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DE2026997A1 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2026997A1
DE2026997A1 DE19702026997 DE2026997A DE2026997A1 DE 2026997 A1 DE2026997 A1 DE 2026997A1 DE 19702026997 DE19702026997 DE 19702026997 DE 2026997 A DE2026997 A DE 2026997A DE 2026997 A1 DE2026997 A1 DE 2026997A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diamino
acid addition
pyrimidine
addition salts
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702026997
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of DE2026997A1 publication Critical patent/DE2026997A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms
    • C07D239/49Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Structures Of Non-Positive Displacement Pumps (AREA)

Description

r 2. JUKI 79?·
Dr. Ing. A. van der Werft Or. Franz Udww
PATENTANWALTS
HAN 4440/117
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
N-Oxyde von Benzylpyrimidinen
Die Erfindung betrifft N-Oxyde von Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel .
12
worin R und R Halogen, C1-C1I-AIkOXy oder Benzyloxy
und R^ Wasserstoff, Halogen, C,-C1,-Alkoxy oder
1 2
Benzyloxy darstellen, oder R zusammen mit R
2 "5
bzw. R mit R' auch Methylendioxy darstellen können,
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BAD ORIGINAL
und R Wasserstoff bedeutet, oder, falls Fr Wasserstoff darstellt, zusätzlich C;-C^- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyloxy oder Halogen darstellen kann, und X ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
sowie Säureadditionssalze solcher Verbindungen.
ψ Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen.
Die Ausdrücke "C1-C4-Alkyl" und "C1-C4-
Alkoxy" beziehen sich auf Gruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, tert.-Butyl; bevorzugt ist Methyl. Als "Halogen" kommt Fluor, Chlor, Brom oder Jod in
w Frage; bevorzugt sind Chlor und Brom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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: ■■■■■.■■;■■ - 3 -
14
worin R bis R obige Bedeutung haben,
der N-Oxydation unterwirft und erhaltene Basen gegebenenfalls in Säureadditionssalze Überführt.
Die N-Oxydation kann nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung üblicher N-Oxydationsmittel durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind Perbenzoesäure, und ganz speziell m-Chlor-perbenzoesäure. .
Die N-Oxydation kann z.B. in inerten Lösungsmitteln, wie * chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform, Methylsnchlorid , oder in Alkoholen, wie Methanol oder Aethanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Wasser oder bevorzugt in Dioxan durchgeführt werden. Durch N-Oxydieren im letztgenannten Lösungsmittel werden insbesondere gute Ausbeuten an Verfahrens produkt erzielt. .
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig in einem
Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungs- " mittels, zweckmässig zwischen ungefähr 20° und ungefähr 1000C. Bevorzugt ist der Bereich von ungefähr 4o° bis ungefähr 6o°C.
Die erfindungsgemässen N-Oxyde können aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Art isoliert werden. Bei Verwendung von m-Chlor-perbenzoesäure oderPerbenzoesäure als N-Oxydationsmittel hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Reaktionslösung mit einer schwach alkalischen wässrigen Lösung (z.B. mit wässriger* Natriumbicarbonaltlösung) auszuschütteln und den erhaltenen
wässrigen Extrakt zunächst zwecks Ausfällung der überschüssigen
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BAD ORIGINAL
Saure sauer zu stellen und nach Abfiltrieren der letzteren das Filtrat neutral oder schwach basisch zu stellen.
Die N-Oxydation der Verbindungen der Formel II führt
in der Regel zu Gemischen von N,- und NL-Oxyden.
Die Trennung und Reinigung dieser isomeren Reaktionsprodukte geschieht zweckmässig durch Chromatographie, z.B.
Säulenchromatographie, und/oder Umkristallisation, vorzugsweise aus polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Wasser etc.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen,
kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, etc. oder organischen Säuren, wie Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure,etc. in Betracht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre
Säureadditionssalze zeichnen sich durch hohe antibakterielle
Aktivität, sowie dadurch aus, dass sie die Aktivität von Sulfonamiden, wie Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol,
4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin.,2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin zu potenzieren vermögen.
Bevorzugte Verbindungen sind die N-Oxyde von 2,4-DiaminO'-5(3»4,5-trimethoxy-benzyl)»pyrimidin.
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Für solche Kombinationen eines oder mehrerer der erfindungsgemässen N-Oxyde mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von N-Oxyd zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1:20 (Gewichtsteile) und 1:1 (Gewichtsteile); ein bevorzugtes Verhältnis ist dasjenige von Is5.
So kann z.Bo eine Tablette 8o mg eines erfindungsgemässen ( N-OxydiäS und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kinder tablette 20 mg eines erfindungsgemässen N-Oxydes und 100 mg SuIfamethoxazol^ Sirup (pro 5 ml) k0 mg N-0xyd und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können demgemäss als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die orale, rectale oder parenterale Applikation geeigneten f pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B'. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, zeB» als· Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen {z.B«· Sirups, Injektionslösungen), Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen».
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Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bsw„ oder· enthalten Hilfstoffe, wie Konservierungs-S Stabilisierungs=»* Mets=- oder Emulgiermittel, Salze zur ¥eränderung des osmotisch©!! Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
14,5 S 2,4-Diamino-5-(3,^J,5-trimetho«y-benzyl)-pyriniidin werden in 250 ml Methylenehlorid gelöst und zu dieser lösung 12 g m-Chlor-perbensoesäure auf einmal zugegeben. Das Gemisch erwärmt sich unter vollständiger Lösungsbildungj man sorgfc mit Hilfe eines kalten Bades, dass di© Temperatur des Gemisehes nicht übersteigt« Man hält das Beaktimsgemiseii ansefaliesseiid noch 60 Stunden bei 4© , lässt erkalten und schüttelt mit wässriger NatrituntoicarbmatlSsung kräftig« Die wässrige Pliase wird abgetrennt und mit Salzsäure eongosauer gestellt» die ausgefallene m-Ghlor-benzoesäure abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck bei 200G zur Trockene eingedampft,, Der Rückstand wird in wenig Wasser unter leichtem Erwärmen gelöst, die Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8-9 gestellt und stehengelassen. Ein Gemisch von zwei ¥erbin~ düngen kristallisiert ans» das man durch mehrmaliges Umlosen aus
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Wasser und aus n-Propanol trennen kann. Bei den zwei Verbindungen handelt es sich einerseits um das N^-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(j5,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin und andererseits um das N,-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(3»l*,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin. Die Trennung wird dlinnschichtchromatographisch (Platte: Silicagel; Laufraittel: Chloroform, n-propanol, konzentriertes Ammoniak=80:2O:l) verfolgt.
Das N,-Oxyd schmilzt bei 260° (Zers.), das N,-Oxyd bei 225°-227°. ^
Beispiel 2
Eine Lösung von 13 g 2,i|-Diamino-5-(3*lt-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in 250 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf einmal mit 12 g m-Chlor-perhenzoesäure versetzt. Unter schwacher Erwärmung bildet sich nach wenigen Minuten eine klare Lösung, die man 48 Stunden bei 40° hält. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, schüttelt es mit wässriger Natriumbicarbonat- j lösung und trennt die wässrige Phase ab. Man stellt dieselbe mit Salzsäure congosauer, filtriert von der ausgefallenen m-Chlor-benzoesäure ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 20 zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser suspendiert, die Suspension mit konzentriertem Ammoniak uaf pH 8-9 gestellt und stehengelassen. Es kristallisiert ein Gemisch von zwei Verbindungen aus, das man durch Säulenchromatographie an Sili gel (Elutionsmittel: Chloroform, n-Propanol, konzentriertes Ammoniak=80:20:l) trennt. Das eine N-Oxyd wird
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aus Methanol-Wasser umkristallisiert und schmilzt bei ungefähr 290°, das andere N-Oxyd wird aus Aethanol umkristallisiert und schmilzt bei 209-211°.
Beispiel 3
5^*3 g 2,4-Diamino-5-(4,5-dimethoxy-2-methyl-benzyl)-pyrimidin werden in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und zu dieser Lösung 48 g m-Chlor-perbenzoesäure auf einmal zugegeben. Das Gemisch erwärmt sich unter fast vollständiger Lösungsbildung; man sorgt mit Hilfe eines kalten Bades, dass die Temperatur des Gemisches j50° nicht übersteigt. Man hält das Reaktionsgemisch anschliessend noch 60 Stunden bei 50°, lässt erkalten und schüttelt mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung kräftig. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit Salzsäure congosauer gestellt, die ausgefallene m-Chlor-benzoesäure abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 20° zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser suspendiert, die Suspension mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8-9 gestellt und abgenutscht. Die Feststoffe werden durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elutionsmittel: Chloroform, n-Propanol, konzentriertes Ammoniak = 80:20:1) getrennt; die beiden isomeren N-Oxyde von 2,4-Diamino-5-(4,5-dimethoxy-2-methyl-benzyl)-pyrimidin wandern verschieden schnell. Das eins N-Oxyd wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert und schmilzt unter Zersetzung bei ungefähr 300°, das andere wird zuerst aus Wasser, dann aus Methanol umkristallisiert und schmilzt
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nachher bei 240-243°.
Beispiel 4
30 g 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trichlor-benzyl)-pyrimidin werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und zu dieser Lösung 24 g m-Chlor-perbenzoesäure auf einmal zugegeben. Das Gemisch erwärmt sich unter vollständiger Lösungsbildung, man sorgt mit Hilfe eines kalten Bades, dass die Temperatur des Ge- \ misches 30° nicht übersteigt. Mf»n rührt das Reaktionsgemisch anschliessend noch 2 Stunden bei 20° und lässt während 14 Stunden im Kühlschrank stehen. Der ausgefallene Pestkörper wird abgenutscht und mit Aethanol, hierauf mit Aether gewaschen. Durch Umkristallisation aus Dimethylformamid gewinnt man das eine isomere N-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trichlorbenzyl)-pyrimidin (Schmelzpunkt 298-300° unter Zersetzung) als beige gefärbte Kristalle. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus wässrigem Methanol, schmilzt unter Zersetzung bei ™ ca. 300°.
Aus dem Piltrat des Reaktionsgemisches wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck bei 50° abdestilliert, der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser geschüttelt und abgenutscht. Nach Säulenchromatographie (siehe Beispiel 3) dieses Feststoffs kann man aus dem Eluat das andere isomere
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- 20 - ^
N-Oxyd isolieren und als Hydrochlorid aus Methanol-Aether reinigen (Schmelzpunkt 272-275°).
Beispiel 5
48,8 g 2,4-Diamino-5-(;5,4-methylendioxybenzyl)-pyrimidin werden in 500 ml Methylenchlorid suspendiert und zu dieser Suspension 48 g m-Chlor-perbenzoesäure auf einmal zugegeben. Unter Erwärmung bildet sich eine klare Lösung die man hierauf noch 2 Stunden bei 20° rührt und dann 14 Std. im Kühlschrank stehen lässt. Der ausgefallene Festkörper wird abgenutscht, aus dem Piltrat die m-Chlorbenzoesäure durch Schütteln mit wässerigem Natriumcarbonat extrahiert, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand und die schon zu Beginn abgenutschte Substanz werden kombiniert durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elutionsmittel: Chloroform, n-Propanol, konzentriertes Ammoniak = 80:20:1) getrennt, wobei die beiden isomeren N-Oxyde von 2,4-Diamino-5-(3»4-methylendioxy-benzyl)-pyrimidin erhalten werden. Das eine Oxyd wird aus Wasser umkristallisiert und schmilzt nachher unter Zersetzung bei ungefähr 260°, das andere wird als Chlorhydrat aus Methanol-Aether umkristallisiert und schmilzt unter Zersetzung bei ungefähr 245-250°.
COPY-
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Beispiel 6
Ebenfalls nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode können die beiden isomeren 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-N-oxyde hergestellt werden: Das eine Isomere wird aus Wasser umgelöst und schmilzt nachher bei 218-220°, das andere wir el als Chlorhydrat aus Ae than öl-Aether umkristallisiert und zersetzt sich bei ungefähr 250°.
Beispiel 7
Ebenfalls gemäss der Methodik des Beispiels 5 können die zwei isomeren 2,4-Diamino-5-(3-benzyloxy-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-N-oxyde hergestellt werden. Das eine Isomere wird aus Wasser-Methanol umkristallisiert und schmilzt nachher bei 193-195°, das andere wird als Chlorhydrat aus Aethanol umkristallisiert und schmilzt nachher unter Zersetzung bei 2^5°.
Beispiel 8
Analog wie im Beispiel 5 beschrieben können die zwei isomeren 2,4-Diamino-5-(2-brom-1»,5-methylen dioxybenzyl)-pyriinidin-N-oxyde hergestellt werden: Das eine Isomere wird als Chlorhydrat aus Methanol-Aether umkristallisiert und zersetzt sich nachher bei ungefähr 230°, das andere kann ebenfalls als Chlorhydrat aus Aethanol/Aether kristallisiert werden und
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zersetzt sich bei ungefähr 257-259°.
Beispiel 9
29*0 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden in 200 ml Dioxan suspendiert und bei Zimmertemperatur mit 24,0 g m-Chlor-perbenzoesäure versetzt, wobei die Temperatur auf 47° steigt und eine rotbraune Lösung entsteht, in welcher kein Oxydationsmittel mehr nachweisbar ist. (Jodkaiiumstärkepapier). Es wird noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur weiter ge- rührtj darauf wird die Reaktionslöung mit 6oo ml Wasser und 100 ml 2N Salzsäure versetzt, wobei m-Chlorbenzoesäure ausfällt. Zu deren Abtrennung wird das kongosaure Gemisch 3 mal mit Aether extrahiert. Die wässrige salzsäure Phase wird im Vakuum bei 50° eingedampft. Der Eindampfrtickstand wird zur Wasserentfernung 2 mal mit Methanol abgedampft. Nun wird der gelbe Eindampf- * rückstand in 400 ml Methanol am Rückfluss gelöst, mit 5 6 Aktivkohle versetzt, 5 Minuten zum Sieden erhitzt und anschliessend durch einen Faltenfilter filtriert. Die gelbe klare Lösung wird mit 800 ml Essigester" versetzt. Nach Reiben mit einem Glasstab kristallisiert das Dihydrochlorid des Ν,-Oxids von 2,4-Diamino-5-(3#4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin. Freilegen der Base: 14,6 g Dihydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und von wenig Ungelöstem abfiltriert; die klare Lösung wird mit 2N Ammoniak auf pH 8 gestellt, wobei die Base
auskristallisiert. Nach dem Umkrüolllsieren aus Alkohol erhält man 7 g N,-Oxyd von 2,4-j)iamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrlmidin. 0 0 9 8 5 2/2261..

Claims (40)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden der allgemeinen Formel '
1 2
worin R und R Halogen, CL-C^-Alkoxy oder Benzyloxy
und R^ Wasserstoff, Halogen, C,-C^-Alkoxy oder
1 2
Benzyloxy darstellen, oder R zusammen mit R bzw.
2 3
R mit ^r auch Methylendioxy darstellen können,
und R Wasserstoff bedeutet, oder, falls R-Wasserstoff darstellt, zusätzlich C,-Cj^-Alkyl, C,-Ch-Alkoxy, Benzyloxy oder Halogen darstellen kann, und X ein an eines der Rinßstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
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14'
worin R bis R obige Bedeutung haben,
der N-Oxydation unterwirft uno eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz Überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ha
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet,
als Ausgangsmaterial verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-5-(3>4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin als Ausgangsmaterial verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-pyriraidin als Ausgangsraaterial verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-5-(4,5-dimethoxy-2-methyl-benzyl)-
.pyrimidin als Ausgangsmaterial verwendet.
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6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trichlor-benzyl)-pyrimidin als Ausgangsmaterial verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-5-(j5,2*-methylendioxy-benzyl)-pyrimidin als Ausgangsmaterial verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diaxnino-5-(2,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidJn als Ausgangsmaterial verwendet.
9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-5-(;5-benzyloxy-4,5-dimethoxy-benzyl)-pyrimidin als Ausgangsmaterial verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-5-(2-brom-4,5-methylendioxy-benzyl)-pyrimidin als Ausgangsmaterial verwendet.
11. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antibakteriellen und/oder sulfonamidpotenzierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
.··■·- copy
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12 worin R und R Halogen, C,-C^-Alkoxy oder Benzyl oxy
und R^ Wasserstoff, Halogen, C -C^-Alkoxy oder
»1 2
. Benzyloxy darstellen, oder R zusammen mit R
2 3
bzw. R mit R auch Methylendioxy darstellen
können, und R Wasserstoff bedeutet, oder, falls R Wasserstoff darstellt, zusätzlich C, -C1,-Alkyl,
, Benzyloxy oder Halogen darstellen
α. -τ
kann, und X ein an eines der Ringstickstoffatome
gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
12. Verfahren ;:ur Hers tellur;.,-: von Präparaten mit anti - bakteriell en und/oder auJ f onamidpotc-nzi erendon Ei gen schäften, dadurch gekenr:: '-ic! n< t, dass rr.aij eine Verbindung der alJre* meinen Fon.κ.;]
BAD ORIGINAL
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe
bedeutet und X ein an eines der Bing-Stickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, als
wirksamen Bestandteil mit zur tnerapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten Üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
0098B?/2261
13· Präparate mit antibakterieller und/oder sulfonamidpotenzierender Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel
12
worin R und R Halogen, C,-Ch-Alkoxy oder Benzyloxy
und R^ Wasserstoff, Halogen, C.-C^-Alkoxy oder
1 2
Benzyloxy darstellen, oder R zusammen mit R
2 3
bzw. R mit R auch Methylendtoxy darstellen können,
4 3
und R Wasserstoff bedeutet, oder, falls Yr
Wasserstoff darstellt, zusätzlich C,-Cj,-Alkyl, C1-Cj1-AIkOXy, Benzyloxy oder Halogen darstellen kann, und X ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt, oder eines Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung.
14. Präparate mit antibakterieller und/oder sulfonamidpotenzierender Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel
009852/2261
la
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet und X ein an eines der Ring-Stickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt, oder eines Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung.
15· Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R und R " Halogen, C.~C;-Alkoxy oder Eenzyloxy und R-5 Wasserstoff, Halogen, C -'I1 -Allrojty vdev Benzyloxy darstellen, o-.Ier P4 vuiwmen nit H£'
2 ■ "»■
bzw. R mit R^ auch Methyl« ϊι·.::·:::\ drirst'-ll < η könm.-n,
Jl τ
und R Wasserstoff bedeutet, ■ o.-er, falIa W Wass&rsto-ff darstellt, rutä'.r"'. '. Ο,~<:;-Alkyl, C1-C^-AJkOXy, Penryaory ■' : -r Halogen
(! (' 9 Ql 2
BAD ORIGINAL
darstellen kann, und X ein an eines der Ringstickstoff atome gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
und Säureadditionssalze davon.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Mettoxygruppe' bedeutet und X ein an eines der Rlng-Stickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt, und Säureadditionssalze davon.
009852/2 2
- 2i ··.
17. N-oxyde von 2,4-Diamino-5-(3*4j5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
18. N,-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trirnethoxy-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
19· N,-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(3j^i5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
20. N-Oxyde von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
21. N,-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(3*4-dimethoxy-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
22. N^-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
23. N-Oxyde von 2,4-Diamino-5-(4,5-dimethoxy-2-methylbenzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
24. N,-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(4,5-dimethoxy-2-methylbenzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
25. NyOxyd von 2,4-Diamino-5-(4,5-dimethoxy-2-metliyl· benzyl)-pyrimidin und Sä,ureadditionssalze davon«
009852/2261
- ear -
26. N-Oxyde von 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trichlor-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
27. N1-OxVd von 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trichlor-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
28. Ν-,-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trichlor-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
29· N-Oxyde von 2,4-Diamino-l(3,4-methylendioxy-benzyl)· pyriinidin und Säureadditionssalze davon.
30. N,-Oxyd von 2,4-Diamino4(^,4-methylendioxy-benzyl)· pyriinidin und Säureadditionssalze davon.
31. N,-Oxyd von 2,4-Diamino-A(3,4-methylendioxy-benzyl)· pyriinidin und Säureadditionssalze davon.
32. N-Oxyde von 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trimethoxy-benzyl)· pyriinidin und Säureadditionssalze davon.
33. N,-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
34. Ν-,-Oxyd von 2,4-Diamino~5-(2f4,5-trimethoxy~benzyl)~ pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
0098S2/2'21f ■ ■ ■"
35· N-Oxyde von 2,4-Diamino-5-(3-benzyloxy-4,5-dimethoxy· benzyl)-pyrimldln und Säureadditionssalze davon.
36. N,-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(3-benzyloxy-4,5-dimethoxy· benzyl)-pyrimldin und Säureadditlonssalze davon.
37. N,-Oxyd von 2*4-Dlamlno-5-(3-benzyloxy-^,5-dimethoxybenzyl)-pyrlmidin und Säureadditionssalze davon.
38. N-Oxyde von 2,4-Diamino-5-(2-broni-4,5-methylendioxybenzyl)-pyrimldin und Säureadditionssalze davon.
39. N,-Oxyd von 2,i»-Diamino-5-(2-broni-AJ,5-niethylendioxybenzyl)-pyrimidin und Säureadditionssalze davon.
40. N,-Oxyd von 2,4-Diamino-5-(2-brom-4,5-inethylendioxy benzyl)-pyrimldin und Säureadditionssalze davon.
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