entwicklung des primären und sekunwerden.By administering the compounds of general formula I can the animals against the development of the primary and secondary.

dären Stadiums der adjuvantien-induzierten Arthritis geschützt/ Dabei werden die Verbindungen 17 Tage lang, beginnend am Tag der Adjuvantien-Injektion, und mit Ausnahme des 4., 5., 11. und 12. Tages, in der vorstehenden Dosierung appliziert.dear stage of adjuvant-induced arthritis protected / thereby the compounds are used for 17 days starting on the day of adjuvant injection, and with the exception of the 4th, 5th, 11th and 12th day, applied in the above dosage.

Der pharmakologische Wirkungsbereich der erfindungsgemässen Arzneimittel und Verbindungen wird dadurch erweitert, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei anti-arthritischer dosierung ana1getisch und antipyretisch wirksam snd Dies wurde durch übliche pharmakologische Testverfahren bewiesen Die erfindungsgemässen Arzneimittel werden dadurch hergestellt dass eine für die anti-arthritische Wirkung ausreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem üblichen, -pharmakologisch verträglichen Tragerstoff und/oder Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen auf bekannte Weise zu üblichen Dosierungseinheiten verarbeitet werden. Vorzugsweise enthalten diese Dosierungseinheiten 10 bis 50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.The pharmacological range of action of the medicaments according to the invention and compounds is expanded to include the compounds of the general formula I with anti-arthritic dosage is ana1getically and antipyretically effective was proven by common pharmacological test procedures the Medicaments according to the invention are produced in that one for the anti-arthritic Effect sufficient amount of a compound of general formula I together with a conventional, pharmacologically acceptable carrier and / or diluent and auxiliaries processed in a known manner into customary dosage units will. These dosage units preferably contain 10 to 50 mg of a compound of the general formula I.

Als pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe kommen flüssige oder feste Trägerstoffe in Frage. Speziclle beispiele für feste Saccharose, Trägerstoffe sind Lactose, Terra alba, / Talkum, Gelatine, Gummiarabicum, Agar, Pectin, / Magnesiumstearat und Stearinsäure. Spezelle Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Als Trägerstoffe und Verdünnungsmittel können ebenfalls bekannte Verzögerungsmittel, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat als Einzel substanzen oder im Ge-.As pharmacologically acceptable carriers are liquid or solid carriers in question. Specific examples of solid sucrose, carriers are lactose, terra alba, / talc, gelatin, gum arabic, agar, pectin, / magnesium stearate and stearic acid. Specific examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, Olive oil and water. Known carriers and diluents can also be used Retardants such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate as individual substances or in the business.

misch mit einem Wachs, verwendet werden.mixed with a wax.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können in verschiedenen Formen verabreicht werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffes kann der Wirkstoff als Pulver, Pille, Tablette oder Pastille in einer Hartgelatinekapsel eingebettet werden. Die Menge des festen Trägerstoffes unterliegt keinen engen Grenzen, vorzugsweise werden jedoch 25 mg bis 1 g des Trägerstoffes verwendet. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffes ist der Wirkstoff in einem Sirup, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel oder einer sterilen Injektionsflüssigkeit ent,halt.en, z.B. in einer Ampulle als wässrige oder nicht wäss@ Suspension. Die vorstchend beschricbenen Dosierungseinheite schliessen die Applikation nicht steriler Lösungen des Wirkstoffs in Wasser oder üblichen organischen Lösungsmitteln aus, es ist auch nicht empfehlenswert, den Wirkstoff als wässrige Suspension ohne Suspendiermittel zu applizieren.The medicaments according to the invention can be in various forms administered. When using a solid carrier, the active ingredient can as a powder, pill, tablet or lozenge embedded in a hard gelatin capsule will. The amount of the solid carrier is not subject to narrow limits, preferably however, 25 mg to 1 g of the carrier are used. When using a liquid Carrier is the active ingredient in a syrup, an emulsion, a soft gelatin capsule or a sterile injection liquid, e.g. in an ampoule as aqueous or non-aqueous suspension. The above-described dosage units conclude the application of non-sterile solutions of the active ingredient in water or customary organic solutions Solvents, it is also not recommended to use the active ingredient as aqueous To apply suspension without suspending agent.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können oral oder parenteral appliziert werden, die- orale Applikation wird jedoch bevorzugt.The medicaments according to the invention can be administered orally or parenterally oral administration is preferred.

Sie können 1- bis 3mal täglich verabreicht werden, so dass die etwa tägliche Gesamtdosis/10 bis 150 mg beträgt. Auf diese Weise kann anti-arthritische Wirkung mit einem Minimum an Nebenwirkungen hervorgerufen werden.They can be administered 1 to 3 times a day so that the approximately total daily dose is 10 to 150 mg. This way it can be anti-arthritic Effect with a minimum of side effects.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können nach den in der pharmazeutischen Chemie üblichen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren und Pressen, oder Je nah dem gewünschten Endprodukt, durch wechselweises Mischen und Lösen.The medicaments according to the invention can be according to the pharmaceutical Chemical methods can be produced, e.g. by mixing, granulating and Pressing, or depending on the desired end product, by alternating mixing and To solve.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

B e i s p i e l 1 Ein Gemisch aus 117,1 g (1,0 Mol) Phenylacetonitril und 326 ml (2,4 Mol) Oxalsäurediäthylester wird zu einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol gegeben, die vorher durch Lösen von 23,8 g (1,08 Grammatom) Natriummetall in 500 ml absolutem Xthanol hergestellt wurde, Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 2500 ml Wasser verdünnt und mit ether extrahiert, Daraufhin wird die Lösung mit Essigsäure atgesauert, der erhaltene Niederschlag von 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester, Fp. 127 bis 129°C, wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Example 1 A mixture of 117.1 g (1.0 mole) phenylacetonitrile and 326 ml (2.4 mol) of diethyl oxalate is converted into a solution of sodium ethylate given in ethanol, previously made by dissolving 23.8 g (1.08 gram atom) of sodium metal was prepared in 500 ml of absolute ethanol, the reaction mixture is 2 hours boiled under reflux, cooled, diluted with 2500 ml of water and extracted with ether, The solution is then acidified with acetic acid and the precipitate obtained of 3-cyano-3-phenylpyruvic acid ethyl ester, melting point 127 ° to 129 ° C., is filtered off and washed with water.

50 g (0,23 Mol) 3-Cyan-3-phenylbronztraubensäureäthylester und 41,0 g (0,35 Mol)Phenylacetonitril werden zu einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol gegeben, die vorher durch Auflösen von 13,4 g (0,58 Grammatom) Natriummetall in 360 ml absolutem ethanol hergestellt wurde, Die erhaltene gelbe Lösung wird 1 3/4 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 700 ml Wasser verdünnt und langsam mit Essigsäure angesäuert. Nach erhaltene weiterem Abkühlen in einem Eisbad wird die/Suspension f triert und der Niederschlag von 2,5-Diphenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Zp. 284 bis 286°C, mit Wasser gewaschen und getrocknet.50 g (0.23 mol) of 3-cyano-3-phenylbronzruvic acid ethyl ester and 41.0 g (0.35 mol) of phenylacetonitrile are added to a solution of sodium ethylate in ethanol previously prepared by dissolving 13.4 g (0.58 gram atom) sodium metal in 360 ml of absolute ethanol was produced, the yellow solution obtained is 1 3/4 Boiled under reflux for hours, cooled, diluted with 700 ml of water and slowly acidified with acetic acid. After further cooling in an ice bath is obtained the / suspension f triert and the precipitate of 2,5-diphenyl-3,4-dioxoadipinitrile, Zp. 284 to 286 ° C, washed with water and dried.

Eine Lösung von 30,0 g (0,104 Mol) 2,5-DiphenyL-3,4-dioxoadipinein Gemisch aus säuredinitril in/260 ml Wasser. 380 ml Eisessig und 190 ml konzentrierte Schwefelsäure wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und in 900 ml Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton, Fp. 215 bis 216,5°C, wird abfiltriert und gewaschen.A solution of 30.0 g (0.104 moles) of 2,5-diphenyl-3,4-dioxoadipinein Mixture of dinitrile in / 260 ml of water. 380 ml glacial acetic acid and 190 ml concentrated Sulfuric acid is refluxed for 1 hour. The suspension obtained is cooled and poured into 900 ml of ice water. The deposited 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone, Mp. 215 to 216.5 ° C, is filtered off and washed.

19,0 g (0.0616 Mol) der erhaltenen Verbindung werden 15 Minuten mit 250 ml Acetanhydrid unter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Suspension wird in 1200 ml eines Gemisches aus Eis und. Wasser gerührt und der erhaltene,ölige Rückstand mit 500 ml Äthanol verrührt und so verfestigt. Das ausgefallene, gelbe 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton, Fp. 221,5 bis 223 C, wird mit Äthanol gewaschen und getrocknet.19.0 g (0.0616 mol) of the compound obtained are 15 minutes with 250 ml of acetic anhydride boiled under reflux. The cooled suspension is in 1200 ml of a mixture of ice and. Stirred water and the oily residue obtained Stirred with 500 ml of ethanol and solidified in this way. The precipitated, yellow 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3,4-dilactone, Mp. 221.5 to 223 ° C., it is washed with ethanol and dried.

Eine Lösung von 3,5 g (G,012 Mol) des ao erhaltenen Dilactons in 250 ml Methanol und 5 ml 36prozentige Salzsäure werden 15 141-nuten unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene gelbe Lösung wird unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt und abgekühlt. Der kristalline Niederschlag von 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dikensäure-3-lacton-methylester, Fp. 148 bis 149,500, wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.A solution of 3.5 g (G, 012 mol) of the dilactone obtained in 250 ml of methanol and 5 ml of 36 percent hydrochloric acid are 15 141-nuts under Boiled under reflux. The yellow solution obtained is concentrated under reduced pressure Concentrated 50 ml and cooled. The crystalline precipitate of 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dikenenoic acid-3-lactone-methyl ester, Mp. 148 to 149,500, is filtered off, washed and dried.

Beispiel 2 3,3 g 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilac ton, 200 ml absolutes Äthanol und 5 ml 36prozentige Salzsäure werden 15 kinuten unter Rückfluss gekocht0 Nach dem Einengen wird fester 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-äthylester, Fp. 124,5 bis 125,5°C, erhalten. Example 2 3.3 g of 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3,4-dilac clay, 200 ml of absolute ethanol and 5 ml of 36 percent hydrochloric acid are 15 minutes boiled under reflux 0 After concentration, solid 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone-ethyl ester, Mp 124.5-125.5 ° C.

B e i s p i e 1 3 45,3 g (0,31 Mol) p-Chlorphenylacetonitril, 07 g (0,72-Mol, 99 ml) Oxalsäurediäthylestor und eine Lösung von Natriumäthylat in Athanol die vorher durch Auflösen von 7,13 g (0,31 Grammatom) Natriummetall in 120 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde, werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 700 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und mit einem Eisbad auf 0°0 abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag von 3-Cyan-3-(p-chlorphenyl)-brenztraubensäureäthylester, Fp. 134 bis 135°C, wird aus wässrigem methanol umkristallisiert. For example 1 3 45.3 g (0.31 mol) p-chlorophenylacetonitrile, 07 g (0.72 mol, 99 ml) of oxalic acid diethyl ester and a solution of sodium ethylate in Ethanol previously prepared by dissolving 7.13 g (0.31 gram atom) sodium metal in 120 ml of absolute ethanol was prepared, refluxed for 2 hours. The reaction mixture is cooled, diluted with 700 ml of water, with acetic acid acidified and cooled to 0 ° 0 with an ice bath. The precipitate obtained from 3-cyano-3- (p-chlorophenyl) pyruvic acid ethyl ester, melting point 134 ° to 135 ° C., is turned off recrystallized aqueous methanol.

40 g (0,16 Mol) 3-Cyan-3-(p-chlorphenyl)-brenztraubeneäureäthylester und 49,8 g (0,33 Mol) p-Chlorphenylacetonitril werden zu einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol gegeben, die vorher durch Auflösen von 7,36 g (0,32 Grammatom) Hatriummetall in 190 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend mit Was ser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und mit einem Eisbad auf OOC abgekühlt. Es wird 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Fp. 280°C, erhalten.40 g (0.16 mol) of ethyl 3-cyano-3- (p-chlorophenyl) pyruvate and 49.8 g (0.33 mol) of p-chlorophenylacetonitrile are added to a solution of sodium ethylate given in ethanol, previously prepared by dissolving 7.36 g (0.32 gram atom) of sodium metal was made in 190 ml of absolute ethanol. The solution obtained will Boiled under reflux for 2 hours, then diluted with water, with acetic acid acidified and cooled to OOC with an ice bath. There is 2,5-di- (p-chlorophenyl) -3,4-dioxoadipinitrile, M.p. 280 ° C.

Eine Lösung von 15 g (0,042 Mol) 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril in einem Gemisch aus 150 ml Wasser, 210 ml Essigsäure und 105 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren und unter Rückfluss 2 Stunden gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser verdünnt und mit einem Eisbad abb hlt. Dabei wird 3,4-Dihydroxy-2,5-di (4-chlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton, Fp. 255°C, erhalten. Die Säure wird unter Rückfluss mit Acetanhydrid gekocht, wobei das entsprechende 3,4-Dilacton erhalten wird.A solution of 15 g (0.042 mol) of 2,5-di (p-chlorophenyl) -3,4-dioxoadipinitrile in a mixture of 150 ml of water, 210 ml of acetic acid and 105 ml of concentrated Sulfuric acid is boiled with stirring and under reflux for 2 hours. Afterward the reaction mixture is diluted with 500 ml of water and removed with an ice bath. 3,4-Dihydroxy-2,5-di (4-chlorophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone, mp. 255 ° C. The acid is refluxed with acetic anhydride, whereby the corresponding 3,4-dilactone is obtained.

erhaltenen Eine Lösung von 5,6 g (0,0156 Mol) des/3,4-Dilactons in 250 ml Methanol und 5 ml Salzsäure wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 50 ml- eingeengt und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag von 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-chlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 175 bis 177°C, wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. obtained a solution of 5.6 g (0.0156 mol) of / 3,4-dilactone in 250 ml of methanol and 5 ml of hydrochloric acid are refluxed for 15 minutes. Thereupon the reaction mixture is concentrated to 50 ml under reduced pressure and cooled. The resulting precipitate of 3,4-dihydroxy-2,5-di- (4-chlorophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp. 175 to 177 ° C, is filtered off, washed and dried.

Nach derselben Vorschrift wird mit m-Chlorphenylacetonitril der 3-Cyan-3-(m-chlorphenyl)-brenztraubensäureäthylestor, Fp. 72 bis 7400, hergestellta der mit m-Chlorphenylacetonitril zu 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3-chlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 176 bis 179°C.According to the same rule, 3-cyano-3- (m-chlorophenyl) pyruvic acid ethyl ester is used with m-chlorophenylacetonitrile, Mp. 72 to 7400, prepared with m-chlorophenylacetonitrile to give 3,4-dihydroxy-2,5-di- (3-chlorophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp 176-179 ° C.

kondensiert wird.is condensed.

Beispiel 4 Gemäss den Beispielen 1 und 3 wird p-Methoxyphenylacetonitril mit Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in Ethanol zu 3-Cyan-3-(p-methoxyphenyl)-brenztraubensäure äthylester umgesetzt. Dieser wird anschliessend mit Phenylacetonitril zu 2-(p-Methoxyphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipin säuredinitril, Fp. 256 bis 258°C, kondensiert. Example 4 According to Examples 1 and 3, p-methoxyphenylacetonitrile is used with diethyl oxalate in a solution of sodium ethylate in ethanol to give 3-cyano-3- (p-methoxyphenyl) pyruvic acid ethyl ester implemented. This is then converted to 2- (p-methoxyphenyl) -5-phenyl-3,4-dioxoadipine with phenylacetonitrile acid dinitrile, melting point 256 to 258 ° C., condensed.

erhaltenen Eine Lösung des/Adipinsäuredinitrils in Wasser wird mit Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Aus dem erhaltenen Gemisch der-2-(4-Methoxyphenyl)-und 5-(4-Methoxyphenyl)-isomeren kann mit Acetanhydrid durch Kochen unter Rückfluss das 3,4-Dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton, Fp. 204 bis 20800, erhalten werden. A solution of the / adipic dinitrile in water is obtained with Glacial acetic acid and concentrated sulfuric acid refluxed for 2 hours. the end the resulting mixture of the 2- (4-methoxyphenyl) and 5- (4-methoxyphenyl) isomers can with acetic anhydride by boiling under reflux the 3,4-dihydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3,4-dilactone, M.p. 204-20800.

4,0 g des erhaltenen Dilactons, 500 ml Methanol und 6 ml 36prozentige Salzsäure werden bis zur vollständigen Lösung unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Lösung zur Trockene eingeengt und der erhaltene Niederschlag wird mit Abeton ausgekocht. Beim Abkühlen fällt 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 200 bis 202°C, aus, Das Acetonfiltriat wird eingeengt, und das erhaltene, dunkelgefärbte Öl wird mit eiskaltem Aceton verrührt, bis es sich verfestigt. Der Feststoff wird abfiltriert und ergibt 3,4-Dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 117 bis 119 C.4.0 g of the dilactone obtained, 500 ml of methanol and 6 ml of 36 percent strength Hydrochloric acid are refluxed until completely dissolved. Afterward the solution is concentrated to dryness and the resulting precipitate is washed with Abeton boiled out. On cooling, 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (4-methoxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester falls, Mp. 200 to 202 ° C, from. The acetone filtrate is concentrated, and the dark-colored Oil is stirred with ice-cold acetone until it solidifies. The solid will filtered off and gives 3,4-dihydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester, Mp. 117 to 119 C.

Nach derselben Vorschrift wird mit (m-Brom-p-methoxyphenyl)-acetonitril 3-Cyan-3-(m-brom-p-methoxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester hergestellt, der anschliessend. mit Phenylacetonitrii zu den entsprechenden 2- bzw. 5-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-Derivaten des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylesters kondensiert wird.The same procedure is followed with (m-bromo-p-methoxyphenyl) acetonitrile 3-cyano-3- (m-bromo-p-methoxyphenyl) -pyruvic acid ethyl ester produced, which then. with phenylacetonitrile to give the corresponding 2- or 5- (3-bromo-4-methoxyphenyl) derivatives of the 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester condensed will.

Beispiel 5 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden p-Methylphenylacetonitril und Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in Ethanol zu 3-Cyan-3-(p-methylphenyl)-brenztraubensäureäthylester, Fp. 86 bis 880C, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird daraufhin mit p-Methylphenylacetonitril zu 2,5-Di-(p-methylphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Fp. 270 bis 2720C, kondensiert, Das erhaltene Adipinsäuredinitril wird mit Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei 5,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-Fp. 264 - 250°C, lactory/ernalten wird. Durch Kochen dieser Verbindung tit Acetonitril unter Rückfluss wird das entsprechende 3,4-Dilacton erhalten, das durch Umsetzen mit Methanol und Salzsäure unter Ringöffnung in 5,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 187 bis 189°C, umgewandelt wird. Example 5 According to Examples 1 and 3, p-methylphenylacetonitrile and diethyl oxalate in a solution of sodium ethylate in ethanol to give ethyl 3-cyano-3- (p-methylphenyl) pyruvate, M.p. 86 to 880C. The compound obtained is then treated with p-methylphenylacetonitrile to 2,5-di- (p-methylphenyl) -3,4-dioxoadipinitrile, melting point 270 to 2720C, condensed, The adipic dinitrile obtained is concentrated with water, acetic acid and Sulfuric acid boiled under reflux, 5,4-dihydroxy-2,5-di- (4-methylphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-mp. 264 - 250 ° C, factory / eralten. By boiling this compound titan acetonitrile the corresponding 3,4-dilactone is obtained under reflux, which is obtained by reaction with methanol and hydrochloric acid with ring opening in 5,4-dihydroxy-2,5-di- (4-methylphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp 187-189 ° C.

Nach derselben Vorschrift wird mit (2-Methoxy-5-methylphenyl )-acetonitril 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(2-methoxy-5-mthylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester hergestellt.The same procedure is followed with (2-methoxy-5-methylphenyl) acetonitrile 3,4-Dihydroxy-2,5-di- (2-methoxy-5-methylphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester manufactured.

Beispiel 6 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden p-Fluorphenylacetonitril und Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol zu 3-Cyan-3-(p-fluorphenyl)-brenztraubensäureäthlester umgesetzt. Die Kondensation dieser -Verbindung mit p-Fluorphenylacctonitril ergibt 2,5-Di-(p-fluorphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril. Example 6 According to Examples 1 and 3, p-fluorophenylacetonitrile and diethyl oxalate in a solution of sodium ethylate in ethanol to give 3-cyano-3- (p-fluorophenyl) -pyruvic acid ethyl ester implemented. The condensation of this compound with p-fluorophenyl octonitrile gives 2,5-di- (p-fluorophenyl) -3,4-dioxoadipinitrile.

erhaltene Das/Adipinsäuredinitril wird mit Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-fluorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton erhalten wird, das mit Acetanhydrid in das entsprechende Dilacton umgewandelt wird. Dieses wird anschliessend mit Methanol und Salzsäure unter Ringöffnung in 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-fluorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 151°C, umgewandelt. The obtained / Adipinsäuredinitril is with water, acetic acid and concentrated sulfuric acid refluxed, 3,4-dihydroxy-2,5-di- (4-fluorophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone is obtained, which is converted into the corresponding dilactone with acetic anhydride. This is then with methanol and hydrochloric acid with ring opening in 3,4-dihydroxy-2,5-di- (4-fluorophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp 151 ° C.

Nach derselben Vorschrift werden mit m-Trifluormethylphenylacetonitril oder (m-Chlor-p-fluorphenyl)-acetonitril als Ausgangsverbindungen 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3-trifluormethylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 144°C, und 3,4-dihydroxy-2,5-di-(3-chlor-4-fluorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester hergestellt.The same procedure is followed with m-trifluoromethylphenylacetonitrile or (m-chloro-p-fluorophenyl) acetonitrile as starting compounds 3,4-dihydroxy-2,5-di- (3-trifluoromethylphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester, Mp. 144 ° C, and 3,4-dihydroxy-2,5-di- (3-chloro-4-fluorophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester manufactured.

Beispiel 7 Gemass Beispiel 1 wird 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylest-er mit 3,4,5-Trimethoxyphenylacetonitril in einer Lösung von Natriumäthylat in Ethanol zu 2-(3,4, 5-^rimethoxyFhenyl )-5-Fhenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Gemisch aus Wasser, Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei ein Gemisch der 2-bzw. 5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-Derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactons erhalten wird. Durch Kochen dieses Gemisches mit Acetanhydrid unter Rückfluss wird das entsprechende 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-dilacton erhalten. Example 7 According to Example 1, ethyl 3-cyano-3-phenylpyruvate is used with 3,4,5-trimethoxyphenylacetonitrile in a solution of sodium ethylate in ethanol converted to 2- (3,4, 5- ^ rimethoxy-phenyl) -5-fhenyl-3,4-dioxoadipinitrile. This compound is concentrated with a mixture of water, glacial acetic acid and sulfuric acid boiled under reflux, a mixture of the 2 or. 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) derivatives of 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone is obtained. By Boiling this mixture with acetic anhydride under reflux becomes the appropriate 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) dilactone was obtained.

8,7 g des so erhaltenen Dilactons, 700 ml Methanol und 12 ml 36prozentige Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.8.7 g of the dilactone thus obtained, 700 ml of methanol and 12 ml of 36 percent strength Hydrochloric acid is refluxed for 2 hours.

Aus der klaren Lösung scheidet sich beim Abkühlen 3,4-Dihydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-3,4-duiensäure-3-lactonmethylester, Pp. 209 bis 211°C, ab.On cooling, the clear solution separates out 3,4-dihydroxy-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-phenyl-hexa-3,4-duienoic acid-3-lactone methyl ester, Pp. 209-211 ° C, from.

Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der erhaltene Niederschlag wird in 500 ml heissem Methanol aufgelöst, Beim Abkühlen scheidet sich ein Gemisch beider Isomeren ab, das abfiltriert wird. Aus dem Filtrat scheidet sich innerhalb von 30 Minuten gelber 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 170 bis 172°C, ab.The filtrate is concentrated to dryness and the resulting precipitate is dissolved in 500 ml of hot methanol. A mixture separates on cooling of both isomers, which is filtered off. From the filtrate separates inside from 30 minutes yellow 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone-methyl ester, Mp. 170 to 172 ° C.

Bei spiel' 8 Gemäss den Beispielen 1 und 3 wird 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril mit Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in äthanol zu 3-Cyan-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester, Fp. 139 bis 14000, umgesetzt. Diese Verbindung wird mit 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril zu 2,5-Di-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril kondensiert. Die erhaltene Verbindung wird mit Wasser, Itssigsäure und Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3,4-dimethoxypnenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton, Fp. 285°C, erhalten wird das anschliessend mit Acetanhydrid zum entsprechenden Dilacton umgesetzt wird. Example 8 According to Examples 1 and 3, 3,4-dimethoxyphenylacetonitrile is used with diethyl oxalate in a solution of sodium ethylate in ethanol to give ethyl 3-cyano-3- (3,4-dimethoxyphenyl) pyruvate, Mp. 139 to 14,000 implemented. This compound is made with 3,4-dimethoxyphenylacetonitrile condensed to 2,5-di- (3,4-dimethoxyphenyl) -3,4-dioxoadipinitrile. The received Compound is refluxed with water, itacetic acid and sulfuric acid, wherein 3,4-dihydroxy-2,5-di- (3,4-dimethoxypnenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone, m.p. 285 ° C., which is then obtained with acetic anhydride to give the corresponding dilactone implemented will.

4,0 g des so erhaltenen Dilactons werden in 700 ml einer 2prowasserfreie zentigen/Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol gelöst, 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, mit 700 ml Wasser verdünnt und anschliessend mit Salzsäure angesäuert. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhyudrogencarbonat behandelt und filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und der erhaltene Niederschlag vqn 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3,4-dimethoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lactonmethylester, Fp. 195 bis 196°C, wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.4.0 g of the dilactone thus obtained are in 700 ml of a 2pro anhydrous centigen / solution of potassium hydroxide dissolved in methanol, 30 minutes at room temperature left to stand, diluted with 700 ml of water and then acidified with hydrochloric acid. The resulting yellow precipitate is treated with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate treated and filtered. The filtrate is acidified and the precipitate obtained vqn 3,4-dihydroxy-2,5-di- (3,4-dimethoxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp. 195 to 196 ° C, is filtered off, washed and dried.

Nach derselben Vorschrift werden mit p-Methoxyphenylacetonitril bzw. m-Methoxyphenylacetonitril -als Ausgangsverbindungen 3,4-Dihydroxy-2,5-dí-(4--methoxyphenyl)-hexa-2,4-díensäure-5-lacton-methylester, Fp. 177 bis 178°C, bzw. 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 154 bis 157°C, erhalten.According to the same rule, p-methoxyphenylacetonitrile resp. m-methoxyphenylacetonitrile -as starting compounds 3,4-dihydroxy-2,5-dí- (4 - methoxyphenyl) -hexa-2,4-díenoic acid-5-lactone methyl ester, Mp. 177 to 178 ° C, or 3,4-dihydroxy-2,5-di- (3-methoxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp 154-157 ° C.

B e i s p i e 1 9 Bestandteile mg/Tablette 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4- 10 diensäure-3-lacton-methylester Calciumsulfat-dihydrat 150 Saccharose 25 Stärke 15 Talkum 5 Stearinsäure 3 Saccharose, Calciumsulfat und der Wirkstoff werden gründlich gemischt und ntit heisser, 10prozentiger Gelatinelösung granuliert. Die angefeuchtete tasse wird durch ein Sieb mit 3,327 mm lichter Maschenweite gepresst und in einer Trockentrommel direkt aufgefangen. Das erhaltene Granulat wird bei 49°C getrocknet, durch ein Sieb mit 0,833 mm lichter Maschenweite gepresst, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure vermengt und zu Tabletten verpresst. EXAMPLE 1 9 ingredients mg / tablet 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4- 10 dienoic acid 3-lactone methyl ester calcium sulfate dihydrate 150 sucrose 25 starch 15 talc 5 stearic acid 3 sucrose, calcium sulfate and the active ingredient are thorough mixed and granulated with hot, 10% gelatin solution. the The moistened cup is pressed through a sieve with a mesh size of 3.327 mm and collected directly in a drying drum. The granulate obtained is at 49 ° C dried, pressed through a sieve with 0.833 mm mesh size, with Starch, talc and stearic acid are mixed and pressed into tablets.

B e i 5 p 1 e 1 10 Bestandteile mg/Kapsel 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4- 50 diensäure-3-lacton-methylestef Magnesiumstearat 5 Lactose 350 Die vorstehenden Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite gepresst und in Hartgelatinekapseln eingebettet. B e i 5 p 1 e 1 10 ingredients mg / capsule 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4- 50 dienoic acid 3-lactone methyl ester magnesium stearate 5 lactose 350 The above Components are pressed through a sieve with 0.35 mm mesh size and embedded in hard gelatin capsules.

B e 1 5 p 1 e 1 11 Eine Lösung von 6,6 g (0,044 Mol) p-Chlorphenylacetonitril in 20 ml wasserfreiem Diäthylenglykol-dimethyläther wird 6,2 g (0,13 Mol) Natriumhydrid, als 50prozentige Suspension in Öl, versetzt. Zu dieser Lösung werden bei -10°C portionsweise 9,55 g (0,044 Mol) 3-Cyan-3-phenyl-brenztraubensäureäthylester gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 150 ml Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und mit 15 ml Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag von 2-(p-Chlorphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Zp. 210°C, wird abfiltriert. B e 1 5 p 1 e 1 11 A solution of 6.6 g (0.044 mol) of p-chlorophenylacetonitrile in 20 ml of anhydrous diethylene glycol dimethyl ether is 6.2 g (0.13 mol) of sodium hydride, as a 50 percent suspension in oil. This solution is added in portions at -10 ° C 9.55 g (0.044 mol) of ethyl 3-cyano-3-phenyl-pyruvate were added. The received The mixture is stirred for 16 to 18 hours at room temperature, then with 150 ml of water, extracted with ether and acidified with 15 ml of acetic acid. Of the obtained precipitate of 2- (p-chlorophenyl) -5-phenyl-3,4-dioxoadipinitrile, Zp. 210 ° C, is filtered off.

Eine Lösung des erhaltenen Adipinsäuredinitrils in einem Gemisch aus Wasser, -Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Gemisch der 2- bzw. 5-(4-Chlorphenyl)-Derivat-e des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactons wird mit Acetanhydrid unter Rückfluss gekocht, wobei das entsprechende 2-(4-Chlorphenyl)-dilacton, Fp. 213 bis 214 C, erhalten wird.A solution of the adipic dinitrile obtained in a mixture of Water, acetic acid and concentrated sulfuric acid are refluxed for 2 hours cooked. The resulting mixture of 2- or 5- (4-chlorophenyl) derivatives of 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone is refluxed with acetic anhydride, the corresponding 2- (4-chlorophenyl) -dilactone, Mp 213-214C.

9,0 g des so erhaltenen Dilactons, 500 ml Methanol und 15 ml 36prozentige Salzsäure werden 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Aus der klaren Lösung scheidet sich beim Abkühlen 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-chlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 155 bis 200°C, ab.9.0 g of the dilactone thus obtained, 500 ml of methanol and 15 ml of 36 percent strength Hydrochloric acid is refluxed for 15 minutes. Separates from the clear solution 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (4-chlorophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp. 155 to 200 ° C.

Nach derselben Vorschrift wird mit m,p-Dichlorphenylacetonitril als Ausgangsverbindung 2-(m,p-Dichlorphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril hergestellt, das anschliessend zum 3,4-Dihydroxy-2-(3^4-dichlorphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton umgesetzt wird. 12,5 g (0,035 Mol) des so erhaltenen Dilactons werden in einer Lösung von 48 g Kaliumhydroxid in 1500 ml Methanol aufgelöst. Nach lstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Hierbei scheidet sich 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester' Fp. 162,5 bis 1640C, ab.According to the same rule with m, p-dichlorophenylacetonitrile as Starting compound 2- (m, p-dichlorophenyl) -5-phenyl-3,4-dioxoadipinitrile prepared, which then leads to 3,4-dihydroxy-2- (3 ^ 4-dichlorophenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3,4-dilactone is implemented. 12.5 g (0.035 mol) of the dilactone thus obtained are in a solution of 48 g of potassium hydroxide dissolved in 1500 ml of methanol. After standing for an hour At room temperature, the solution is acidified with hydrochloric acid and diluted with water. This separates 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester ' M.p. 162.5 to 1640C.

B e i s p i e l 12 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden 2-(p-Methylphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Fp. 255 bis 256°C, und ein Gemisch zur Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Gemisch der 2- bzw. Example 12 According to Examples 1 and 3, 2- (p-methylphenyl) -5-phenyl-3,4-dioxoadipinitrile, Mp. 255 to 256 ° C, and a mixture of water, acetic acid and concentrated sulfuric acid under Boiled under reflux. The resulting mixture of 2- resp.

5-(4-Methylphenyl)-Derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenylhexa-2,4-diensäure-3-lactons wird mit Acetanhydrid unter Rückfluss gekocht, wobei das entsprechende 2-(4-Methylphenyl)-dilacton, Fp. 211 bis 213°C, erhalten wird.5- (4-methylphenyl) derivatives of 3,4-dihydroxy-2,5-diphenylhexa-2,4-dienoic acid-3-lactone is refluxed with acetic anhydride, the corresponding 2- (4-methylphenyl) -dilactone, Mp 211-213 ° C.

7,4 g (0,02 Mol) des so erhaltenen Dilactons, 500 ml Methanol und 15 ml 36prozentige Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Lösung abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert unL' ergibt 3,4-Dihydroxy-2-(4-methylphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 153 bis 155 C. Aus dem Filtrat wird 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5-(4-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 136 bis 138°C, gewonnen.7.4 g (0.02 mol) of the dilactone thus obtained, 500 ml of methanol and 15 ml of 36 percent hydrochloric acid are refluxed for 2 hours. Afterward the solution is cooled and diluted with water. The precipitate obtained is Recrystallized from methanol unL 'gives 3,4-dihydroxy-2- (4-methylphenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester, Mp. 153 to 155 C. The filtrate is 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (4-methylphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp 136-138 ° C. Obtained.

B e i 5 p i e 1 13 3,2 g (0,01 Mol) ),4--Dihydroxy-2,5-diphenyl--hexa-2 7 4-diensäure-3-lacton-methylester erden mit 1,6 ml (4,7 g, 0,03 Mol) Brom in 50 ml Chloroform 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das überschüssige Brom wird durch Waschen mit einer Natriumthiosulfatlösung entfernt. Aus der Chloroformlösung wird beim Einengen 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-bromphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 167,5 bis 169°C, erhalten. B e i 5 p i e 1 13 3.2 g (0.01 mol)), 4 - dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2 7 4-dienoic acid 3-lactone methyl ester ground with 1.6 ml (4.7 g, 0.03 mol) of bromine in 50 ml of chloroform reacted for 16 to 18 hours at room temperature. The excess Bromine is removed by washing with a sodium thiosulfate solution. From the chloroform solution when concentrated, 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (4-bromophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp 167.5-169 ° C.

f B e i s p i e 1 14 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden 3,4-Methylendioxyphenylacetonitril und Oxalsäurediäthylester in einer Jösung von Natriumäthylat in Äthanol zu 3-Cyan-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester umgesetzt. Die so erhaltene Verbindung wird mit Phenylacetonitril zu 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril kondensiert. f B e i s p i e 1 14 According to Examples 1 and 3, 3,4-methylenedioxyphenylacetonitrile is used and diethyl oxalate in a solution of sodium ethylate in ethanol to give ethyl 3-cyano-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) pyruvate implemented. The compound thus obtained is with phenylacetonitrile condensed to 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-phenyl-3,4-dioxoadipinitrile.

Eine Lösung dieses Adipinsäuredinitrils wird mit einem Gemisch aus Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Gemisch der 2- bzw.A solution of this adipic dinitrile is made with a mixture Water, acetic acid and concentrated sulfuric acid refluxed for 2 hours. The resulting mixture of 2- resp.

5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-derivate des 54-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactons wird mit Acetanhydrid unter Rückfluss gekocht, wobei das entsprechende 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-dilacton erhalten wird.5- (3,4-methylenedioxyphenyl) derivatives of 54-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone is refluxed with acetic anhydride, the corresponding 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) dilactone is obtained.

10 g des so erhaltenen Dilactons werden in einer Lösung von 40 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei ungefähr 10°C gerührt, anschliessend mit 700 ml Wasser verdünnt, filtriert uhd schliesslich angesäuert, Der erhaltene Niederschlag wird in ungefähr 100 ml Chloroform gelöst und mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert.10 g of the dilactone thus obtained are in a solution of 40 g of potassium hydroxide dissolved in 1000 ml of methanol. The solution is stirred for 1 hour at about 10 ° C, then diluted with 700 ml of water, filtered and finally acidified, The resulting precipitate is dissolved in approximately 100 ml of chloroform and mixed with chloroform chromatographed as the eluent.

Nach dem Eindampfen des Eluats wird der Rückstand aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 191,5 bis 192,5°C, erhalten wird.After evaporation of the eluate, the residue is made up of methanol-acetone recrystallized, whereby 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone-methyl ester, Mp 191.5-192.5 ° C.

und Die Mutterlaugen werden eingedampft/ der erhaltene Niederschlag wird in einer Lösung von Natriummethylat in Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und vom abgeschiedenen 5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isomeren abfiltriert. Durch Ansäuern des Filtrats wird das 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isomere erhalten, das in einer Lösung von Natriummethylat in Metanol wieder aufge-Ibst und £ilLrierb- will. bus so erhaltene Filtrat wird mit 10prozentiger Salzsäure angesäuert, wobei sich ein Niederschlag von reinem 3,4-Dihydroxy-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-phenyl hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 157 bis 160°C, bildet, der abfiltriert wird, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. and the mother liquors are evaporated / the precipitate obtained is dissolved in a solution of sodium methylate in methanol. The solution obtained is cooled and the precipitated 5- (3,4-methylenedioxyphenyl) isomer is filtered off. The 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) isomer is obtained by acidifying the filtrate, which is redissolved in a solution of sodium methylate in methanol and want. The filtrate obtained in this way is acidified with 10 percent hydrochloric acid, whereby a precipitate of pure 3,4-dihydroxy-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-phenyl hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester, melting point 157 to 160 ° C., which is filtered off is washed with water and dried.

B e i s p i e l 15 Gemäss den Beispielen 1 und 3 wird 3-Cyan-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester mit 3,4-ethylendloxyphenylacetonitril zu 2,5-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)-3,4-dioxoadipin säuredinitril umgesetzt. Example 15 According to Examples 1 and 3, ethyl 3-cyano-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) pyruvate is obtained with 3,4-ethylendloxyphenylacetonitrile to give 2,5-di- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3,4-dioxoadipine acid dinitrile implemented.

Das so erhaltene Adipinsäuredinitril wird mit einem Gemisch aus Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rück-,fluss gekocht, wobei sich 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton bildet. Diese Verbindung wird mit Acetanhydrid zum entsprechenden Dilacton umgesetzt.The adipic dinitrile obtained in this way is mixed with a mixture of water, Acetic acid and concentrated sulfuric acid under reflux, boiled, being 3,4-dihydroxy-2,5-di- (3,4-methylenedioxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone. This compound is reacted with acetic anhydride to form the corresponding dilactone.

Euin Gemisch von 3,78'g (0,01 Mol) des so erhaltenen Dilactons in 410 ml einer 2prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird mit einer natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, worauf die filtrierte Lösung erneut angesäuert wird. Es bildet sich ein Iniederschlag von 3,4-dihydroxy-2,5-di-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 178 bis 180°C.Euin mixture of 3.78 g (0.01 mol) of the dilactone thus obtained in 410 ml of a 2 percent solution of potassium hydroxide in methanol is used for 4 hours Stirred at room temperature, then filtered and acidified with hydrochloric acid. Of the The precipitate obtained is treated with a sodium hydrogen carbonate solution, whereupon the filtered solution is acidified again. A precipitate of 3,4-dihydroxy-2,5-di- (3,4-methylenedioxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp 178-180 ° C.

B e :L 5 p i e 1 16 Gemäss Beispiel 1 werden 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester und p-Methylthiophenylacetonitril in einer Lösung von Natriumäthylat in-thanol zu 2-(p-Methylthiophenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Gemisch aus Wasser, Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei ein Gemisch der 2-bzw. B e: L 5 p i e 1 16 According to Example 1, ethyl 3-cyano-3-phenylpyruvate are obtained and p-methylthiophenylacetonitrile in a solution of sodium ethylate in-ethanol 2- (p-Methylthiophenyl) -5-phenyl-3,4-dioxoadipinitrile implemented. This connection is taken with a mixture of water, glacial acetic acid and concentrated sulfuric acid Boiled reflux, a mixture of the 2 or.

5-(4-Methylthiophenyl)-derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenylhexa-2,4-diensäure-3-lactons erhalten wird, das mit Acetanhydrid in das entsprechende 2-(4-Methylthiophenyl)-dilacton umgewandelt wird.5- (4-methylthiophenyl) derivatives of 3,4-dihydroxy-2,5-diphenylhexa-2,4-dienoic acid-3-lactone obtained with acetic anhydride in the corresponding 2- (4-methylthiophenyl) dilactone is converted.

Eine Lösung von 6,0 g des sa erhaltenen Dilactons in einer Lösung von 24,0 g Kaliumhydroxid in 750 ml Methanol wird 30 Ninuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 700 ml Wasser verdünnt und schliesslich mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Aceton umkristallisiert.A solution of 6.0 g of the dilactone obtained sa in a solution of 24.0 g of potassium hydroxide in 750 ml of methanol is 30 minutes at room temperature left to stand, then diluted with 700 ml of water and finally with concentrated Acidified hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from methanol-acetone.

Nach 2maligem Umkristallisieren wird 3,4-Dihydroxy-2-(4-methylthiophenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-di.ensäure-3-lacton-methylester, Fp. 147,5 bis 150°c, erhalten.After recrystallizing twice, 3,4-dihydroxy-2- (4-methylthiophenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-di.enoic acid 3-lactone methyl ester, M.p. 147.5 to 150 ° C.

Die Filtrate werden vereinigt, eingeengt und abgekühlt, wobei sich 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-methylthiophenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 149 bis 150,5°C, abscheidet.The filtrates are combined, concentrated and cooled, whereby 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (4-methylthiophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, M.p. 149 to 150.5 ° C.

B e i s p i e l 17 Zu einer gekühlten Lösung von 2,07 g 3,4-Dihydroxy-2-(4-methyl thiophenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester in 30 ml Chloroform wird bei -10°C innerhalb von 15 Minuten eine gekühlte Lösung von 1,11 g m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Chloroform getropft. Die erhaltene Lösung wird in der Kälte 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol-Aceton aufgenommen, die erhaltene Lösung wird filtriert, und eingeengt. Beim Abkühlen wird- der Niederschlag von 3,4-Dihydroxy-2-(4-met.hylsulfinylphenyl)-5-phenylhexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Zp. 21-3 bis 215°C, erhalten. EXAMPLE 17 To a cooled solution of 2.07 g of 3,4-dihydroxy-2- (4-methyl thiophenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester in 30 ml of chloroform becomes a cooled solution of 1.11 g of m-chloroperbenzoic acid at -10 ° C within 15 minutes dropped into 25 ml of chloroform. The resulting solution is left in the cold for 30 minutes stirred and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in methanol-acetone taken up, the resulting solution is filtered and concentrated. When cooling down, the precipitate of 3,4-dihydroxy-2- (4-methylsulfinylphenyl) -5-phenylhexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester, Zp. 21-3 to 215 ° C.

Nach derselben Vorschrift wird mit 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-methyl-thiophenyl)-hexa-2, 4-diensäure-3-lacton-methylester als Ausgangsverbindung das entsprechende 5-(4-Methylsulfinylphenyl )-derivat, Fp. 184 bis 185 C, erhalten.The same procedure is used with 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (4-methyl-thiophenyl) -hexa-2, 4-dienoic acid 3-lactone methyl ester as the starting compound is the corresponding 5- (4-methylsulfinylphenyl ) derivative, m.p. 184 to 185 ° C.

B e i s- p i e 1 18 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden p-Methylthiophenylacetonitril und Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol zu 3-Cyan-3-(p-methylthiophenyl)-brenztraubensäureäthylester umgesetzt, Diese Verbindung wird mit p-Methylthiophenylacetonitril zu 2,5-Di-(p-methylthiophenyl)-3,4-dioxo adipinsäuredinitril kondensiert. Das so erhaltene Adipinsäuredinitril wird mit einem Gemisch aus Wasser, Essigsäure und Schwefelsäure unter llückflus s gekocht, wobei 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-methylthiophenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton erhalten wi.rd, das mit Acetanhydrid zum entsprechenden ;Dilctcton umgesetzt wird. Example 1 18 According to Examples 1 and 3, p-methylthiophenylacetonitrile is used and diethyl oxalate in a solution of sodium ethylate in ethanol to give ethyl 3-cyano-3- (p-methylthiophenyl) pyruvate implemented, This compound is converted to 2,5-di- (p-methylthiophenyl) -3,4-dioxo with p-methylthiophenylacetonitrile adipic acid dinitrile condensed. The adipic dinitrile thus obtained is with a Mixture of water, acetic acid and sulfuric acid boiled under reflux, whereby 3,4-Dihydroxy-2,5-di- (4-methylthiophenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone is obtained, that reacted with acetic anhydride to the corresponding; Dilcton will.

3,5 g des so erhaltenen Dilactons werden in einer Lösung von 14,0 g Kaliumhydroxid in 700 ml Methanol gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Eiswasser versetzt und mit gekühter, verdünnter Salzsäure angesäuert. Dabei scheidet sich 2,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-methylthiophenyl)-hexa-3,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 173 bis i740C, ab.3.5 g of the dilactone thus obtained are in a solution of 14.0 g of potassium hydroxide dissolved in 700 ml of methanol and stirred for 1 hour at room temperature, The reaction mixture is then cooled, treated with 200 ml of ice water and with acidified with cooled, dilute hydrochloric acid. This separates 2,4-dihydroxy-2,5-di- (4-methylthiophenyl) -hexa-3,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp. 173 to i740C, from.

B e i s p i e 1 19 Gemäss Beispiel 4 wird p-Äthoxyphenylacetonitril als Ausgangsverbindung zu 3,4-Dihydroxy-2-(4-äthoxyphenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton umgesetzt. 9,0 g des so erhaltenen Dilactons werden zu einer Lösung von 36,0-g-Kaliumhydrexid In 900 ml Methanol gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser verdünnt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ölige Rückstand wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert. Er ergibt ein Gemisch der 2- bzw. 5-(4-Äthoxyphenyl)-derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylesters. Das Gemisch wird in einer Lösung von Natriummethylat in Methanol aufgelöst. Bei der fraktionierenden Kristallisation wird die reine 5-(4-Äthoxyphenyl)-Verbindung. Fp. 151 bis 152°c, erhalten. EXAMPLE 1 19 According to Example 4, p-ethoxyphenylacetonitrile is used as the starting compound to 3,4-dihydroxy-2- (4-ethoxyphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3,4-dilactone implemented. 9.0 g of the dilactone thus obtained become a solution of 36.0 g potassium hydroxide Poured into 900 ml of methanol and left to stand at room temperature for 30 minutes. On that the reaction mixture is diluted with 600 ml of water, filtered and concentrated with Acidified hydrochloric acid. The oily residue is recrystallized from methanol-acetone. It gives a mixture of 2- and 5- (4-ethoxyphenyl) derivatives of 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester. The mixture is dissolved in a solution of sodium methylate in methanol. at fractional crystallization gives the pure 5- (4-ethoxyphenyl) compound. Mp 151-152 ° C.

B e i s p i e l 20 Z@ einer Lösung von 40,0 g Kaliumhydroxid in 1200 ml Methanol werden 10,5 g 3,4-Dihydroxy-2-(4-äthoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Daraufhin wird das Gemisch abgekühlt, mit 600 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene ölige Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 60 ml siedendem Aceton gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich reiner 3,4-Dihydroxy-2-(4-äthoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 153 bis 154°C, ab. For example, 20 Z @ of a solution of 40.0 g of potassium hydroxide in 1200 ml of methanol are 10.5 g of 3,4-dihydroxy-2- (4-ethoxyphenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3,4-dilactone given, whereupon the reaction mixture 90 minutes at room temperature is stirred. The mixture is then cooled, diluted with 600 ml of water and acidified with hydrochloric acid. The oily residue obtained is filtered off with water washed, dried and dissolved in 60 ml of boiling acetone. Separates as it cools pure 3,4-dihydroxy-2- (4-ethoxyphenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester, Mp 153-154 ° C.

B e i s p i e 1 21 Gemäss Beispiel 4 wird m-Methoxyphenylacetonitril als Ausgangsverbindung zu 3,4-Dihydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton umgesetzt, 10,0 g des so erhaltenen Dilactons werden zu einer Lösung von 40,0 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf -50°C abgekühlt, 2 1/2 Stunden bei Temperaturen von -50 bis -25°C gerührt, mit Wasser verdünnt und anschliessendauf etwa 15°C erwärmt. Die filtrierte Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, der erhaltene Feststoff mit Wasser gewaschen, getrocknet, und aus Methanol-Aceton umkristallisiert, Dabei wird 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lactonmethylester, Fp. 168 bis 170°C, erhalten. EXAMPLE 1 21 According to Example 4, m-methoxyphenylacetonitrile is used as a starting compound to 3,4-dihydroxy-2- (3-methoxyphenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3,4-dilactone implemented, 10.0 g of the dilactone thus obtained become a solution of 40.0 g Potassium hydroxide added to 1000 ml of methanol. The reaction mixture obtained is cooled to -50 ° C, stirred for 2 1/2 hours at temperatures from -50 to -25 ° C, with Diluted water and then heated to about 15 ° C. The filtered solution will acidified with hydrochloric acid, washed the solid obtained with water, dried, and recrystallized from methanol-acetone, 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (3-methoxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp. 168 to 170 ° C.

Nach derselben Vorschrift werden mit (m-Chlor-p-methoxyphenyl)-acetonitril bzw. (2-Chlor-5-methylphenyl)-acetonitril als Aut,-gangsverbindungen 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylesteer bzw. 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5(2-chlor-5-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methyylester erhalten.According to the same procedure with (m-chloro-p-methoxyphenyl) acetonitrile or (2-chloro-5-methylphenyl) acetonitrile as Aut, -gang compounds 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3- lactone methyl esters and 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5 (2-chloro-5-methylphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone-methyl ester obtain.

B e i s p 1 e 1 22 Gemäss Beispiel 4 wird mit o-Methoxyphenylacetonitril als Ausgangsverbindung 3,4-Dihydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-5-phenylhexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton erhalten. 6,0 g des so erhaltenen Dilactons werden zu einer Lösung von 24,0 g Kaliumhydroxid in 1200 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, Dabei -scheidet sich ein Gemisch der 2- bzw. 5-(2-Methoxyphenyl)-Derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactons ab. B e i s p 1 e 1 22 According to Example 4, o-methoxyphenylacetonitrile is used as the starting compound 3,4-dihydroxy-2- (2-methoxyphenyl) -5-phenylhexa-2,4-dienoic acid-3,4-dilactone obtain. 6.0 g of the dilactone thus obtained become a solution of 24.0 g of potassium hydroxide given in 1200 ml of methanol. The reaction mixture is stirred and 1 hour at Let stand room temperature, then diluted with water and with hydrochloric acid acidified, a mixture of 2- or 5- (2-methoxyphenyl) derivatives separates out of 3,4-dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone.

Dieses Gemisch wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei reiner 3, 4-Dihydroxy-2-( 2-methoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2 4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 155,5 bis 1570C, erhalten wird.This mixture is recrystallized from methanol-acetone, whereby purer 3, 4-dihydroxy-2- (2-methoxyphenyl) -5-phenyl-hexa-2 4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, M.p. 155.5 to 1570C.

Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und schliesslich mit Cyclohexan versetzt. Dabei scheidet sich 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(2-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 131,5 bis 133 0C, ab.The filtrate is concentrated to dryness and the residue is taken up in benzene and finally cyclohexane is added. This separates 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (2-methoxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, Mp. 131.5 to 133 ° C.

B e i s p i e l 23 Gemäss Beispiel 4 wird p-n-Butoxyphenylacetonitril als Ausgangs verbindung zu 3,4-Dihydroxy-2-(4-n-butoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton umgesetzt. 8,0 g des so erhaltenen Dilactons werden mit einer gekühlten Lösung von 32,0 g Kaliumhydroxid in 800 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, hierauf mit 600 ml Wasser verdünnt und angesäuert. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Wasser aufgeschlämme und getrocknet, Wobei ein glasiger Rückstand erhalten wird, der in Methanol-Aceton aufgenommen wird. Daraufhin wird die erhaltene Lösung gekühlt und der ausfallende Isiederschlag fraktioniert kristallisiert. Dabei-wird 3, 4-Dihydroxy-2-(4-n-butoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactonmethylester, Fp. 103 bis 105 0C, erhalten. EXAMPLE 23 According to Example 4, p-n-butoxyphenylacetonitrile is used as a starting compound to 3,4-dihydroxy-2- (4-n-butoxyphenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3,4-dilactone implemented. 8.0 g of the dilactone thus obtained are with a cooled solution of 32.0 g of potassium hydroxide in 800 ml of methanol were added. The reaction mixture is 30 Stirred minutes, then diluted with 600 ml of water and acidified. The received oily residue is slurried in water and dried, being a glassy one A residue is obtained which is taken up in methanol-acetone. Then will the solution obtained is cooled and the precipitate which separates out fractionated crystallized. This is 3,4-dihydroxy-2- (4-n-butoxyphenyl) -5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone methyl ester, M.p. 103-105 ° C.

Eine weitere Praktion, die aus einem Gemisch der 2- und 5-(4-n-Butoxyphenyl)-Derivate / besteht, wird in eine Lösung von 0,5 g Natriummethylat in ungefähr 50 ml Methanol gebracht und bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Beim Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Methanol, das etwas 10prozentige Salzsäure enthält, gewaschen und getrocknet wird. Es wird 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-n-butoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 101 bis 104°C, erhalten.Another action made from a mixture of 2- and 5- (4-n-butoxyphenyl) derivatives / is dissolved in a solution of 0.5 g of sodium methylate in approximately 50 ml of methanol brought and heated until completely dissolved. A precipitate falls on cooling from, which is filtered off, washed with methanol containing some 10 percent hydrochloric acid and is dried. It becomes 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (4-n-butoxyphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone-methyl ester, Mp 101-104 ° C.

mit Nach derselben Vorschrift werden/(m-Chlor-o-methylphenyl)-acetonitril als-Ausgangsverbindung 3s4-Dihydroxy-2-(3-chlor-2-methylphenyl3-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester und 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3-chlor-2-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester erhalten. Using the same procedure are / (m-chloro-o-methylphenyl) acetonitrile as the starting compound 3s4-dihydroxy-2- (3-chloro-2-methylphenyl3-5-phenyl-hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester and 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5- (3-chloro-2-methylphenyl) -hexa-2,4-dienoic acid 3-lactone methyl ester obtain.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dienoic acid-3-lactone ester compounds of the general formula in which R denotes a methyl or ethyl group, and Rl and R2 represent hydrogen atoms or 2 chlorine atoms, methyl, methylthio, methylsulfinyl or methylenedioxy groups or 1 to 3 C1 4 -alkoxy radicals, or a combination of chlorine, bromine and fluorine atoms , Denote methyl groups and C1-4-alkoxy radicals, or represent chlorine, bromine or fluorine atoms or trifluoromethyl groups in the o- or p-position of the benzene rings.

2. Compounds according to claim 1, characterized in that R is a Is methyl group, and R1 and R2 are hydrogen atoms or chlorine, bromine or fluorine atoms or trifluoromethyl groups in the o- or p-position of the benzene rings.

Compounds according to claim 1, d u r c h g e n n n z e i c h n e t that R is a methyl or ethyl group, and R1 and R2 are hydrogen atoms or 2 chlorine atoms each, methyl, methylthio, methylsulfinyl, methylenedioxy or represent n-butoxy groups, or a combination of chlorine, bromine and fluorine atoms, Mean methyl groups and C1-4 alkoxy radicals.

4. Compounds according to claim 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that R] and I? 2 hydrogen atoms or methylthio-, methylsulfinyl- Chlorine-, Represent bromine and fluorine atoms, methyl groups and C1 4 alkoxy radicals.

5. Compounds according to claim 1, characterized in that R is a Methyl group and E represents a hydrogen atom.

6. A compound according to claim 5, characterized in that R2 is a Is hydrogen atom.

7. A compound according to claim 5, characterized in that R2 is a Is methyl group.

8. A compound according to claim 5, characterized in that R2 is a Is methoxy group.

9. A compound according to claim 5, characterized in that R2 is a Is 3,4-methylenedioxy group.

10. A compound according to claim 5, characterized in that R2 is a Is methylthio.

11. Compound according to claim 5, characterized in that R2 is a methylsulfinyl group.

12. A compound according to claim 1, characterized in that R is a Methyl group, R1 is a n-butoxy group and R2 is a hydrogen atom.

13. A compound according to claim 1, characterized in that R is a Methyl group and R1 and R2 are methylthio groups.

14. Medicaments consisting of compounds according to claims 1 to 13 and customary, pharmacologically acceptable carriers and / or diluents unQ auxiliary materials.