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DE2157607A1 - Sulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Sulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2157607A1
DE2157607A1 DE2157607A DE2157607A DE2157607A1 DE 2157607 A1 DE2157607 A1 DE 2157607A1 DE 2157607 A DE2157607 A DE 2157607A DE 2157607 A DE2157607 A DE 2157607A DE 2157607 A1 DE2157607 A1 DE 2157607A1
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DE
Germany
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substituted
urea
ethyl
formula
carbamic acid
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DE2157607A
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DE2157607B2 (de
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Walter Dr Aumueller
Volker Dipl Chem Dr Hitzel
Karl Dipl Chem Dr Muth
Helmut Dipl Chem Dr Weber
Rudi Dipl Chem Dr Weyer
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Description

FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: - HOE ΤΙ/Ρ 301
Datum: 19» November 1971
Dr. Li/Fo '
Sulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind Sulfonylharnstoffe der Formel X-CO-NH-A-SO2-NH-CO-Nh-R1 ,
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel bedeuten
R Cyclopentylmethyl; Alkylcyclopentylmethyl oder Dialkylcyclo· pentylmethyl mit je bis zu 2 C-Atomen im Alkylrest oder
Cyclopentyläthy1,
X a) .
R2 Cl
oder // \\- oder / ^
-Alkyl . O-Alkoxy alkyl
wobei R" Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, CH3 oder OCH3 darstellt j
b> O-Alkyl
A.
wobei R Wasserstoff, Cl oder CH3 bedeutet,
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wobei R Wasserstoff, Cl oder Br bedeutet, die Gruppierung -CH9-CH9-/\)
fs
-CH-CH2-
•Ο-
In den vorstehenden und de» folgenden Definitionen steht "Alkyl", sofern nicht ausdrücklich anders definiert, stets für ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein" Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Amin der Formel R - NH2 oder dessen Salz mit einem X-CO-NH-A-substituierten Sulfonyl-isocyanat, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoff, -semicarbazid oder -semicarbazon umsetzt oder ein Sulfonamid der Formel
1 X-CO-NII-A-SO2-NH2
;.-j oder dessen Salz mit einem R -substituierten Isocyanat, Carbaminsäureester, Thiolcarbaminsäurees.ter, Carbaminsäure-
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halogenid oder Harnstoff umsetzt;
b) einen entsprechenden mit X-CO-NH-A- substituierten Sulfonylisoharnstoffather, -isothioharnstoffäther, eine -parabansäure, ein -halogenameisensäureamidxn oder eine Verbindung der Formel
X-ON-A-SOn-NH-CO-NH-R1
in der U O-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, verseift oder hydrolysiert,
c) in einem entsprechenden X-CO-NH-A- oder X-CS-NH-A-substituierten Sulfonylthxoharnstoff oder einem X-CS-NH-A-substituierlen Sulfonylharnstoff das Thio-Schwefelatom bzw. die Thio-Schwefelatome durch Sauerstoff ersetzt,
d) an ein entsprechendes X-CO-NH-A-substituiertes Sulfonylcarbodiimid Wasser anlagert,
e) einen entsprechenden SuIfinyl- oder SuIfeny!harnstoff oxydiert,
f) in einen Sulfonylharnstoff der Formel
H2N-A-SO2-NH-CO-NH-R1
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest
X-CO-einführt oder
g) ein X-CO-NH-A-substituiertes Sulfonylhalogenid mit einem R substituierten Harnstoff oder dessen Alkalisalz umsetzt oder ein entsprechend substituiertes SuIfinsäure-halogenid oder, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, auch eine entsprechend substituierte SuIfinsäure oder deren Alkalisalz mit einem Hydroxyharnstoff der Formel R -NH-CO-NH-OH umsetzt,
und das Reaktionsprodukt, gegebenenfalls zur Salzbildung mit einem, alkalischen Mittel behandelt.
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Die erwähnten Sulfonyl-earbaminsäureester baw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N-R -substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Sulfo- nylharnstoffe können an der der Sulfony!gruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten SuIfonylharnstoffen kann man auch Sulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen odei* Bis-sulfonyl-harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-sulfonyl-harnstoffe oder auch N-SuIfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit R -substituierten Aminen behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100 C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von R -substituierten Harnstoffen auszugehen oder von solchen R -substituierten Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, und diese mit X-CO-NH-A- substituierten SuI-fonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen in Frage N-Cyclopentylmethyl-harnstoff, die entsprechenden N*-Acetyl-, N'-Nitro-, N'-Cyclopentylmethyl-, N',N*-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied, wie -CH2-, -NH-, -0- oder -S-, miteinander verbunden sein können), N1-Methyl-N'-phenyl-, N',N'-Di-cyclopentylmet hy !harnstoffe sowie Cyc lopenty line t hy I-car bamoy !-imidazole,
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-pyrazole oder -triazole sowie solche der genannten Verbindungen, . die anstelle des Cyclopentylmethylrestes einen anderen im Bereich der Definition für R liegenden Substituenten tragen.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Sulfonyl-parabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffather oder -halogenameisensäureamidxne erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden. Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von entsprechend substituierten Sulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permahganaten ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Sulfonylharnstoffe überführt werden.
Gegenüber einigen Oxydationsmitteln, wie beispielsweise Wasserstoffperoxyd, verhalten sich die Isothioharnstoffäther wie die, entsprechenden Thioharnstoffe. Sie können demgemäß ebenso wie diese als Ausgangsstoffe für eine oxydative Entschwefelung eingesetzt werden. ,
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen ,gewünschten individuellen Sulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder,zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine
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Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Sulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, daß man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Beispielsweise zeigen der N-/3"- (ß-xö-Chlor-chinolin-S-carboxarnido)· äthyl)-benzolsulfonylZ-N1-cyclopentyl-methyl-harnstoff, der N-/j_ (ß-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido^-äthyl) -benzolsulfonyl7*-N' cyclopentyl-methyl-harnstoff und der N-/^-(ß-^3-Chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonylZ-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff in der oben angegebenen Dosis eine maximale Blutzuckersenkung von 5Q% und darüber.
Die beschriebenen Sulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes me'llitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzibildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Trägerund Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Sulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B... eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Sulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt , angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch
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darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiab'etika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel 1 N-Z^T- (ß-<(ff-Methoxy-5-methyl-benzamido)äthyl)-benzolsulf ony 17"-
-N*-eyelopentyl-methy!-harnstoff ·
20,3 g N-/l"-(ß-^2-Methoxy-5-methyl-benzamido) -äthyl)-benzolsulfonyV-carbaminsäure-methylester (Schmp. 169-171° C) werden in. 100 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 4,95 g Cyclopentylmethylämin erhitzt man 1 Std. unter Rückfluß zum Sieden. Man gießt die klare Lösung in sehr verdünnte (etwa 0,25%ige) wäßrige Ammoniaklösung, filtriert unter Verwendung von Kohle und säuert.das Fil'trat mit verdünnter Salzsäure an. Der in guter Ausbeute erhaltene N-/I--(ß- <^2-Methoxy-5-methy 1-benzamido^ -äthyl) -benzolsulf onyl7"-Nf cyclopentyl-raethyl-harnstoff wird abgesaugt. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 147-149° C.
In analoger Weise erhält man aus Cyclopentylmethylamin und Ν-/3Γ- (ß-<(2-Methoxy-benzamido) -äthyl) -benzolsulf onylZ-carbaminsäure-methylester, Schmp. 173-175°, den N-/7-ß-^2-Methoxy-benzamido) -äthyl)-benzolsulf onyl7"-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff vom Sc'hmp. 152-154° (aus Methanol)
N-/T-(ß-\2-Methoxy~5-chloi*-benzamido^-propyl) -benzolsulf onyJ/'-carbaittinsäuro-niethylester, Schmp. 201-203°,
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■ BAD ORIGINAL
den N-/4-(ß-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido) -propyl-benzolsulfonyl)-Nf -cyclopi
Methanol)
N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff vom Schmp. 180-182° (aus
N-/7-(ß-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido> -äthyl)-benzolsulfonyl7"-carbaminsäuremethylester, Schmp. 189-191°, den N-/<T-(ß-(2-Methoxy-5-chlor-benzamide^ -äthyl)-benzolsulf onyl-N1-cyclopentyl-methyl-harnstoff vom Schmp. 173-174 (aus Methanol)
f Ν-/Ϊ- (ß- /S-Methoxy-S-chlorthiophen^-carboxamido^ -äthyl)-
benzolsulf ony J7*-carbaminsäure--met hy lester, Schmp. 186-188 , den N-/T-(ß-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carboxamido) -äthyl)-benzolsulfonyl-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff vom Schmp. 130-132° (aus Wasser-Äthanol)
N-/¥- (ß- /ö-Chlor-chinolin-S-carboxamido) -äthyl) -benzolsulf onylT'-carbaminsäure-methylester, Schmp. 199-201 , den N-/¥-(ß- ^G-Chlor-chinolinrS-carboxamidd -äthyl)-benzolsulfonyl7-Nf-cyclopentyl-methyl-harnstoff vom Schmp, 205-207° (aus Methanol-DMF)
Ν-/Ϊ- (ß-/2-Äthoxy-5-chlor-benzamido\ -äthyl) -benzolsulf ony 17*-
carbaminsäure-methylester, Schmp. 203-205 , den Ν-/^Γ-(ß-^2-Athoxy-5-chlor-benzamido) -äthyl) -benzolsulf onyIJ7r'-Nf-cyclopentyl-methyl-harnstoff vom Schmp. 181-182 (aus Wasser-Methanol)
N-/T-(ß-^3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulf onyl7"-carbaminsäuremethylester, Schmp. 171-173°, den N-/3"-(ß-^3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylZ-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff vom Schmp. 169-171° (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man aus 3-Methyl-cyclopentylmethylaniin und
N-/i-(ß-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido) -äthyl) -benzolsulfonyYfcarbaminsäure-methylester, Schmp. 189-191°, den Ν-/Ϊ- (ß-^2-Methoxy-5-chlor-benzamido\ -äthyl) -benzolsulf ony 1"Z N*-(3-methyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom Schmp. 157,5-. 15.8,5° (aus Methanol)
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N-/T-(ß-^3-Methoxy-5~ehlorthiopen~2-carboxamido )-äthy 1) benzolsulfonylT-carbaminsäure-methylester, Schmp. 186-188 , den N-/!"- (ß-( 3-Methoxy-5-chlorthiopheß-2-carboxamido)*-äthy 1)-benzolsuIfonylT-N' - (S-methyl-cyclopentyl-methy^-harnstof f vom Schmp. 162-163° (aus Wasser-Methanol-BMF)
N-/¥-(ß-^e-Chlor-chinolin-S-carpoxamido )-äthyl)-benzolsulfonyl/'-carbaminsäure-methylester, Schmp. 199-201 , den N-/?- (ß-(6-Chlor-chinpliß-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl7-Nt-(S-methyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom Schmp. 162-163° (aus Wasser-Methanol-DMF).
In analoger Weise erhält man aus 2-Äthyl-cyclQpentylmethylamin
und ί
N-/¥- (ß-(2-Methoxy-5-fluor-benzamido)-äthy1)-benzolsulfonyl7-carbaminsäure-methylester, Schmp. 179-181°, den Ν-/Ϊ- (ß-(,2-Methoxy-5-fluor-benzamido^-äthyl)-benzolsulfony 17-N*-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom Schmp. 129-13o° (aus Methanol)
Ν-/Ϊ- (ß-{2-Methoxy-5-methyX-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylT-carbaminsäure-methy!ester, Schmp. 175-177°, den N-/T- (ß-( 2-Methoxy-5-methyl-benzamtäo)-äthyl)-benzolsuIfony1-fi'-(2-äthyl-ey«
(aus Methanol)
N1-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom Schmp. 128 - 130°
N-/T-(ß-(2-Kthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylT-carbaminsäure-methylester, Schmp. 203-205°, den Ν-/Ϊ- (ß-ζ 2-Xthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyI)-benzolsulfony17-
N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom Schmp. 126-128° (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man aus Cyclopentyläthylamin und
N-/!"- (ß-^ 2-Methoxy-5-methyl-benzamido )-äthy1) -benzolsulfonylT-carbaminsäure-methylester, Schmp. 169-171°, ' den N-Zf-(ß-{ 2-Methoxy-5-methy1-benzamido)-äthyl)-benzolsulfony17-N*-cyclopentyl-äthyl-harnstoff vonr Schmp. 177,5-179,5° * (aus Methanol) . »
$00821/1118
sulfony17-carbaminsäure-methylester,,Schmp, 189-191 , ^ Hen Ν-/4~- (ß-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfony£7-N1-cyclopentyl-äthy!-harnstoff vom Schmp. 149-151,5° (aus :■ Methanol), ■ .
N-/¥- (ß-( 2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulf ony 17*- carbaminsäure-methylester, Schmp. 173-175°, den N-/¥-(ß-(2-Methoxy-benzaraido)-äthyl-benzolsulfonyl7-N'-cyclopentyl-äthyl-harnstoff vom Schmp. 161-163° (aus Methanol)
N-/¥- (ß-( 3-Äthoxy-thiophen-2-carboxamido)-äthyl) -benzolsulf onyl7-carbaminsäure-methylester, Schmp. 163-165°, den N-/3- (ß-(3-Äthoxy-thiophen-2-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl7-Nf-cyclopentyl-äthy!-harnstoff vom Schmp. 177,5-179° (aus Methanol)
N-/¥-(ß-(2-Methoxymethoxy-benzaraido)-äthyl)-beiizolsulfonyl/-carbarainsäure-methylester, Schmp. 157-159°, den Ν-/Ϊ- (ß-(2-Methoxymethoxy-benzamido^-äthyl)-benzolsulfony 1/-N*-cyclopentyl-äthy1-harnstoff vom Schmp. 115-117° (aus Methanol)
N-/JT- (ß-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulf onylZ-carbaminsäure-methylester, Schmp. 171 - 173 , den N-/T- (ß- ^3-Chlor-benzamido)-äthy 1)-benzolsulfOnylT-N1 -cyclopentyl-äthyl-harnstoff vom Schmp. 160-161° (aus Methanol).
Beispiel 2
N-/2'-(5-Methyl-2-methoxybenzamido)-l,2>3>4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonylZ-N'-cyclopentyl-methy!-harnstoff
2 g 2- (5-Methy 1-2-raethoxybenzaraido)-1,£f3,4-tetrahydronaphthalin-7-sulfonamid löst man in einer Lösung von 1,2 g Natrium in 16 ml Methanol und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 40 ml Aceton suspendiert, mit 0,7 g Cyclopentylmethylisocyanat versetzt und anschließend 4 Stunden gekocht. Dann wird abgesaugt und der Rückstand in einer Lösung von Soda-Bicarbonat aufgenommen. Man filtriert über Aktivkohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der ausfallende SuIfony!harnstoff sintert bei 100°, Schmp* 118-120° .
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Beispiel 3
N-/-?-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-indan-5-sulfonyl7-N'-cyclo-
pentyl-methy!-harnstoff
2.4 g N-(2-Arainöindan-5-sul±onyl)-Nt-cyclopentyl~inethyl-harnstoff (Schmp. 192-194°, hergestellt durch Verseifen von 2-N-(Acetamido-indan-5-sulfonyl)-N1-cyclopentyl-methy!-harnstoff, Schmp. 107-109°) werden in 10 ml Wasser und 3,6 ml 2n Natronlauge gelöst» Dazu tropft man unter Kühlung eine Lösung von 1,7 g 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid in 6 ml Methylenchlorid und läßt 1 Stunde nachrühren; dann erwärmt man langsam, und verdampft das Methylenchlorid. Der ausgefallene Sulfonylharnstoff wird abgesaugt und in verdünnter Natronlauge aufgenommen. Man behandelt mit Aktivkohle, filtriert und fällt das Natriumsalz durch | Zugabe von konzentrierter Natronlauge aus. Dann wird das Natriumsalz wieder in Wasser gelöst und nach Zugabe von Natronlauge erneut ausgefällt. Schließlich fällt man die freie Verbindung aus der alkalischen Lösung mit Salzsäure aus und kristallisiert aus Methanol um. Schmp. 194-196 . .
Beispiel 4
N-/?"- (ß-^2-Methoxy-5-methyl-benzamido^-äthyl)-benzol-sulfonylZ-
N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff
14.5 g N-/¥-(ß-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido^-äthyl)-benzol- , sulfonyl7VN'-pheny!thioharnstoff löst man in 50 ml Dioxan. Nach Zugabe von 6 g Cyclopentylmethylamin erhitzt man 2 Stunden "
unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abdestillieren des Dioxans löst man in l%igem wäßrigen Ammoniak. Man saugt durch Kohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene N-Z^T-(ß- \2-Methoxy-5-methyl--benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylZ-Nl-cyclopentyl-methyl-thioharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 152 - 154° .
4,89 g N-/T-(ß-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonylT-N1-cyclopentyl-methy!-thioharnstoff löst man in 20ml 2n Natronlauge und 10 ml Dioxan. Nach. Zugabe von 20 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxid erhitzt man 15 Minuten auf dem Dampfbad.
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Man säuert mit 2n Salzsäure an und saugt die Kristalle ab. Der so erhaltene N-/4- {ß- ^-Methoxy-S-methyl-benzaraido^ -äthyl) benzolsulfonyl/-N' -cyclopentyl-rnethyl-harnstof f schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 148 - 150 .
Beispiel 5 N-/4-(ß-(3-Methoxv-5-chlorthiophen-2-carboxamido) -Ethyl)-
benzolsulfonyl7-N'-(2~äthvl-cyclopentvl-methvl)-harnstoff
4,33 g N-/4-(ß- (S-Methoxy-S-chlorthiophen^-carboxamido) äthyl)-benzolsulfonyl-carbaminsäure-methylester (Schmp.186-188 C) werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1,2 g . 2-Äthyl-cyclopentylmethylamin 2 Stdn. im Rückfluß gehalten. Man gießt die klare Lösung in- verdünnte wäßrige Ammoniaklösung, filtriert und säuert mit 2n Salzsäure an. Der erhaltene N-/4-(ß-( 3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carboxamido\ -äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 16O-161°C.
In analoger Weise erhält man aus ^-Äthyl-cyclopentylmethylamin und
N-//4- (ß- ( 2-Methoxy-5-chlor-benzamido^ -äthyl) -benzolsulfonyl/-carbaminsäuremethylester, Schmp. 189 - 191°, den N-/4-(ß-( 2-Methoxy-5~chlor-benzamido\ -äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom Schmp. 129-130° (aus Methanol),
N-^4-(ß- ^-Methoxy-S-trifluormethyl-benzaraido) -äthyl)-benzolsulfonyl7-carbaminsäuremethylester, Schmp. 167-170° den N-/4-(ß-( 2-Methoxy-5-trifluormethyl-benzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl/-N·-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom Schmp. 129-130° (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man aus 3-Methyl-cyclopentylmethylainin
N~Z4-(ß- ( 2-Methoxy-5-brom-benzamido) -äthyl) -benzolsulfonyl7-carbaminsäuremethylester, Schmp. 197 - 199°
den N-</4-(ß- ( 2-Methoxy~5-brom-benzamido) -äthyl),-benzolsulfonyl.7-N1-(S-methyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom Schmp. 150-151° (aus Methanol). -
3**124/4*··

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    !^/Sulfonylharnstoffe der Formel
    X-CO-NII-A-So2-NH-CO-NH-R1 in welcher bedeuten
    R Cyclopentylmethyl; Alkylcyclopentyimethyl oder Dialkylcyclopentylmethyl mit je bis zu 2 C-Atomen im Alfcylrest oder Cyclopentyläthyl
    oder
    O-Alkyl
    Cl oder /F \N
    O-Alkoxyalkyl
    . „2
    wobei R Wasserstoff, F, Cl, Br, CF^, CH3 oder OCH3 darstellt,
    O-Alkyl
    wobei R Wasserstoff, Cl oder CH3 bedeutet, c) J
    wobei R Wasserstoff, Cl oder Br bedeutet, A die Gruppierung
    -CH2-CH2-,/
    -CHf
    3 -CH-/3-
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    und deren Salze.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Amin der Formel R - NEL· oder dessen Salz mit einem X_CO-NH~A-substituierten Sulfonyl-isocyanat, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, —harnstoff, -semicarbazid oder -semicarbazon umsetzt oder ein Sulfonamid der Formel
    X-CO-NH-A-SO2-NH2
    oder dessen Salz mit einem Il -substituierten Isocyanat, Carbaminsäureester, Thiolcarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt,
    b) einen entsprechenden mit X-CO-NH-A- substituierten Sulfonylisöharnstoffather, -isothioharnstoffather, eine -parabansäure, ein -halogenameisensäureamidin oder eine Verbindung der Formel
    X-C=N-A-SO0-NH-CO-NH-R1
    in der U Q-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, verseift oder hydrolysiert,
    c) in einem entsprechenden X-CO-NH-A- oder X-CS-NH-A-substituierten SuIfony!thioharnstoff oder einem X-CS-NH-A-substituierten Sulfonylharnstoff das Thio-Schwefelatom bzw. die Thio-Schwefelatome durch Sauerstoff ersetzt,
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    d) an ein ensprechendes X-CO-NII-A-substituiertes Sulfonyl-V'4 carbodiimid Wasser anlagert,
    e) einen entsprechenden Sulfinyl- oder SuIfeny!harnstoff oxydiert,
    f ) in einen Sulfonylharnstoff der Formel
    H2N-A-SO2-NH-CO-NH-Il1
    durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest
    X-CO-einführt, oder
    g) ein X-CO-NH-A-substituiertes Sulfonylhalogenid mit einem > R -substituierten Harnstoff oder dessen Alkalisalz umsetzt ™ oder ein entsprechend substituiertes SuIfinsäure-halogenid oder, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, auch eine entsprechend substituierte Sulfinsäure oder deren Alkalisalz mit einem Hydroxyharnstoff der Formel
    R1--NH-CO-NH-OH
    umsetzt,
    und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls zur Salzbildung mit einem alkalischen Mittel behandelt.
  3. 3) Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeuti- " sehen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren Salze, gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten Trägerstoffen, in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.
  4. 4) Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem in Anspruch 1 definierten Sulfonylharnstoff oder dessen Salz.
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