DE2160119A1

DE2160119A1 - 3,4 Dihydroxy 2,5 diphenyl hexa 2,4 diensaure 3 lacton ester Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arznei mittel

Info

Publication number: DE2160119A1
Application number: DE19712160119
Authority: DE
Inventors: Blame Mote Hatboro Walz Donald Thomas Drexel Hill Wilson James William Wayne Pa Sutton (V St A )
Original assignee: Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A )
Priority date: 1970-12-03
Filing date: 1971-12-03
Publication date: 1972-06-08
Also published as: FR2116455B1; CA959498A; AU3644571A; FR2116455A1; ZA717760B; GB1327644A; BE775871A

Description

"3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-ester-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel t' 1 Priorität: 3, Dezember 1970, V.St.A., Nr. 94 974 Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die neben üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-ester-Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten1 in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und R1 und R2 Wasserstoffatome oder jeweils 2 Chloratome, Methyl-, Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylendioxygruppen oder 1 bis 3 C1-4-Alkoxyreste darstellen oder eine Kombination von Chlor-, Brom- und Fluoratomen, Methylgruppen und C1-4-Alkoxyresten bedeuten, oder Chlor--, Brom- oder riuoratome oder Trifluormethylgruppen in o- oder p-Stellung der Benzotringe darstellen.

Spezielle. Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind in Tabelle I zusammengestellt. Tabelle I

C2H5 CH3

R1 H H H 4-CH3 H 4-CH3 H H

R2 H H 3,4-Cl 4-CH3 4-CH3 H 3-CH3 2-CH3

R1 4-CH3S H 4-CH3S H H H 4-CH3SO2

R2 4-CH3S 4-CH3S H 3-CH3S 2-CH3S 4-CH3SO2 H

R1 H H 3,4-CH2O2 H 3,4-CH2O2 4-CH3O H

R2 3-CH3SO2 2-CH3SO2 3,4-CH2O2 3,4-CH2O2 H H 4-CH3O

R1 4-CH3O 3-CH3O H 2-CH3O H 3,4-CH3O H

R2 4-CH3O 3-CH3O 3-CH3O H 2-CH3O 3,4-CH3O 3,4,5-CH3O

R1 3,4,5-CH3O H 4-C2H5O 4-n-C4H9 H H 3-Cl, 4-F

R2 H 4-C2H5O H H 4-n-C4H9 4-C3H7 3-Cl, 4-F

R1 3-Cl,2-CH3 H H H H 3-Br,4-CH3O H

R2 H 3-Cl,2-CH3 2-Cl,5-CH3 3-Br,2-CH3 3-Br,4-CH3O H 3-Cl,4-CH3O

R1 4-Cl 4-Cl H 4-F H H 2-Br

R2 4-Cl H 4-Cl 4-F 4-Br 2-Cl 2-Br

R1 H 4-CF3 H

R2 2-F 4-CF3 2-CF3

In den Arzneimitteln der Erfindung sind vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, bei denen R eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstpffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylendioxy-, n-Butoxy-, Nethylthio- oder Methylsulfinylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden entweder auf bekannte Weise oder nach dem folgendem Reaktionsschema hergestellt: Die Indices R, R1 und R2 haben hierbei die vorstehende Bedeutung. Demnach wird ein Phenylacetonitril mit Oxalsäurediäthyl ester und einer Lösung eines Alkalialkoholats, wie natriummeethylat oder -äthylat, in Alkohol zu 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester umgesetzt. Diese Verbindung wird weiterhin mit- Phenylacetonitril und einem alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat oder -äthylat, zu 2,5-Diphenyl-3,5-dioxoadipinsäuredinitril umgesetzt. Die genannten Kondensationsreaktionen können ebenfalls mit einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, in Diäthylenglykol-dimethyläther durchgeführt werden Das Adipinsäuredinitrilderivat wird kurze Zeit, beispielsweise 1 bis 2 Stunden, mit einer wässrigen Lösung einer Säure, z0B. einem Gemisch aus Wasser, Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure, unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Derivat des Nexan-2,4--3-lactons diensäure/wird anschliessend mit Acetanhydrid -unter- Rüekfluss Dilacton zum entsprechenden / der allgemeinen Formel II umgesetzt.
Durch kurzes Kochen des Dilactons unter Rückfluss mit einem geeigneten Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, dem eine Nineralsäure, wie Salzsäure, zugesetzt wurde, wird ein Lactonring geöffnet, so dass Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden. Die Ringöffnung kann jedoch auch dadurch erreicht werden, dass ein Dilacton der allgemeinen Formel II 30 Minuten bis mehrere Stunden bei Raumtemperatur oder tieferer Temperatur mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol umgesetzt wird. Hierbei werden die Methylester der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Wenn R1 und R2 verschiedene Reste bedeuten, so erhält man aus dem Oilacton der allgemeinen Formel II bei der Ringöffnung ein Gemisch von Stellungsisomeren, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel. I und Verbindungen der allgemeinen Formel III: Das Isomerenverhältnis ist variabel und hängt von der Natur der Substituenten R1 und R2 ab. Die Isomeren können durch fraktionierende Kristallisation und/oder chromatographische Methoden getrennt werden. mit Hilfe der H¹-Kernresonanzspektroskopie können sie identifiziert und durch Ozonspaltung eindeutig charakterisiert werden. Die üblichen Verfahren zur fraktionierenden Kristallisation können dadurch modifiziert werden,dass eine Base, z.B. ein Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat, im Lösungsmittel enthalten ist. Vorzugsweise wird das vorstehend beschriebene Isomerengemisch in einer Lösung von Natriummethylat in Methanol aufgelöst und abgekühlt, so dass ein Isomeres ausfällt. Daraufhin wird das Filtrat1z.B. mit einer verdünnten Mineralsäure, angesäuert, worauf das andere Isomere ausfällt.
Einige der inden Arzneimitteln der Erfindung enthaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und somit ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung. Dies sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und R1 und R2 Wasserstoffatome oder jeweils zwei Chloratome, Methyl-, t4ethylthio-, Methylsulfinyl-, Methylendioxy- oder n-Butoxygruppen darstellen, oder eine Kombination von Chlor-, Brom- und Fluoratomen, Methylgruppen und C1 4-Alkoxyresten bedeuten.
Die Verbindungen und Arzneimittel der Erfindung sind antiarthritisch wirksam. Die ant i-arthrit is che Aktivität der Verbindungen wird an deren Fähigkeit gemessen, die adjuvantien-induzierte Polyarthritis bei Ratten zu verhüten oder zu unterdrücken.
Pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, inhibieren bei taglichen oralen Dosen von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht in signifikanter Weise die Entwicklung von adjuvantien-induzierter Arthritis bei Ratten. Die genannte Erscheinungsform der Arthritis wird dadurch erzeugt, dass eine Suspension von 0,75 mg Mycobacterium butyricum in farblcsem Paraffin auf einmal in die linke Hinterpfote einer Ratte injiziert wird. Die geimpfte Pfote rötet sich und schwillt in 3 bis 5 Tagen zu maximaler Grösse an (primäres Yerletzungs-Quote der stadium). In diesem Anfangsstadium verringert sich die/Körpergewichtssunahme. Nach ungefähr 10 Tagen tritt die adjuvantieninduzierte Arthritis auf (sekundäres Stadium). Dieses Stadium ist dadurch charakterisiert, dass nicht geimpfte Stellen1 z.B.
Quote der die rechte Hinterpfote, gerötet sind, die/Körpergewichtszunahme verringert ist, und die geimpfte Hinterpfote weiter anschwillt.
Durch Verabreichen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Tiere gegen die Entwicklung des primären und sekunwerden.
dären Stadiums der adjuvantien-induzierten Arthritis geschützt/ Dabei werden die Verbindungen 17 Tage lang, beginnend am Tag der Adjuvantien-Injektion, und mit Ausnahme des 4., 5., 11. und 12. Tages, in der vorstehenden Dosierung appliziert.
Der pharmakologische Wirkungsbereich der erfindungsgemässen Arzneimittel und Verbindungen wird dadurch erweitert, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei anti-arthritischer dosierung ana1getisch und antipyretisch wirksam snd Dies wurde durch übliche pharmakologische Testverfahren bewiesen Die erfindungsgemässen Arzneimittel werden dadurch hergestellt dass eine für die anti-arthritische Wirkung ausreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem üblichen, -pharmakologisch verträglichen Tragerstoff und/oder Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen auf bekannte Weise zu üblichen Dosierungseinheiten verarbeitet werden. Vorzugsweise enthalten diese Dosierungseinheiten 10 bis 50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Als pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe kommen flüssige oder feste Trägerstoffe in Frage. Speziclle beispiele für feste Saccharose, Trägerstoffe sind Lactose, Terra alba, / Talkum, Gelatine, Gummiarabicum, Agar, Pectin, / Magnesiumstearat und Stearinsäure. Spezelle Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Als Trägerstoffe und Verdünnungsmittel können ebenfalls bekannte Verzögerungsmittel, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat als Einzel substanzen oder im Ge-.
misch mit einem Wachs, verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können in verschiedenen Formen verabreicht werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffes kann der Wirkstoff als Pulver, Pille, Tablette oder Pastille in einer Hartgelatinekapsel eingebettet werden. Die Menge des festen Trägerstoffes unterliegt keinen engen Grenzen, vorzugsweise werden jedoch 25 mg bis 1 g des Trägerstoffes verwendet. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffes ist der Wirkstoff in einem Sirup, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel oder einer sterilen Injektionsflüssigkeit ent,halt.en, z.B. in einer Ampulle als wässrige oder nicht wäss@ Suspension. Die vorstchend beschricbenen Dosierungseinheite schliessen die Applikation nicht steriler Lösungen des Wirkstoffs in Wasser oder üblichen organischen Lösungsmitteln aus, es ist auch nicht empfehlenswert, den Wirkstoff als wässrige Suspension ohne Suspendiermittel zu applizieren.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können oral oder parenteral appliziert werden, die- orale Applikation wird jedoch bevorzugt.
Sie können 1- bis 3mal täglich verabreicht werden, so dass die etwa tägliche Gesamtdosis/10 bis 150 mg beträgt. Auf diese Weise kann anti-arthritische Wirkung mit einem Minimum an Nebenwirkungen hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können nach den in der pharmazeutischen Chemie üblichen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren und Pressen, oder Je nah dem gewünschten Endprodukt, durch wechselweises Mischen und Lösen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s p i e l 1 Ein Gemisch aus 117,1 g (1,0 Mol) Phenylacetonitril und 326 ml (2,4 Mol) Oxalsäurediäthylester wird zu einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol gegeben, die vorher durch Lösen von 23,8 g (1,08 Grammatom) Natriummetall in 500 ml absolutem Xthanol hergestellt wurde, Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 2500 ml Wasser verdünnt und mit ether extrahiert, Daraufhin wird die Lösung mit Essigsäure atgesauert, der erhaltene Niederschlag von 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester, Fp. 127 bis 129°C, wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
50 g (0,23 Mol) 3-Cyan-3-phenylbronztraubensäureäthylester und 41,0 g (0,35 Mol)Phenylacetonitril werden zu einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol gegeben, die vorher durch Auflösen von 13,4 g (0,58 Grammatom) Natriummetall in 360 ml absolutem ethanol hergestellt wurde, Die erhaltene gelbe Lösung wird 1 3/4 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 700 ml Wasser verdünnt und langsam mit Essigsäure angesäuert. Nach erhaltene weiterem Abkühlen in einem Eisbad wird die/Suspension f triert und der Niederschlag von 2,5-Diphenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Zp. 284 bis 286°C, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Eine Lösung von 30,0 g (0,104 Mol) 2,5-DiphenyL-3,4-dioxoadipinein Gemisch aus säuredinitril in/260 ml Wasser. 380 ml Eisessig und 190 ml konzentrierte Schwefelsäure wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und in 900 ml Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton, Fp. 215 bis 216,5°C, wird abfiltriert und gewaschen.
19,0 g (0.0616 Mol) der erhaltenen Verbindung werden 15 Minuten mit 250 ml Acetanhydrid unter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Suspension wird in 1200 ml eines Gemisches aus Eis und. Wasser gerührt und der erhaltene,ölige Rückstand mit 500 ml Äthanol verrührt und so verfestigt. Das ausgefallene, gelbe 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton, Fp. 221,5 bis 223 C, wird mit Äthanol gewaschen und getrocknet.
Eine Lösung von 3,5 g (G,012 Mol) des ao erhaltenen Dilactons in 250 ml Methanol und 5 ml 36prozentige Salzsäure werden 15 141-nuten unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene gelbe Lösung wird unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt und abgekühlt. Der kristalline Niederschlag von 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-dikensäure-3-lacton-methylester, Fp. 148 bis 149,500, wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Beispiel 2 3,3 g 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilac ton, 200 ml absolutes Äthanol und 5 ml 36prozentige Salzsäure werden 15 kinuten unter Rückfluss gekocht0 Nach dem Einengen wird fester 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-äthylester, Fp. 124,5 bis 125,5°C, erhalten.
B e i s p i e 1 3 45,3 g (0,31 Mol) p-Chlorphenylacetonitril, 07 g (0,72-Mol, 99 ml) Oxalsäurediäthylestor und eine Lösung von Natriumäthylat in Athanol die vorher durch Auflösen von 7,13 g (0,31 Grammatom) Natriummetall in 120 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde, werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 700 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und mit einem Eisbad auf 0°0 abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag von 3-Cyan-3-(p-chlorphenyl)-brenztraubensäureäthylester, Fp. 134 bis 135°C, wird aus wässrigem methanol umkristallisiert.
40 g (0,16 Mol) 3-Cyan-3-(p-chlorphenyl)-brenztraubeneäureäthylester und 49,8 g (0,33 Mol) p-Chlorphenylacetonitril werden zu einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol gegeben, die vorher durch Auflösen von 7,36 g (0,32 Grammatom) Hatriummetall in 190 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend mit Was ser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und mit einem Eisbad auf OOC abgekühlt. Es wird 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Fp. 280°C, erhalten.
Eine Lösung von 15 g (0,042 Mol) 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril in einem Gemisch aus 150 ml Wasser, 210 ml Essigsäure und 105 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren und unter Rückfluss 2 Stunden gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser verdünnt und mit einem Eisbad abb hlt. Dabei wird 3,4-Dihydroxy-2,5-di (4-chlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton, Fp. 255°C, erhalten. Die Säure wird unter Rückfluss mit Acetanhydrid gekocht, wobei das entsprechende 3,4-Dilacton erhalten wird.
erhaltenen Eine Lösung von 5,6 g (0,0156 Mol) des/3,4-Dilactons in 250 ml Methanol und 5 ml Salzsäure wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 50 ml- eingeengt und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag von 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-chlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 175 bis 177°C, wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Nach derselben Vorschrift wird mit m-Chlorphenylacetonitril der 3-Cyan-3-(m-chlorphenyl)-brenztraubensäureäthylestor, Fp. 72 bis 7400, hergestellta der mit m-Chlorphenylacetonitril zu 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3-chlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 176 bis 179°C.
kondensiert wird.
Beispiel 4 Gemäss den Beispielen 1 und 3 wird p-Methoxyphenylacetonitril mit Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in Ethanol zu 3-Cyan-3-(p-methoxyphenyl)-brenztraubensäure äthylester umgesetzt. Dieser wird anschliessend mit Phenylacetonitril zu 2-(p-Methoxyphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipin säuredinitril, Fp. 256 bis 258°C, kondensiert.
erhaltenen Eine Lösung des/Adipinsäuredinitrils in Wasser wird mit Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Aus dem erhaltenen Gemisch der-2-(4-Methoxyphenyl)-und 5-(4-Methoxyphenyl)-isomeren kann mit Acetanhydrid durch Kochen unter Rückfluss das 3,4-Dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton, Fp. 204 bis 20800, erhalten werden.
4,0 g des erhaltenen Dilactons, 500 ml Methanol und 6 ml 36prozentige Salzsäure werden bis zur vollständigen Lösung unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Lösung zur Trockene eingeengt und der erhaltene Niederschlag wird mit Abeton ausgekocht. Beim Abkühlen fällt 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 200 bis 202°C, aus, Das Acetonfiltriat wird eingeengt, und das erhaltene, dunkelgefärbte Öl wird mit eiskaltem Aceton verrührt, bis es sich verfestigt. Der Feststoff wird abfiltriert und ergibt 3,4-Dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 117 bis 119 C.
Nach derselben Vorschrift wird mit (m-Brom-p-methoxyphenyl)-acetonitril 3-Cyan-3-(m-brom-p-methoxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester hergestellt, der anschliessend. mit Phenylacetonitrii zu den entsprechenden 2- bzw. 5-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-Derivaten des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylesters kondensiert wird.
Beispiel 5 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden p-Methylphenylacetonitril und Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in Ethanol zu 3-Cyan-3-(p-methylphenyl)-brenztraubensäureäthylester, Fp. 86 bis 880C, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird daraufhin mit p-Methylphenylacetonitril zu 2,5-Di-(p-methylphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Fp. 270 bis 2720C, kondensiert, Das erhaltene Adipinsäuredinitril wird mit Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei 5,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-Fp. 264 - 250°C, lactory/ernalten wird. Durch Kochen dieser Verbindung tit Acetonitril unter Rückfluss wird das entsprechende 3,4-Dilacton erhalten, das durch Umsetzen mit Methanol und Salzsäure unter Ringöffnung in 5,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 187 bis 189°C, umgewandelt wird.
Nach derselben Vorschrift wird mit (2-Methoxy-5-methylphenyl )-acetonitril 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(2-methoxy-5-mthylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester hergestellt.
Beispiel 6 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden p-Fluorphenylacetonitril und Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol zu 3-Cyan-3-(p-fluorphenyl)-brenztraubensäureäthlester umgesetzt. Die Kondensation dieser -Verbindung mit p-Fluorphenylacctonitril ergibt 2,5-Di-(p-fluorphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril.
erhaltene Das/Adipinsäuredinitril wird mit Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-fluorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton erhalten wird, das mit Acetanhydrid in das entsprechende Dilacton umgewandelt wird. Dieses wird anschliessend mit Methanol und Salzsäure unter Ringöffnung in 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-fluorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 151°C, umgewandelt.
Nach derselben Vorschrift werden mit m-Trifluormethylphenylacetonitril oder (m-Chlor-p-fluorphenyl)-acetonitril als Ausgangsverbindungen 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3-trifluormethylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 144°C, und 3,4-dihydroxy-2,5-di-(3-chlor-4-fluorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester hergestellt.
Beispiel 7 Gemass Beispiel 1 wird 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylest-er mit 3,4,5-Trimethoxyphenylacetonitril in einer Lösung von Natriumäthylat in Ethanol zu 2-(3,4, 5-^rimethoxyFhenyl )-5-Fhenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Gemisch aus Wasser, Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei ein Gemisch der 2-bzw. 5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-Derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactons erhalten wird. Durch Kochen dieses Gemisches mit Acetanhydrid unter Rückfluss wird das entsprechende 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-dilacton erhalten.
8,7 g des so erhaltenen Dilactons, 700 ml Methanol und 12 ml 36prozentige Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Aus der klaren Lösung scheidet sich beim Abkühlen 3,4-Dihydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-3,4-duiensäure-3-lactonmethylester, Pp. 209 bis 211°C, ab.
Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der erhaltene Niederschlag wird in 500 ml heissem Methanol aufgelöst, Beim Abkühlen scheidet sich ein Gemisch beider Isomeren ab, das abfiltriert wird. Aus dem Filtrat scheidet sich innerhalb von 30 Minuten gelber 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 170 bis 172°C, ab.
Bei spiel' 8 Gemäss den Beispielen 1 und 3 wird 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril mit Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in äthanol zu 3-Cyan-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester, Fp. 139 bis 14000, umgesetzt. Diese Verbindung wird mit 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril zu 2,5-Di-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril kondensiert. Die erhaltene Verbindung wird mit Wasser, Itssigsäure und Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3,4-dimethoxypnenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton, Fp. 285°C, erhalten wird das anschliessend mit Acetanhydrid zum entsprechenden Dilacton umgesetzt wird.
4,0 g des so erhaltenen Dilactons werden in 700 ml einer 2prowasserfreie zentigen/Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol gelöst, 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, mit 700 ml Wasser verdünnt und anschliessend mit Salzsäure angesäuert. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhyudrogencarbonat behandelt und filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und der erhaltene Niederschlag vqn 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3,4-dimethoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lactonmethylester, Fp. 195 bis 196°C, wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Nach derselben Vorschrift werden mit p-Methoxyphenylacetonitril bzw. m-Methoxyphenylacetonitril -als Ausgangsverbindungen 3,4-Dihydroxy-2,5-dí-(4--methoxyphenyl)-hexa-2,4-díensäure-5-lacton-methylester, Fp. 177 bis 178°C, bzw. 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 154 bis 157°C, erhalten.
B e i s p i e 1 9 Bestandteile mg/Tablette 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4- 10 diensäure-3-lacton-methylester Calciumsulfat-dihydrat 150 Saccharose 25 Stärke 15 Talkum 5 Stearinsäure 3 Saccharose, Calciumsulfat und der Wirkstoff werden gründlich gemischt und ntit heisser, 10prozentiger Gelatinelösung granuliert. Die angefeuchtete tasse wird durch ein Sieb mit 3,327 mm lichter Maschenweite gepresst und in einer Trockentrommel direkt aufgefangen. Das erhaltene Granulat wird bei 49°C getrocknet, durch ein Sieb mit 0,833 mm lichter Maschenweite gepresst, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure vermengt und zu Tabletten verpresst.
B e i 5 p 1 e 1 10 Bestandteile mg/Kapsel 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4- 50 diensäure-3-lacton-methylestef Magnesiumstearat 5 Lactose 350 Die vorstehenden Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite gepresst und in Hartgelatinekapseln eingebettet.
B e 1 5 p 1 e 1 11 Eine Lösung von 6,6 g (0,044 Mol) p-Chlorphenylacetonitril in 20 ml wasserfreiem Diäthylenglykol-dimethyläther wird 6,2 g (0,13 Mol) Natriumhydrid, als 50prozentige Suspension in Öl, versetzt. Zu dieser Lösung werden bei -10°C portionsweise 9,55 g (0,044 Mol) 3-Cyan-3-phenyl-brenztraubensäureäthylester gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 150 ml Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und mit 15 ml Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag von 2-(p-Chlorphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Zp. 210°C, wird abfiltriert.
Eine Lösung des erhaltenen Adipinsäuredinitrils in einem Gemisch aus Wasser, -Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Gemisch der 2- bzw. 5-(4-Chlorphenyl)-Derivat-e des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactons wird mit Acetanhydrid unter Rückfluss gekocht, wobei das entsprechende 2-(4-Chlorphenyl)-dilacton, Fp. 213 bis 214 C, erhalten wird.
9,0 g des so erhaltenen Dilactons, 500 ml Methanol und 15 ml 36prozentige Salzsäure werden 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Aus der klaren Lösung scheidet sich beim Abkühlen 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-chlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 155 bis 200°C, ab.
Nach derselben Vorschrift wird mit m,p-Dichlorphenylacetonitril als Ausgangsverbindung 2-(m,p-Dichlorphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril hergestellt, das anschliessend zum 3,4-Dihydroxy-2-(3^4-dichlorphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton umgesetzt wird. 12,5 g (0,035 Mol) des so erhaltenen Dilactons werden in einer Lösung von 48 g Kaliumhydroxid in 1500 ml Methanol aufgelöst. Nach lstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Hierbei scheidet sich 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester' Fp. 162,5 bis 1640C, ab.
B e i s p i e l 12 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden 2-(p-Methylphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril, Fp. 255 bis 256°C, und ein Gemisch zur Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Gemisch der 2- bzw.
5-(4-Methylphenyl)-Derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenylhexa-2,4-diensäure-3-lactons wird mit Acetanhydrid unter Rückfluss gekocht, wobei das entsprechende 2-(4-Methylphenyl)-dilacton, Fp. 211 bis 213°C, erhalten wird.
7,4 g (0,02 Mol) des so erhaltenen Dilactons, 500 ml Methanol und 15 ml 36prozentige Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Lösung abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert unL' ergibt 3,4-Dihydroxy-2-(4-methylphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 153 bis 155 C. Aus dem Filtrat wird 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5-(4-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 136 bis 138°C, gewonnen.
B e i 5 p i e 1 13 3,2 g (0,01 Mol) ),4--Dihydroxy-2,5-diphenyl--hexa-2 7 4-diensäure-3-lacton-methylester erden mit 1,6 ml (4,7 g, 0,03 Mol) Brom in 50 ml Chloroform 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das überschüssige Brom wird durch Waschen mit einer Natriumthiosulfatlösung entfernt. Aus der Chloroformlösung wird beim Einengen 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-bromphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 167,5 bis 169°C, erhalten.
f B e i s p i e 1 14 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden 3,4-Methylendioxyphenylacetonitril und Oxalsäurediäthylester in einer Jösung von Natriumäthylat in Äthanol zu 3-Cyan-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester umgesetzt. Die so erhaltene Verbindung wird mit Phenylacetonitril zu 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril kondensiert.
Eine Lösung dieses Adipinsäuredinitrils wird mit einem Gemisch aus Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Gemisch der 2- bzw.
5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-derivate des 54-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactons wird mit Acetanhydrid unter Rückfluss gekocht, wobei das entsprechende 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-dilacton erhalten wird.
10 g des so erhaltenen Dilactons werden in einer Lösung von 40 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei ungefähr 10°C gerührt, anschliessend mit 700 ml Wasser verdünnt, filtriert uhd schliesslich angesäuert, Der erhaltene Niederschlag wird in ungefähr 100 ml Chloroform gelöst und mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert.
Nach dem Eindampfen des Eluats wird der Rückstand aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 191,5 bis 192,5°C, erhalten wird.
und Die Mutterlaugen werden eingedampft/ der erhaltene Niederschlag wird in einer Lösung von Natriummethylat in Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und vom abgeschiedenen 5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isomeren abfiltriert. Durch Ansäuern des Filtrats wird das 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isomere erhalten, das in einer Lösung von Natriummethylat in Metanol wieder aufge-Ibst und £ilLrierb- will. bus so erhaltene Filtrat wird mit 10prozentiger Salzsäure angesäuert, wobei sich ein Niederschlag von reinem 3,4-Dihydroxy-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-phenyl hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 157 bis 160°C, bildet, der abfiltriert wird, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
B e i s p i e l 15 Gemäss den Beispielen 1 und 3 wird 3-Cyan-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester mit 3,4-ethylendloxyphenylacetonitril zu 2,5-Di-(3,4-methylendioxyphenyl)-3,4-dioxoadipin säuredinitril umgesetzt.
Das so erhaltene Adipinsäuredinitril wird mit einem Gemisch aus Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rück-,fluss gekocht, wobei sich 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton bildet. Diese Verbindung wird mit Acetanhydrid zum entsprechenden Dilacton umgesetzt.
Euin Gemisch von 3,78'g (0,01 Mol) des so erhaltenen Dilactons in 410 ml einer 2prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird mit einer natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, worauf die filtrierte Lösung erneut angesäuert wird. Es bildet sich ein Iniederschlag von 3,4-dihydroxy-2,5-di-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 178 bis 180°C.
B e :L 5 p i e 1 16 Gemäss Beispiel 1 werden 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester und p-Methylthiophenylacetonitril in einer Lösung von Natriumäthylat in-thanol zu 2-(p-Methylthiophenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Gemisch aus Wasser, Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht, wobei ein Gemisch der 2-bzw.
5-(4-Methylthiophenyl)-derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenylhexa-2,4-diensäure-3-lactons erhalten wird, das mit Acetanhydrid in das entsprechende 2-(4-Methylthiophenyl)-dilacton umgewandelt wird.
Eine Lösung von 6,0 g des sa erhaltenen Dilactons in einer Lösung von 24,0 g Kaliumhydroxid in 750 ml Methanol wird 30 Ninuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 700 ml Wasser verdünnt und schliesslich mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Aceton umkristallisiert.
Nach 2maligem Umkristallisieren wird 3,4-Dihydroxy-2-(4-methylthiophenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-di.ensäure-3-lacton-methylester, Fp. 147,5 bis 150°c, erhalten.
Die Filtrate werden vereinigt, eingeengt und abgekühlt, wobei sich 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-methylthiophenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 149 bis 150,5°C, abscheidet.
B e i s p i e l 17 Zu einer gekühlten Lösung von 2,07 g 3,4-Dihydroxy-2-(4-methyl thiophenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester in 30 ml Chloroform wird bei -10°C innerhalb von 15 Minuten eine gekühlte Lösung von 1,11 g m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Chloroform getropft. Die erhaltene Lösung wird in der Kälte 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol-Aceton aufgenommen, die erhaltene Lösung wird filtriert, und eingeengt. Beim Abkühlen wird- der Niederschlag von 3,4-Dihydroxy-2-(4-met.hylsulfinylphenyl)-5-phenylhexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Zp. 21-3 bis 215°C, erhalten.
Nach derselben Vorschrift wird mit 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-methyl-thiophenyl)-hexa-2, 4-diensäure-3-lacton-methylester als Ausgangsverbindung das entsprechende 5-(4-Methylsulfinylphenyl )-derivat, Fp. 184 bis 185 C, erhalten.
B e i s- p i e 1 18 Gemäss den Beispielen 1 und 3 werden p-Methylthiophenylacetonitril und Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol zu 3-Cyan-3-(p-methylthiophenyl)-brenztraubensäureäthylester umgesetzt, Diese Verbindung wird mit p-Methylthiophenylacetonitril zu 2,5-Di-(p-methylthiophenyl)-3,4-dioxo adipinsäuredinitril kondensiert. Das so erhaltene Adipinsäuredinitril wird mit einem Gemisch aus Wasser, Essigsäure und Schwefelsäure unter llückflus s gekocht, wobei 3,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-methylthiophenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton erhalten wi.rd, das mit Acetanhydrid zum entsprechenden ;Dilctcton umgesetzt wird.
3,5 g des so erhaltenen Dilactons werden in einer Lösung von 14,0 g Kaliumhydroxid in 700 ml Methanol gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Eiswasser versetzt und mit gekühter, verdünnter Salzsäure angesäuert. Dabei scheidet sich 2,4-Dihydroxy-2,5-di-(4-methylthiophenyl)-hexa-3,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 173 bis i740C, ab.
B e i s p i e 1 19 Gemäss Beispiel 4 wird p-Äthoxyphenylacetonitril als Ausgangsverbindung zu 3,4-Dihydroxy-2-(4-äthoxyphenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton umgesetzt. 9,0 g des so erhaltenen Dilactons werden zu einer Lösung von 36,0-g-Kaliumhydrexid In 900 ml Methanol gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser verdünnt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ölige Rückstand wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert. Er ergibt ein Gemisch der 2- bzw. 5-(4-Äthoxyphenyl)-derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylesters. Das Gemisch wird in einer Lösung von Natriummethylat in Methanol aufgelöst. Bei der fraktionierenden Kristallisation wird die reine 5-(4-Äthoxyphenyl)-Verbindung. Fp. 151 bis 152°c, erhalten.
B e i s p i e l 20 Z@ einer Lösung von 40,0 g Kaliumhydroxid in 1200 ml Methanol werden 10,5 g 3,4-Dihydroxy-2-(4-äthoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Daraufhin wird das Gemisch abgekühlt, mit 600 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene ölige Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 60 ml siedendem Aceton gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich reiner 3,4-Dihydroxy-2-(4-äthoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 153 bis 154°C, ab.
B e i s p i e 1 21 Gemäss Beispiel 4 wird m-Methoxyphenylacetonitril als Ausgangsverbindung zu 3,4-Dihydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton umgesetzt, 10,0 g des so erhaltenen Dilactons werden zu einer Lösung von 40,0 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf -50°C abgekühlt, 2 1/2 Stunden bei Temperaturen von -50 bis -25°C gerührt, mit Wasser verdünnt und anschliessendauf etwa 15°C erwärmt. Die filtrierte Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, der erhaltene Feststoff mit Wasser gewaschen, getrocknet, und aus Methanol-Aceton umkristallisiert, Dabei wird 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lactonmethylester, Fp. 168 bis 170°C, erhalten.
Nach derselben Vorschrift werden mit (m-Chlor-p-methoxyphenyl)-acetonitril bzw. (2-Chlor-5-methylphenyl)-acetonitril als Aut,-gangsverbindungen 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylesteer bzw. 3,4-dihydroxy-2-phenyl-5(2-chlor-5-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methyylester erhalten.
B e i s p 1 e 1 22 Gemäss Beispiel 4 wird mit o-Methoxyphenylacetonitril als Ausgangsverbindung 3,4-Dihydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-5-phenylhexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton erhalten. 6,0 g des so erhaltenen Dilactons werden zu einer Lösung von 24,0 g Kaliumhydroxid in 1200 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, Dabei -scheidet sich ein Gemisch der 2- bzw. 5-(2-Methoxyphenyl)-Derivate des 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactons ab.
Dieses Gemisch wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei reiner 3, 4-Dihydroxy-2-( 2-methoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2 4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 155,5 bis 1570C, erhalten wird.
Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und schliesslich mit Cyclohexan versetzt. Dabei scheidet sich 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(2-methoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 131,5 bis 133 0C, ab.
B e i s p i e l 23 Gemäss Beispiel 4 wird p-n-Butoxyphenylacetonitril als Ausgangs verbindung zu 3,4-Dihydroxy-2-(4-n-butoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3,4-dilacton umgesetzt. 8,0 g des so erhaltenen Dilactons werden mit einer gekühlten Lösung von 32,0 g Kaliumhydroxid in 800 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, hierauf mit 600 ml Wasser verdünnt und angesäuert. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Wasser aufgeschlämme und getrocknet, Wobei ein glasiger Rückstand erhalten wird, der in Methanol-Aceton aufgenommen wird. Daraufhin wird die erhaltene Lösung gekühlt und der ausfallende Isiederschlag fraktioniert kristallisiert. Dabei-wird 3, 4-Dihydroxy-2-(4-n-butoxyphenyl)-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lactonmethylester, Fp. 103 bis 105 0C, erhalten.
Eine weitere Praktion, die aus einem Gemisch der 2- und 5-(4-n-Butoxyphenyl)-Derivate / besteht, wird in eine Lösung von 0,5 g Natriummethylat in ungefähr 50 ml Methanol gebracht und bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Beim Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Methanol, das etwas 10prozentige Salzsäure enthält, gewaschen und getrocknet wird. Es wird 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(4-n-butoxyphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester, Fp. 101 bis 104°C, erhalten.
mit Nach derselben Vorschrift werden/(m-Chlor-o-methylphenyl)-acetonitril als-Ausgangsverbindung 3s4-Dihydroxy-2-(3-chlor-2-methylphenyl3-5-phenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester und 3,4-Dihydroxy-2-phenyl-5-(3-chlor-2-methylphenyl)-hexa-2,4-diensäure-3-lacton-methylester erhalten.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. 3,4-Dihydroxy-2,5-diphenyl-hexa-2,4-diensäure-3-lacton ester-Verbindungen der allgemeinen Formel in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und Rlund R2 Wasserstoffatome oder jeweils 2 Chloratome, Methyl-, Methylthio-, Methylsulfinyl- oder Methylendioxygruppen oder 1 bis 3 C1 4-Alkoxyreste darstellen, oder eine Kombination von Chlor-, Brom- und Fluoratomen, Methylgruppen und C1-4-Alkoxyresten bedeuten, oder Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder Trifluermethylgruppen in-o- oder p-Stellung der Benzolringe darstellen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe ist, und R1 und R2 Wasserstoffatome oder Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder Trifluormethylgruppen in o- oder p-Stellung der Benzolringe sind.

Verbindungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und R1 und R2 Wasserstoffatome oder jeweils 2 Chloratome, Methyl-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylendioxy- oder n-Butoxygruppen darstellen, oder eine Kombination von Chlor-, Brom- und Fluoratomen, Methylgruppen und C1-4-Alkoxyresten bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass R] und I?2 Wasserstoffatome oder Methylthio-, Methylsulfinyl- Chlor-, Brom- und Fluoratomen, Methylgruppen und C1 4-Alkoxyresten darstellen.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und E ein Wasserstoffatom bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom ist.

7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Methylgruppe ist.

8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Methoxygruppe ist.

9. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 3,4-Methylendioxygruppe ist.

10. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Methylthiogruppe ist.

11. -Verbindung nach Anspruch 5, - dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Methylsulfinylgruppe ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe, R1 eine n-Butoxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und Rl und R2 Methylthiogruppen sind.

14. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 13 und üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln unQ Hilfsstoffen.