DE2150234A1

DE2150234A1 - Verfahren zur herstellung von camptothecin und camptothecin-derivaten

Info

Publication number: DE2150234A1
Application number: DE19712150234
Authority: DE
Inventors: Tilman Dr Korth; Ekkehard Prof Dr Winterfeldt
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1971-10-08
Filing date: 1971-10-08
Publication date: 1973-04-12

Description

Verfahren zur 11erstellung von Cainrtothecin und Camptothecin-Derivaten Camptothecin, ein in der Natur vorkommender Stoff, ist als tumorhemmendes Mittel wirksam. Seine synthetische Gewinnung und die Mcglichkeit, durch Abwanulung der Molekülstruktur weitere Varianten dieser Verbindungsklasse zu erhalten, sinu für Technik, Forschung und meaizinische Anwendung von großer bedeutung.
Die Erfindung betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur herstellung von Camptothecin und Camptothecin-Derivaten.
Es wurde gefunden, daß man Verbinaungen der Formel I a) X = H b) X = C1 selektiv zu Verbindungen der Formel II a) X = b) X = C1 oxidieren kann, wenn man auf die gelöste Verbindung I in Gegenwart eines Oxidationskatalysators molekularen Sauerstoff einwirken läßt.
Als Oxidationskatalysatoren eignen sich Salze der Nebengruppen-Met alle, z.b. von Kupfer, Silber, Chrom, Mangan, Eisen, Kobalt, ~ Nickel, Quecksilber, Palladium oder Platin, insbesondere Kupfer(II)chlorid. Die Mengen des Katalysators liegen zweckmSßigerweise bei ungefähr 1 : 1 bis 10 : 1 (Gewichtsverhältnis Substanz : Katalysator).
Als Lösungsmittel für die Verbindung I eignen sich alle üblicherweise für derartige Oxidationen brauchbaren Verbindungen bzw. Flüssigkeiten, wie Alkohole, z.B. Methanol, tert.-Butanol, Ather, z,b. Tetrahydrofuran, Dioxan, Athylenglykol-dimethyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril.
Die Lösung muß für die Oxidation ungefähr neutral- oder schwach sauer, d.h. etwa pK 7,5 bis ungefähr herab zu rh 4, reagieren.
Als Oxidationstemperatur wird Raumtemperatur bevorzugt, doch ist der Bereich von ungefähr Oo bis 800C allgemein geeignet. Den Endpunkt der erfindungsgernäßen Oxidation kann man z.B. durch dünnschichtchromatographischen Vergleich einer Probe des Reaktionsansatzes mit einer authentischen Probe ermitteln.
Die Vorteile dieser neuen Synthese gegenüber der in J.Am.Chem.
Soc., 11. August 1971, von Stork und Schultz beschriebenen Verfahrensweise sind: Die Verbindung I ist mit größerer Reinheit und in 12 Stufen aus dem gut zugänglichen Tryptamin erhältlich, dagegen benötigt man bei der bekannten Verfahrensweise, ausgehend von einer schwieriger zugänglichen Verbindung, insgesamt 17 Stufen.
Die Ausbeuten des erfindungsgeinäßen Verfahrens sind gut, und man hat die Möglichkeit, auch die verschiedensten Camptothecin-Derivate, in denen X auch andere Bedeutungen haben und/oder der benzolring substituiert sein kann, ohne größere Schwierigkeiten herzustellen. Von den Camptothecin-Derivaten ist wegen der leichteren Angreifbarkeit des Chinolinsystems beim Metabolismus eine geringere Toxicität als vom Naturstoff selbst zu erwarten.
Die Ausgangsverbindungen I sind nach dem Verfahren des deutschen Patents . ... ... (Patentanmeldung P 21 42 715.6 vom 26.8.1971) erhltlich. Zum beispiel erhält rnan die Verbindung Ia, wenn man beisFielsweise in der Verbindung III nach an sich bekannten Methoden das Chlor reduktiv mit Ijilfe eines partiell vergifteten Katalysators durch Wasserstoff ersetzt, wozu sich z.b. Palladium/Bariumsulfat als Katalysator und Methanol als Lösungsmittel eignen. Die so erhältliche Verwindung IV wird dann dem Lactonringschluß unterworfen. Diese Vorstufen zu den Verbindungen I sind nach dem deutschen Patent .
(Patentanmeldung P 20 23 514.7 vom 14. 5 .1970) und Zusatzpatent . ... ... (P 20 61 359.6 vom 12.12.1970) zugnnglich. Schließlich erfolgt die Alkylierung zu I.
Beispiel 1 3 mg Desoxycamptothecin oder Chlordesoxycamptothecin löst man in 3 ccm frisch dest. Dimethylformamid, versetzt mit 1 mg CuIICl2 und leitet bei Raumtemperatur Sauerstoff ein. Nach 6 Stunden wird in 0,01 n hCl gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,4 ing (80 zu der oxidierten Verbindung, zieren Eigenschaften 6,ci X = ti (Massenspektrum, UV-Spektrum, NMR-Spektrum und dünnschichtchromatografischer RF-Wert) mit denen des natürlichen Camptothecins übereinstimmen.
Zur herstellung des Desoxycamptothecins wird die Verbindung III in Methanol gelöst (10 ccm Ch30h für 100 mg Substanz) und nach Zusatz von 20 mg Pd/BaS04 bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff ( rv 20 Min) hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man im Vakuum ein und erhält 70-75 % der chlorfreien Verbindung IV. Die Weiterverarbeitung von IV wird dann über Reduktion beispielsweise mit Di-isobutyl-aluminiumhyarid und Lactonisierung beispielsweise mit Trifluoressigsäure vorgenommen,

Claims

Patentansprüche O Verfahren zur herstellung von Camptothecin und Camptothecin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel a) X = b) X : C1 in gelöster Form durch Einwirkenlassen von molekularem Sauerstoff in Gegenwart eines Oxidationskatalysators bei ph von ungefähr 7,5 bis ungefähr 4 selektiv zu Verbindungen der Formel a) X = h b) X = Cl oxidiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationskatalysator Kupfer(II)chlorid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als bösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
4. Die Verbindung der Formel